糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者最常見的嚴重威脅視功能的視網膜病變，是工作年齡段人群致盲的主要原因。抗VEGF藥物是治療DME的一線藥物，在改善視功能方面具有革命性意義。然而，仍有30%～50%的患者對抗VEGF藥物治療無應答，且頻繁的注射給患者和社會帶來了巨大的治療負擔。新的治療策略包括改善抗VEGF藥物的療效和持續時間、靶向炎癥、血漿激肽-激肽釋放酶系統、血管生成素-Tie2系統和神經變性等新治療途徑以及使用閾值下微脈沖激光和靶向激光治療。確定對抗VEGF藥物治療無應答的病例，建立從抗VEGF藥物治療到抗炎等替代治療的標準化、個體化治療方案目前仍具有挑戰性，仍需繼續研究開發新的治療方法以及預防和篩查策略，以減少糖尿病視網膜病變和DME對公眾健康的影響。
引用本文： 陳翀, 劉堃. 重視糖尿病黃斑水腫的個體化治療. 中華眼底病雜志, 2020, 36(2): 89-93. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.001 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）因病變主要累及與視功能密切相關的黃斑區而成為糖尿病患者視力損傷甚至致盲的主要原因之一。早期治療糖尿病視網膜病變（DR）研究（ETDRS）將具有臨床意義的黃斑水腫（CSME）定義為黃斑中心500 μm范圍內的視網膜增厚或黃斑中心500 μm范圍內的硬性滲出伴有鄰近視網膜增厚，或不小于1 DD的視網膜增厚區且其任何部分在黃斑中心凹1 DD內[1]。除了嚴格控制血糖、血壓、血脂等全身因素之外，抗VEGF藥物、類固醇藥物以及激光光凝治療是目前DME眼局部治療的主要方法。然而，DME的發生發展機制尚不完全清楚，現有的各種治療方式有其自身的優點和不足之處。加強治療手段選擇的針對性，對DME患者進行個體化治療應受到廣大眼科醫師的高度重視。
1 DME的眼部治療
1.1 抗VEGF藥物治療
在過去十年里，DME治療有了重大突破。多項隨機對照試驗結果表明，眼內注射抗VEGF藥物較傳統激光治療更能獲得較好的視功能改善，且早期給予抗VEGF藥物治療，視力結局更佳[2]。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為治療DME的一線手段，無論是抗體類的雷珠單抗還是融合蛋白類的阿柏西普和康柏西普，均表現出良好的治療效果[3-5]。患者對治療的初始反應有助于對預后的判斷。有研究對DME患者進行2年隨訪觀察發現，若患者在抗VEGF藥物治療后3個月內初始反應良好，則最終視力也將較好[6-7]。
抗VEGF藥物療效雖然較為確切，但也有部分患者視力不獲益[8]。Gonzalez等[9]發現，約40%的患眼在治療3個月后視力提高＜5個字母，這其中大約50%的患眼與早期反應良好的患眼相比，其視覺質量長期維持較差。根據對治療的應答，DME可分為慢性或非慢性DME。若抗VEGF藥物治療4次或治療6個月后，BCVA增長不超過5個ETDRS字母或中央視網膜厚度（CRT）降低少于10%，則診斷為無應答或慢性DME[10]。Aiello等[11]研究發現，36%的增生型DR患者玻璃體中檢測不到VEGF，在DME患者中這一比例可能更高。因此，在這些無應答的患者中，除VEGF以外的其他機制可能是DME的主要致病因素，如促炎性細胞因子和膠質細胞活化（神經變性）。因此，使用抗炎藥物（如皮質類固醇）或神經保護藥物（如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）都將可能是更有效的治療策略[8]。此外，其他臨床因素也可能導致抗VEGF藥物治療無應答，如由于慢性黃斑水腫或黃斑缺血而造成的長期光感受器損傷。因此，根據OCT等眼底影像特征早期識別DME患者的類型（如血管源性或炎癥性）對于判斷抗VEGF藥物或抗炎治療的視功能預后以及實施個體化治療至關重要。在OCT視網膜形態學參數預測抗VEGF藥物治療療效方面，視網膜下液（SRF）與視功能改善的關系目前仍有爭論[10, 12]。外層視網膜強反射斑（HRF）可能與脂蛋白沉積、載脂巨噬細胞退化、光感受器細胞碎片、RPE增生或小膠質細胞簇有關。有研究證實，HRF的基線數量與抗VEGF藥物治療后的最終視力以及橢圓體帶、外界膜的破壞長度有關[13]。與無HRF的DME患者相比，存在HRF的DME患者經抗VEGF藥物治療后的視力提升、CRT降低和橢圓體帶改善更為明顯[14]。此外，DME患者視網膜內層結構紊亂（DRIL）與較差的視力預后顯著相關。盡管視力與DRIL的關系和機制尚不清楚，但位于這些區域的軸突、雙極細胞和水平細胞的不可逆破壞，影響視覺信息的傳遞，可能是存在DRIL者視功能預后較差的原因[12, 15-16]。
1.2 激光治療
在抗VEGF藥物治療出現之前，黃斑局灶或格柵樣激光光凝是DME的主要治療方式。在ETDRS中，CSME患者接受激光治療后，中度視力喪失的風險減半[17]。激光治療可以封閉滲漏的微動脈瘤并觸發內皮修復，從而減少血視網膜屏障（BRB）的滲漏[18]。它還可以刺激RPE，激活和上調與光感受器代謝、突觸功能、結構蛋白和粘附分子相關的細胞因子和生長因子，促進DME視網膜細胞外液的再吸收[19]。雖然目前抗VEGF藥物是DME的一線治療方案，但對于不累及黃斑中心凹的CSME患者，局灶或格柵樣激光光凝治療仍然具有較好的療效[17]。此外，激光治療視網膜無灌注區也可能進一步減少VEGF的產生。有臨床研究發現，抗VEGF藥物聯合激光治療較單一抗VEGF藥物治療，患者視功能改善更佳，復發率更低[20]。而至于聯合激光治療的時機，有待于進一步研究探索。
在新的激光設備和技術研發都基于維持或進一步提高療效的同時，臨床還應注意盡量減少傳統激光對視網膜造成的損害。如計算機輔助視網膜激光和成像設備相結合，可以通過眼底彩色照相和熒光血管造影實施激光治療，提高安全性和精確度[21]。閾值下激光與傳統激光療效相當，因其選擇性作用于RPE細胞而不損傷光感受器細胞和其他鄰近細胞，故能減少對視網膜的損傷[22-23]。抗VEGF藥物聯合微脈沖激光在有效治療DME的同時，還可以減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射的次數[22, 24]。
1.3 類固醇治療
類固醇類藥物可減輕DME的炎癥反應[25]。曲安奈德玻璃體腔注射可以改善黃斑水腫并提高視力，但白內障發生與眼壓升高是影響其應用的主要因素[26]。在對其他視網膜血管疾病的研究中發現，較低劑量的類固醇即可達到相似的療效并減少并發癥的發生[27]。為此，長效、緩釋的類固醇植入物被研發，其中0.7 mg緩釋性、生物可降解的地塞米松玻璃體腔植入物Ozurdex在美國被批準應用于DME的治療[28]。類固醇治療在抗VEGF藥物治療效果不佳的情況下可作為新的治療選擇，或可用于降低慢性、持續性或復發性DME的治療頻次[29]。
DME患者影像學特征對地塞米松植入物療效判斷有預測作用。最新的研究表明，存在SRF或漿液性黃斑脫離、橢圓體帶連續、無HRF的患者對地塞米松植入物的反應較為良好[30]。對其進一步研究有助于今后結合影像學特征進行個性化精準治療。
2 DME的全身給藥治療
DME尚無完備的全身給藥方案，目前正在研發或進行臨床試驗的口服或靜脈注射藥物包括：（1）蛋白激酶C抑制劑。其可以抑制DME患者過高的血管通透性，減輕黃斑水腫，降低部分患者的視力喪失率[31]。高選擇性蛋白激酶C抑制劑全身應用安全性更好。（2）腎素-血管緊張素阻斷劑（fenofibrate）。其除了有助于降低血壓外，對阻止DR的發生發展也具有益處，可以減少DME患者激光治療次數，但對DME的療效尚待確定[32]。（3）趨化因子受體拮抗劑。目前認為其能通過減少對BRB的破壞而減輕黃斑水腫[33]。（4）mTOR抑制劑（sirolimus）。它是一種具有抗增生和免疫抑制作用的藥物，能下調VEGF表達。Ⅰ期臨床試驗結果已證實其具有改善DME患者視力和黃斑水腫的作用[34]。（5）血漿激肽-激肽釋放酶抑制劑（KVD001）。其可能具有抑制DME患者視網膜血管通透性過高的作用[35]。（6）血管內皮細胞蛋白酪酸磷酸酶抑制劑。其可以促進Tie2的活化，減少血管滲漏和新生血管的生成[36-37]。（7）TNFα特異性單克隆抗體（infliximab）。其治療DME的初步研究結果顯示，治療組較安慰劑組具有更好的視功能結局[38]。除此之外，視網膜神經變性是DR發病早期的重要表現，可導致BRB破壞，增加VEGF的產生。因此，神經保護治療可能為DR和DME的預防和治療提供一種新的途徑[39]。
3 問題與展望
DME是工作年齡段人群視力損傷的主要原因，影響約7%的糖尿病患者[40]。在治療DME時應該使用抗VEGF藥物還是類固醇藥物仍是臨床值得重視的問題。VEGF在DME的發生發展過程中起著重要作用，抗VEGF藥物治療仍是治療DME的一線方案。目前臨床上使用的各類抗VEGF藥物在減輕黃斑水腫和改善視功能方面無顯著差異，而視力獲益的差異主要取決于DME患者的基線視力[41]。約有30%～50%的DME患者對抗VEGF藥物治療存在無應答或應答不良，可能與DME發病機制復雜以及多種因素參與有關[10]。類固醇是抗VEGF藥物以外的一種治療選擇，可應用于對抗VEGF藥物治療無應答的患者，改善持續性或難治性DME患者的視功能[42]。
DME藥物治療的選擇應該是個性化的。對于常見的DME類型，預先了解是血管源性或炎癥性，對于確定更有效、更合理的藥物類型至關重要。目前的挑戰是通過OCT或其他眼科檢查來確定相關標志物，幫助我們診斷黃斑區主要的血管源性或炎癥性改變。高分辨率成像的進展將有助于這一領域未來的研究[41]。也有學者認為，治療方案的選擇不應單純基于形態學因素，在進行首次注射時如能獲得房水或玻璃體液等眼內液用于檢查主要致病因素是炎癥還是VEGF，可能更有助于個性化治療[8]。
一項系統的文獻回顧研究表明，在3年的治療期間，全程給予抗VEGF藥物治療較長效皮質類固醇植入物治療更昂貴[5]。最近西班牙進行的一項觀察性、回顧性研究比較了DME患者接受玻璃體腔注射阿柏西普與序貫治療（地塞米松玻璃體腔植入后給予玻璃體腔注射阿柏西普）的療效，其發現在12個月時，兩組間BCVA、CRT變化無統計學意義[43]。這提示序貫治療可能是一種更具成本效益的治療方案。未來應通過頭對頭試驗來比較抗VEGF藥物、地塞米松植入物治療DME的效果，從而指導定制和優化患者的治療方案，以提高療效和成本效益[30]。
激光治療是否必要及其如何輔助藥物治療DME也是臨床需要關注的問題。《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》仍將激光光凝作為DME的主要治療方案之一[44]。其主要原因包括：（1）激光光凝在維持DME患者的視力方面仍具有一定作用，特別是對于不累及黃斑中心凹的CSME患者，局灶或格柵樣激光光凝仍然具有其價值。（2）抗VEGF藥物治療費用較高，結合我國國情，激光光凝治療可作為一種補充方案，可能減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射次數，減少復發，并獲得更好的視功能恢復。因此，聯合激光治療能為DME患者提供更為合理、經濟的聯合治療方案[45]。同時，閾值下微脈沖激光等新的激光技術的應用，也將進一步減小激光對視網膜的損傷[22-23]。
盡管近十年來我們在DME的治療方面取得了重要進展，但對于某一抗VEGF藥物治療無應答的患者，是否以及何時更換另一種抗VEGF藥物、何時更換類固醇藥物以及更換治療方案的依據和標準目前仍然沒有統一的答案。目前對于DME的病理生理過程了解仍不盡完善，進一步識別新的治療靶點、開發新的給藥方法、延長藥物作用時間，同時進一步識別影響視功能預后的基線時生物標志物，繼續研究新的預防和篩查策略以減少DR和DME對公眾健康的影響，將是我們未來努力的方向。
糖尿病黃斑水腫（DME）因病變主要累及與視功能密切相關的黃斑區而成為糖尿病患者視力損傷甚至致盲的主要原因之一。早期治療糖尿病視網膜病變（DR）研究（ETDRS）將具有臨床意義的黃斑水腫（CSME）定義為黃斑中心500 μm范圍內的視網膜增厚或黃斑中心500 μm范圍內的硬性滲出伴有鄰近視網膜增厚，或不小于1 DD的視網膜增厚區且其任何部分在黃斑中心凹1 DD內[1]。除了嚴格控制血糖、血壓、血脂等全身因素之外，抗VEGF藥物、類固醇藥物以及激光光凝治療是目前DME眼局部治療的主要方法。然而，DME的發生發展機制尚不完全清楚，現有的各種治療方式有其自身的優點和不足之處。加強治療手段選擇的針對性，對DME患者進行個體化治療應受到廣大眼科醫師的高度重視。
1 DME的眼部治療
1.1 抗VEGF藥物治療
在過去十年里，DME治療有了重大突破。多項隨機對照試驗結果表明，眼內注射抗VEGF藥物較傳統激光治療更能獲得較好的視功能改善，且早期給予抗VEGF藥物治療，視力結局更佳[2]。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為治療DME的一線手段，無論是抗體類的雷珠單抗還是融合蛋白類的阿柏西普和康柏西普，均表現出良好的治療效果[3-5]。患者對治療的初始反應有助于對預后的判斷。有研究對DME患者進行2年隨訪觀察發現，若患者在抗VEGF藥物治療后3個月內初始反應良好，則最終視力也將較好[6-7]。
抗VEGF藥物療效雖然較為確切，但也有部分患者視力不獲益[8]。Gonzalez等[9]發現，約40%的患眼在治療3個月后視力提高＜5個字母，這其中大約50%的患眼與早期反應良好的患眼相比，其視覺質量長期維持較差。根據對治療的應答，DME可分為慢性或非慢性DME。若抗VEGF藥物治療4次或治療6個月后，BCVA增長不超過5個ETDRS字母或中央視網膜厚度（CRT）降低少于10%，則診斷為無應答或慢性DME[10]。Aiello等[11]研究發現，36%的增生型DR患者玻璃體中檢測不到VEGF，在DME患者中這一比例可能更高。因此，在這些無應答的患者中，除VEGF以外的其他機制可能是DME的主要致病因素，如促炎性細胞因子和膠質細胞活化（神經變性）。因此，使用抗炎藥物（如皮質類固醇）或神經保護藥物（如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）都將可能是更有效的治療策略[8]。此外，其他臨床因素也可能導致抗VEGF藥物治療無應答，如由于慢性黃斑水腫或黃斑缺血而造成的長期光感受器損傷。因此，根據OCT等眼底影像特征早期識別DME患者的類型（如血管源性或炎癥性）對于判斷抗VEGF藥物或抗炎治療的視功能預后以及實施個體化治療至關重要。在OCT視網膜形態學參數預測抗VEGF藥物治療療效方面，視網膜下液（SRF）與視功能改善的關系目前仍有爭論[10, 12]。外層視網膜強反射斑（HRF）可能與脂蛋白沉積、載脂巨噬細胞退化、光感受器細胞碎片、RPE增生或小膠質細胞簇有關。有研究證實，HRF的基線數量與抗VEGF藥物治療后的最終視力以及橢圓體帶、外界膜的破壞長度有關[13]。與無HRF的DME患者相比，存在HRF的DME患者經抗VEGF藥物治療后的視力提升、CRT降低和橢圓體帶改善更為明顯[14]。此外，DME患者視網膜內層結構紊亂（DRIL）與較差的視力預后顯著相關。盡管視力與DRIL的關系和機制尚不清楚，但位于這些區域的軸突、雙極細胞和水平細胞的不可逆破壞，影響視覺信息的傳遞，可能是存在DRIL者視功能預后較差的原因[12, 15-16]。
1.2 激光治療
在抗VEGF藥物治療出現之前，黃斑局灶或格柵樣激光光凝是DME的主要治療方式。在ETDRS中，CSME患者接受激光治療后，中度視力喪失的風險減半[17]。激光治療可以封閉滲漏的微動脈瘤并觸發內皮修復，從而減少血視網膜屏障（BRB）的滲漏[18]。它還可以刺激RPE，激活和上調與光感受器代謝、突觸功能、結構蛋白和粘附分子相關的細胞因子和生長因子，促進DME視網膜細胞外液的再吸收[19]。雖然目前抗VEGF藥物是DME的一線治療方案，但對于不累及黃斑中心凹的CSME患者，局灶或格柵樣激光光凝治療仍然具有較好的療效[17]。此外，激光治療視網膜無灌注區也可能進一步減少VEGF的產生。有臨床研究發現，抗VEGF藥物聯合激光治療較單一抗VEGF藥物治療，患者視功能改善更佳，復發率更低[20]。而至于聯合激光治療的時機，有待于進一步研究探索。
在新的激光設備和技術研發都基于維持或進一步提高療效的同時，臨床還應注意盡量減少傳統激光對視網膜造成的損害。如計算機輔助視網膜激光和成像設備相結合，可以通過眼底彩色照相和熒光血管造影實施激光治療，提高安全性和精確度[21]。閾值下激光與傳統激光療效相當，因其選擇性作用于RPE細胞而不損傷光感受器細胞和其他鄰近細胞，故能減少對視網膜的損傷[22-23]。抗VEGF藥物聯合微脈沖激光在有效治療DME的同時，還可以減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射的次數[22, 24]。
1.3 類固醇治療
類固醇類藥物可減輕DME的炎癥反應[25]。曲安奈德玻璃體腔注射可以改善黃斑水腫并提高視力，但白內障發生與眼壓升高是影響其應用的主要因素[26]。在對其他視網膜血管疾病的研究中發現，較低劑量的類固醇即可達到相似的療效并減少并發癥的發生[27]。為此，長效、緩釋的類固醇植入物被研發，其中0.7 mg緩釋性、生物可降解的地塞米松玻璃體腔植入物Ozurdex在美國被批準應用于DME的治療[28]。類固醇治療在抗VEGF藥物治療效果不佳的情況下可作為新的治療選擇，或可用于降低慢性、持續性或復發性DME的治療頻次[29]。
DME患者影像學特征對地塞米松植入物療效判斷有預測作用。最新的研究表明，存在SRF或漿液性黃斑脫離、橢圓體帶連續、無HRF的患者對地塞米松植入物的反應較為良好[30]。對其進一步研究有助于今后結合影像學特征進行個性化精準治療。
2 DME的全身給藥治療
DME尚無完備的全身給藥方案，目前正在研發或進行臨床試驗的口服或靜脈注射藥物包括：（1）蛋白激酶C抑制劑。其可以抑制DME患者過高的血管通透性，減輕黃斑水腫，降低部分患者的視力喪失率[31]。高選擇性蛋白激酶C抑制劑全身應用安全性更好。（2）腎素-血管緊張素阻斷劑（fenofibrate）。其除了有助于降低血壓外，對阻止DR的發生發展也具有益處，可以減少DME患者激光治療次數，但對DME的療效尚待確定[32]。（3）趨化因子受體拮抗劑。目前認為其能通過減少對BRB的破壞而減輕黃斑水腫[33]。（4）mTOR抑制劑（sirolimus）。它是一種具有抗增生和免疫抑制作用的藥物，能下調VEGF表達。Ⅰ期臨床試驗結果已證實其具有改善DME患者視力和黃斑水腫的作用[34]。（5）血漿激肽-激肽釋放酶抑制劑（KVD001）。其可能具有抑制DME患者視網膜血管通透性過高的作用[35]。（6）血管內皮細胞蛋白酪酸磷酸酶抑制劑。其可以促進Tie2的活化，減少血管滲漏和新生血管的生成[36-37]。（7）TNFα特異性單克隆抗體（infliximab）。其治療DME的初步研究結果顯示，治療組較安慰劑組具有更好的視功能結局[38]。除此之外，視網膜神經變性是DR發病早期的重要表現，可導致BRB破壞，增加VEGF的產生。因此，神經保護治療可能為DR和DME的預防和治療提供一種新的途徑[39]。
3 問題與展望
DME是工作年齡段人群視力損傷的主要原因，影響約7%的糖尿病患者[40]。在治療DME時應該使用抗VEGF藥物還是類固醇藥物仍是臨床值得重視的問題。VEGF在DME的發生發展過程中起著重要作用，抗VEGF藥物治療仍是治療DME的一線方案。目前臨床上使用的各類抗VEGF藥物在減輕黃斑水腫和改善視功能方面無顯著差異，而視力獲益的差異主要取決于DME患者的基線視力[41]。約有30%～50%的DME患者對抗VEGF藥物治療存在無應答或應答不良，可能與DME發病機制復雜以及多種因素參與有關[10]。類固醇是抗VEGF藥物以外的一種治療選擇，可應用于對抗VEGF藥物治療無應答的患者，改善持續性或難治性DME患者的視功能[42]。
DME藥物治療的選擇應該是個性化的。對于常見的DME類型，預先了解是血管源性或炎癥性，對于確定更有效、更合理的藥物類型至關重要。目前的挑戰是通過OCT或其他眼科檢查來確定相關標志物，幫助我們診斷黃斑區主要的血管源性或炎癥性改變。高分辨率成像的進展將有助于這一領域未來的研究[41]。也有學者認為，治療方案的選擇不應單純基于形態學因素，在進行首次注射時如能獲得房水或玻璃體液等眼內液用于檢查主要致病因素是炎癥還是VEGF，可能更有助于個性化治療[8]。
一項系統的文獻回顧研究表明，在3年的治療期間，全程給予抗VEGF藥物治療較長效皮質類固醇植入物治療更昂貴[5]。最近西班牙進行的一項觀察性、回顧性研究比較了DME患者接受玻璃體腔注射阿柏西普與序貫治療（地塞米松玻璃體腔植入后給予玻璃體腔注射阿柏西普）的療效，其發現在12個月時，兩組間BCVA、CRT變化無統計學意義[43]。這提示序貫治療可能是一種更具成本效益的治療方案。未來應通過頭對頭試驗來比較抗VEGF藥物、地塞米松植入物治療DME的效果，從而指導定制和優化患者的治療方案，以提高療效和成本效益[30]。
激光治療是否必要及其如何輔助藥物治療DME也是臨床需要關注的問題。《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》仍將激光光凝作為DME的主要治療方案之一[44]。其主要原因包括：（1）激光光凝在維持DME患者的視力方面仍具有一定作用，特別是對于不累及黃斑中心凹的CSME患者，局灶或格柵樣激光光凝仍然具有其價值。（2）抗VEGF藥物治療費用較高，結合我國國情，激光光凝治療可作為一種補充方案，可能減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射次數，減少復發，并獲得更好的視功能恢復。因此，聯合激光治療能為DME患者提供更為合理、經濟的聯合治療方案[45]。同時，閾值下微脈沖激光等新的激光技術的應用，也將進一步減小激光對視網膜的損傷[22-23]。
盡管近十年來我們在DME的治療方面取得了重要進展，但對于某一抗VEGF藥物治療無應答的患者，是否以及何時更換另一種抗VEGF藥物、何時更換類固醇藥物以及更換治療方案的依據和標準目前仍然沒有統一的答案。目前對于DME的病理生理過程了解仍不盡完善，進一步識別新的治療靶點、開發新的給藥方法、延長藥物作用時間，同時進一步識別影響視功能預后的基線時生物標志物，繼續研究新的預防和篩查策略以減少DR和DME對公眾健康的影響，將是我們未來努力的方向。