根據納入排除標準檢索文獻,應用QUADAS打分評價文獻質量,采用Meta-disc軟件對敏感性、特異性等進行異質性檢驗和合并分析,繪制SROC曲線,最終納入17篇文獻評價99mTc-MDP骨顯像與CT診斷乳腺癌轉移的效能。以患者為單位,99mTc-MDP骨顯像和CT合并的敏感度(SEN)、特異度(SPE)、陽性似然比(LR+)、陰性似然比(LR-)、診斷比值比(DOR)、Q*、SROC曲線下面積分別為0.87和0.99、0.81和0.98、3.88和13.86、0.2和0.03、27.73和612.17、0.8418和0.9732、0.9097和0.9952;以病灶為單位,99mTc-MDP骨顯像合并的SEN、SPE、LR+、LR-、DOR、Q*、SROC曲線下面積分別為0.86、0.97、13.32、0.16、102.4、0.8944、0.9528。本文提示:無論是99mTc-MDP骨顯像還是CT對乳腺癌骨轉移都具有較高的診斷效能。
引用本文： 于艷霞, 匡安仁. 99mTc-MDP骨顯像與CT診斷乳腺癌骨轉移的效能評價. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(3): 552-557. doi: 10.7507/1001-5515.20140103 復制
引言
乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一,居女性惡性腫瘤死亡率首位。相關文獻報道乳腺癌骨轉移發生率為46.8%[1] ，可導致骨質破壞，甚至病理性骨折。骨轉移與患者的分期、預后密切相關，早期探測骨轉移病灶，并采取相應的治療措施，有利于改善患者的生活質量，延長患者的生存期。
乳腺癌骨轉移可表現為溶骨性病變和成骨性病變，多數為溶骨性病變[2-3]。臨床應用較廣的腫瘤骨轉移檢查方法是99mTc-MDP骨顯像，具有較高的敏感度，可一次性獲得全身骨影像。但據文獻報道[4-5] 99mTc-MDP骨顯像未能靈敏和準確地顯示乳腺癌患者的溶骨性病變。目前，有多篇關于乳腺癌骨轉移MRI與99mTc-MDP骨顯像的Meta分析,尚無CT與99mTc-MDP骨顯像之間的比較，所以本文對CT與99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌骨轉移進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
① 應用99mTc-MDP骨顯像和/或CT來診斷乳腺癌的骨轉移，納入文獻乳腺癌患者均經病理證實。② 所有年齡，所有治療階段(術前診斷，術后隨訪，放、化療等)的乳腺癌患者。③ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT與MRI等其他影像學診斷手段相比較，能提取到99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。④ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT對乳腺癌和另外一種癌的聯合診斷價值，能提取出99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。 ⑤ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT與血清標志物(marker)聯合診斷乳腺癌骨轉移 ，能提取到99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。
1.1.2 排除標準
① 99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像、99mTc-MIBI顯像、符合線路SPECT 18F-FDG顯像、99mTc-tetrofosmin顯像。② 動物實驗、letter、綜述、非中文與英文文章、小樣本(研究對象少于10個)、個別案例報道、非診斷性試驗、沒有全文的文章。 ③ 真陽性(true positive,TP)、真陰性(true negative,TN)、假陽性(false positive,FP)、假陰性(false negative,FN)、敏感度(sensitivity,SEN)、特異度(specificity,SPE)中任何一項提取不出的文章,或者能提取到數據，但是沒有提到金標準的文章。
1.2 獻檢索
檢索按照盡量全面的原則進行，檢索了萬方數據知識服務平臺、中國知網(CNKI)、PUBMED、 Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library。英文檢索詞為“CT OR Computed Tomography OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography ” AND “bony metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases” AND “breast cancer OR breast carcinoma” 中文檢索詞為：“乳腺癌/乳癌和骨轉移和骨掃描/CT”。不限制時間，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。
1.3 文獻篩選與質量評價
將上述數據庫的檢索結果按照合適的filter導入Endnote軟件。利用find duplicate功能，去除重復文獻，用Endnote軟件搜索全文，瀏覽摘要，按照納入與排除標準，排除無明顯相關性的文獻。然后，細讀所獲得的全文，由兩名評價員根據納入排除標準進行篩選。將納入全文從Endnote軟件導入Revman5.1軟件中，在Revman5.1軟件中“Assessment of methodological quality table”下對納入的文獻由兩名評價員分別進行QUADAS打分。Revman5.1軟件中QUADAS打分共11條，每條有三個選項，Yes、no、unclear。 納入文獻金標準是隨訪6個月以上，分別由至少2~4名醫生聯合閱讀，并作出診斷，經X線、CT、MRI等多方面影像學檢查，或病理活檢證實為骨轉移者。99mTc-MDP骨顯像診斷骨轉移判斷標準為：多發非對稱無規律放射性濃聚或放射性缺損區，單發病灶經多方面影像學檢查聯合診斷或隨訪觀察，由至少2~4名核醫學醫生聯合閱讀。CT診斷骨轉移判斷標準為：多發廣泛性低密度缺損區，可伴軟組織腫塊；多發大小不等，邊緣不清高密度結節影；單發者經多方面影像學檢查聯合診斷或隨訪觀察，由至少2~4名放射科醫生聯合閱讀。
1.4 臨床數據提取
設計數據提取表：第一作者、題目、出版年、患者年齡段、性別，診斷顯像模式，乳腺癌病理類型、臨床分級、TP、TN、FP、FN、敏感性(sensitivity,SEN)、特異性(specificity,SPE)、準確性、陽性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio,LR-)，術前、術后、放化療后。部分文獻的SEN和SPE沒有直接給出，可根據以下公式：【SEN=TP/(TP+FN)，SPE=TN/(TN+FP)】推導出，不能直接刪除。
1.5 異質性檢驗與數據合并的統計方法
將數據輸入Meta-disc軟件。判斷異質性來源，通過“閾值分析(Threshold analysis)”選項來計算靈敏度與( 1-SPE)的spearman 相關系數：① 正相關(P＜0.05)提示異質性來源于閾值效應，判斷受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線是否對稱。據此通過不同的模型合并診斷比值比(diagnostic odds ratio,DOR)，進而擬和SROC 曲線[6-7]。② 不相關(P＜0.05)提示異質性來源于非閾值效應。通過隨機效應模型進行初步合并，利用I2檢驗其統計異質性，若I2＜50%，說明不存在異質性，則可行固定效應模型合并分析。如果I2＞50%則接受該隨機效應模型合并結果。憑借核醫學專業知識對臨床異質性的可能來源進行分析，需要時進行亞組分析以及敏感性分析和Meta-回歸。
應用率差及其置信區間來判斷兩種檢查的SEN和SPE差異是否有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過摘要將99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像，99mTc-MIBI顯像，符合線路SPECT 18F-FDG顯像，99mTc-tetrofosmin顯像，動物實驗，非診斷性試驗,個案報道，letter，非中、英文文章排除。初篩得128篇文章，閱讀全文后排除綜述6篇，摘要2篇，Letter 7篇，SEN、SPE提取不出或推導不出的或者能提取到數據，但是文章沒有提到金標準的96篇。最終納入研究17篇[8-24]文獻，其中英文14篇，中文3篇。以患者為研究對象的為14篇[11-24]，以病灶數為研究對象的7篇[8-14]，共有819例研究對象；其中，99mTc-MDP骨顯像共納入781例研究對象，CT納入145例研究對象。所納入的CT顯像都是與同部位的99mTc-MDP骨顯像相比較，且包含了頭、胸、腹、骨盆等骨轉移易發生的區域。文獻檢索流程如圖 1所示。
圖1
文獻檢索流程
Figure1.
Process of article retrieval
2.2 各納入研究的基本特征及Meta 分析結果
結合Revman5.1軟件和Meta-disc軟件，繪制匯總99mTc-MDP骨顯像和CT的SROC曲線。納入研究基本特征(TP、TN、FP、FN)如表 1所示，納入研究基本特征(SEN、SPE、LR+、LR-、DOR)如表 2所示。SROC曲線如圖 2~4所示。其中圖 2和圖 3是以患者為研究對象，圖 4是以病灶為研究對象。匯總Meta分析結果如表 3所示。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic features of the study included
表2
納入研究的基本特征
Table2.
Basic features of the study included
表3
Meta分析結果(95%CI)
Table3.
Meta analysis result(95%CI)
圖2
99mTc-MDP骨顯像-患者SROC曲線
Figure2.
Per-patient SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
圖3
CT-患者 SROC曲線
Figure3.
Per-patient SROC curve of CT
圖4
99mTc-MDP骨顯像-病灶SROC曲線
Figure4.
Per-focus SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
2.3 納入研究的質量評價
納入文獻質量采用QUADAS打分[25]進行評價，如圖 5所示。
圖5
QUADAS 條目及納入研究評價結果
Figure5.
QUADAS items and the results of quality assessment of the diagnostic tests included
3 結論與討論
以患者為單位，99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌Spearman相關系數=0.487，P-value=0.092＞0.05，CT診斷乳腺癌Spearman相關系數=0.500,P-value=0.667＞0.05,提示SEN與1-SPE不相關，不存在閾值效應，應采用隨機效應模型合并結果。99mTc-MDP骨顯像和CT合并的SEN分別為0.87和0.99 (P＞0.05)，SPE分別為0.81和0.98 (P＞0.05)，LR+分別為3.88和13.86，LR-分別為0.2和0.03，DOR分別為27.73和612.17，Q*分別為0.8418和0.9732，SROC曲線下面積分別為0.9097和0.9952。
以病灶為單位，因受文獻影響，本文只納入了99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌骨轉移的研究特征，99mTc-MDP骨顯像Spearman 相關系數=0.600,P-value=0.208＞0.05,提示SEN與1-SPE不相關，不存在閾值效應。采用隨機效應模型合并結果。合并的SEN為0.86，SPE為0.97，LR+為13.32，LR-為0.16，DOR為102.4，Q*為0.8944，SROC曲線下面積為0.9528。以病灶為單位，CT診斷乳腺癌的文獻只納入1篇[10]，SEN為0.77，SPE為0.93。分析異質性來源可能為納入文獻的乳腺癌患者接受了不同的治療(放療、化療、手術、激素治療等)或處于TNM的不同分級，隨訪時間的不同所致。
在本文研究中，CT診斷乳腺癌骨轉移的SEN、SPE均高于99mTc-MDP骨顯像，但差異無統計學意義(P＞0.5)。SROC曲線下面積的CT大于99mTc-MDP骨顯像，說明CT總體診斷效能優于99mTc-MDP骨顯像。本文提示：無論是99mTc-MDP骨顯像還是CT對乳腺癌骨轉移都具有較高的診斷效能。99mTc-MDP骨顯像可一次性獲得全身骨影像，而CT往往是局部掃描。據相關研究[26]，我國某些地區一次全身骨顯像患者全身接受的有效當量劑量為5.92~6.64 mSv。國內調查的劑量略高于國外。國外相關研究[27]報道一次全身骨顯像患者全身接受的有效當量劑量相當于一次頭部CT，約為4 mSv。一次全身CT患者全身接受的有效當量劑量為8.81 ~18.97 mSv[28]。由此可見一次全身CT患者全身接受的有效當量劑量明顯高于全身骨顯像。
本文仍存在以下問題：① 因受語言限制，將非中文和非英文文獻排除，可能導致結果一定的偏差。② 因各分組納入文獻較少，未能在進行亞組分析、敏感性分析和Meta-回歸。上述問題均可能產生一定的偏倚。
另本文未對99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像同CT進行比較，因為99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像在臨床應用中多是針對部分定位不清的病變，只是應用于局部，與CT比較可能產生一定的偏倚。
引言
乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一,居女性惡性腫瘤死亡率首位。相關文獻報道乳腺癌骨轉移發生率為46.8%[1] ，可導致骨質破壞，甚至病理性骨折。骨轉移與患者的分期、預后密切相關，早期探測骨轉移病灶，并采取相應的治療措施，有利于改善患者的生活質量，延長患者的生存期。
乳腺癌骨轉移可表現為溶骨性病變和成骨性病變，多數為溶骨性病變[2-3]。臨床應用較廣的腫瘤骨轉移檢查方法是99mTc-MDP骨顯像，具有較高的敏感度，可一次性獲得全身骨影像。但據文獻報道[4-5] 99mTc-MDP骨顯像未能靈敏和準確地顯示乳腺癌患者的溶骨性病變。目前，有多篇關于乳腺癌骨轉移MRI與99mTc-MDP骨顯像的Meta分析,尚無CT與99mTc-MDP骨顯像之間的比較，所以本文對CT與99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌骨轉移進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
① 應用99mTc-MDP骨顯像和/或CT來診斷乳腺癌的骨轉移，納入文獻乳腺癌患者均經病理證實。② 所有年齡，所有治療階段(術前診斷，術后隨訪，放、化療等)的乳腺癌患者。③ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT與MRI等其他影像學診斷手段相比較，能提取到99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。④ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT對乳腺癌和另外一種癌的聯合診斷價值，能提取出99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。 ⑤ 99mTc-MDP骨顯像和/或CT與血清標志物(marker)聯合診斷乳腺癌骨轉移 ，能提取到99mTc-MDP骨顯像和/或CT單獨診斷的數據。
1.1.2 排除標準
① 99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像、99mTc-MIBI顯像、符合線路SPECT 18F-FDG顯像、99mTc-tetrofosmin顯像。② 動物實驗、letter、綜述、非中文與英文文章、小樣本(研究對象少于10個)、個別案例報道、非診斷性試驗、沒有全文的文章。 ③ 真陽性(true positive,TP)、真陰性(true negative,TN)、假陽性(false positive,FP)、假陰性(false negative,FN)、敏感度(sensitivity,SEN)、特異度(specificity,SPE)中任何一項提取不出的文章,或者能提取到數據，但是沒有提到金標準的文章。
1.2 獻檢索
檢索按照盡量全面的原則進行，檢索了萬方數據知識服務平臺、中國知網(CNKI)、PUBMED、 Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library。英文檢索詞為“CT OR Computed Tomography OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography ” AND “bony metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases” AND “breast cancer OR breast carcinoma” 中文檢索詞為：“乳腺癌/乳癌和骨轉移和骨掃描/CT”。不限制時間，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。
1.3 文獻篩選與質量評價
將上述數據庫的檢索結果按照合適的filter導入Endnote軟件。利用find duplicate功能，去除重復文獻，用Endnote軟件搜索全文，瀏覽摘要，按照納入與排除標準，排除無明顯相關性的文獻。然后，細讀所獲得的全文，由兩名評價員根據納入排除標準進行篩選。將納入全文從Endnote軟件導入Revman5.1軟件中，在Revman5.1軟件中“Assessment of methodological quality table”下對納入的文獻由兩名評價員分別進行QUADAS打分。Revman5.1軟件中QUADAS打分共11條，每條有三個選項，Yes、no、unclear。 納入文獻金標準是隨訪6個月以上，分別由至少2~4名醫生聯合閱讀，并作出診斷，經X線、CT、MRI等多方面影像學檢查，或病理活檢證實為骨轉移者。99mTc-MDP骨顯像診斷骨轉移判斷標準為：多發非對稱無規律放射性濃聚或放射性缺損區，單發病灶經多方面影像學檢查聯合診斷或隨訪觀察，由至少2~4名核醫學醫生聯合閱讀。CT診斷骨轉移判斷標準為：多發廣泛性低密度缺損區，可伴軟組織腫塊；多發大小不等，邊緣不清高密度結節影；單發者經多方面影像學檢查聯合診斷或隨訪觀察，由至少2~4名放射科醫生聯合閱讀。
1.4 臨床數據提取
設計數據提取表：第一作者、題目、出版年、患者年齡段、性別，診斷顯像模式，乳腺癌病理類型、臨床分級、TP、TN、FP、FN、敏感性(sensitivity,SEN)、特異性(specificity,SPE)、準確性、陽性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio,LR-)，術前、術后、放化療后。部分文獻的SEN和SPE沒有直接給出，可根據以下公式：【SEN=TP/(TP+FN)，SPE=TN/(TN+FP)】推導出，不能直接刪除。
1.5 異質性檢驗與數據合并的統計方法
將數據輸入Meta-disc軟件。判斷異質性來源，通過“閾值分析(Threshold analysis)”選項來計算靈敏度與( 1-SPE)的spearman 相關系數：① 正相關(P＜0.05)提示異質性來源于閾值效應，判斷受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線是否對稱。據此通過不同的模型合并診斷比值比(diagnostic odds ratio,DOR)，進而擬和SROC 曲線[6-7]。② 不相關(P＜0.05)提示異質性來源于非閾值效應。通過隨機效應模型進行初步合并，利用I2檢驗其統計異質性，若I2＜50%，說明不存在異質性，則可行固定效應模型合并分析。如果I2＞50%則接受該隨機效應模型合并結果。憑借核醫學專業知識對臨床異質性的可能來源進行分析，需要時進行亞組分析以及敏感性分析和Meta-回歸。
應用率差及其置信區間來判斷兩種檢查的SEN和SPE差異是否有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過摘要將99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像，99mTc-MIBI顯像，符合線路SPECT 18F-FDG顯像，99mTc-tetrofosmin顯像，動物實驗，非診斷性試驗,個案報道，letter，非中、英文文章排除。初篩得128篇文章，閱讀全文后排除綜述6篇，摘要2篇，Letter 7篇，SEN、SPE提取不出或推導不出的或者能提取到數據，但是文章沒有提到金標準的96篇。最終納入研究17篇[8-24]文獻，其中英文14篇，中文3篇。以患者為研究對象的為14篇[11-24]，以病灶數為研究對象的7篇[8-14]，共有819例研究對象；其中，99mTc-MDP骨顯像共納入781例研究對象，CT納入145例研究對象。所納入的CT顯像都是與同部位的99mTc-MDP骨顯像相比較，且包含了頭、胸、腹、骨盆等骨轉移易發生的區域。文獻檢索流程如圖 1所示。
圖1
文獻檢索流程
Figure1.
Process of article retrieval
2.2 各納入研究的基本特征及Meta 分析結果
結合Revman5.1軟件和Meta-disc軟件，繪制匯總99mTc-MDP骨顯像和CT的SROC曲線。納入研究基本特征(TP、TN、FP、FN)如表 1所示，納入研究基本特征(SEN、SPE、LR+、LR-、DOR)如表 2所示。SROC曲線如圖 2~4所示。其中圖 2和圖 3是以患者為研究對象，圖 4是以病灶為研究對象。匯總Meta分析結果如表 3所示。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Basic features of the study included
表2
納入研究的基本特征
Table2.
Basic features of the study included
表3
Meta分析結果(95%CI)
Table3.
Meta analysis result(95%CI)
圖2
99mTc-MDP骨顯像-患者SROC曲線
Figure2.
Per-patient SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
圖3
CT-患者 SROC曲線
Figure3.
Per-patient SROC curve of CT
圖4
99mTc-MDP骨顯像-病灶SROC曲線
Figure4.
Per-focus SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
2.3 納入研究的質量評價
納入文獻質量采用QUADAS打分[25]進行評價，如圖 5所示。
圖5
QUADAS 條目及納入研究評價結果
Figure5.
QUADAS items and the results of quality assessment of the diagnostic tests included
3 結論與討論
以患者為單位，99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌Spearman相關系數=0.487，P-value=0.092＞0.05，CT診斷乳腺癌Spearman相關系數=0.500,P-value=0.667＞0.05,提示SEN與1-SPE不相關，不存在閾值效應，應采用隨機效應模型合并結果。99mTc-MDP骨顯像和CT合并的SEN分別為0.87和0.99 (P＞0.05)，SPE分別為0.81和0.98 (P＞0.05)，LR+分別為3.88和13.86，LR-分別為0.2和0.03，DOR分別為27.73和612.17，Q*分別為0.8418和0.9732，SROC曲線下面積分別為0.9097和0.9952。
以病灶為單位，因受文獻影響，本文只納入了99mTc-MDP骨顯像診斷乳腺癌骨轉移的研究特征，99mTc-MDP骨顯像Spearman 相關系數=0.600,P-value=0.208＞0.05,提示SEN與1-SPE不相關，不存在閾值效應。采用隨機效應模型合并結果。合并的SEN為0.86，SPE為0.97，LR+為13.32，LR-為0.16，DOR為102.4，Q*為0.8944，SROC曲線下面積為0.9528。以病灶為單位，CT診斷乳腺癌的文獻只納入1篇[10]，SEN為0.77，SPE為0.93。分析異質性來源可能為納入文獻的乳腺癌患者接受了不同的治療(放療、化療、手術、激素治療等)或處于TNM的不同分級，隨訪時間的不同所致。
在本文研究中，CT診斷乳腺癌骨轉移的SEN、SPE均高于99mTc-MDP骨顯像，但差異無統計學意義(P＞0.5)。SROC曲線下面積的CT大于99mTc-MDP骨顯像，說明CT總體診斷效能優于99mTc-MDP骨顯像。本文提示：無論是99mTc-MDP骨顯像還是CT對乳腺癌骨轉移都具有較高的診斷效能。99mTc-MDP骨顯像可一次性獲得全身骨影像，而CT往往是局部掃描。據相關研究[26]，我國某些地區一次全身骨顯像患者全身接受的有效當量劑量為5.92~6.64 mSv。國內調查的劑量略高于國外。國外相關研究[27]報道一次全身骨顯像患者全身接受的有效當量劑量相當于一次頭部CT，約為4 mSv。一次全身CT患者全身接受的有效當量劑量為8.81 ~18.97 mSv[28]。由此可見一次全身CT患者全身接受的有效當量劑量明顯高于全身骨顯像。
本文仍存在以下問題：① 因受語言限制，將非中文和非英文文獻排除，可能導致結果一定的偏差。② 因各分組納入文獻較少，未能在進行亞組分析、敏感性分析和Meta-回歸。上述問題均可能產生一定的偏倚。
另本文未對99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像同CT進行比較，因為99mTc-MDP SPECT/CT同機融合顯像在臨床應用中多是針對部分定位不清的病變，只是應用于局部，與CT比較可能產生一定的偏倚。
