玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療早產兒視網膜病變（ROP）是目前研究熱點，其用于治療Ⅰ區ROP可取得明確療效。目前應用于臨床的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等。但近年多項研究證實相較于傳統激光光凝治療，抗VEGF藥物治療ROP復發率升高，復發時間更遲，應延長隨訪期及可能需要重復注射藥物。目前由于缺乏大規模前瞻性臨床研究，多種抗VEGF藥物治療ROP的復發率、復發時間窗、危險因素和治療方法等尚無明確定論。抗VEGF藥物治療ROP還需積累更多循證醫學證據。
引用本文： 楊茜, 黃欣. 抗血管內皮生長因子藥物治療早產兒視網膜病變的復發研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(6): 621-624. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.06.024 復制
異常血管新生是早產兒視網膜病變（ROP）發生發展的重要病理過程[1]。VEGF是參與ROP視網膜血管增生發展的重要因子。抗VEGF藥物可顯著抑制ROP患兒視網膜血管新生，近年玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸成為治療ROP的一線選擇。目前臨床應用于治療ROP的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普等。但值得注意的是，抗VEGF藥物治療ROP存在一定復發風險，甚至有治療1.5年后遲發性復發病例[2-3]。其具體原因目前尚不明確，推測可能主要與以下原因相關：（1）ROP發生是由胰島素樣生長因子1、VEGF和血管生成因子等多種因子所致[4-6]，而VEGF抑制劑僅單一抑制VEGF水平；（2）VEGF抑制劑逐漸從體內消除后，不能持續抑制VEGF的產生；（3）單一抑制VEGF可能會導致其他血管生成因子水平的代償性增高，可能也與ROP復發有一定關系[7]。目前診斷ROP復發標準尚不統一。Hu等[8]認為ROP復發為血管增生病變經治療消退后，視網膜血管化進程再次停滯，有新的血管化區分界線或嵴出現；或出現視網膜外纖維血管增生（EFP）；或新生血管有滲漏；伴或不伴附加病變復發。Mueller等[9]進一步指出EFP持續進展或累計至少3個時鐘位有潛在視網膜脫離危險時需及時干預。其他相關研究中的定義基本相似[10-11]。因此，明確抗VEGF藥物治療后ROP復發率、復發危險期、危險因素和復發后再治療方案等，對預防和及時干預復發至關重要。現就抗VEGF藥物治療ROP復發研究現狀及進展作一綜述。
1 抗VEGF藥物治療ROP的復發率及復發危險期
1.1 玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療ROP的復發率
目前關于IVB治療ROP的預后研究多為小規模病例分析，復發率的具體數據相差較大[12-14]。在BEAT-ROP研究團隊中IVB治療組75例患兒復發率為4.0%（6/140）[15]。該團隊綜合分析上述75例患兒和另外186例IVB治療的Ⅰ型ROP患兒復發情況，結果顯示總復發率為7.2%（34/471）[16]。Pertl等[17]對共計24例研究進行meta分析，發現IVB治療的ROP患眼在6個月內的復發率為2.8%。
BEAT-ROP研究團隊在對比分析IVB和激光光凝分別治療3+期ROP的前瞻性、多中心臨床隨機對照試驗中[15]，IVB治療組復發率（4.0%）遠低于激光光凝治療組（22.0%），其中Ⅰ區病變的復發率IVB組（6.0%，2/31）和激光光凝治療組（42.0%；14/33）差異有統計學意義。然而，近年研究結果則與之相反[9-10, 18-19]。Gunay等[18]發現ROP患兒治療后2年內，IVB治療組的復發率（5.5%）顯著高于激光光凝治療組（1.8%），并推測與BEAT-ROP研究結果完全相反的原因可能是由于后者的研究隨訪時間較短（1年）。
雖然因缺乏大樣本量研究，關于IVB治療ROP復發率的具體數據尚不能確定，但現有研究結果表明，IVB治療ROP的復發率顯著高于激光光凝治療。兩者之間的具體差異及其臨床意義，尚需更多前瞻性、大樣本量臨床研究加以探討。
1.2 IVB治療ROP的復發危險期
抗VEGF藥物降低ROP患兒體內VEGF水平，促使視網膜血管增生病變消退，同時也導致正常視網膜血管化延遲，因此與激光光凝治療相比復發的時間也相對延遲[3, 8, 15, 20]。BEAT-ROP研究中，IVB治療組患兒復發時間平均在治療后16.2周，90%患兒（94%患眼）復發胎齡在矯正胎齡（PMA）45～55周（平均52周）；明顯遲于激光光凝治療組平均治療后（6.2±5.7）周[15]。Hu等[8]、Mintz-Hittner等[16]研究中IVB治療的患兒復發胎齡分別為PMA（49.3±9.1）周和（51.2±4.6）周，多在PMA 68周之前。值得注意的是急進性后部型ROP（AP-ROP）患兒的復發相對較遲，最晚可至PMA 64.9周。因此對于IVB單獨治療的ROP患兒，可隨訪至PMA 70周為止，并在45～55周的危險窗內隨訪的頻率適當提高，而對于AP-ROP患兒則應一直密切隨訪至65周左右；如已經觀察到視網膜完全血管化，隨訪頻率則可適當降低[16]。但遲發性復發需格外注意，有患兒PMA 80周時復發的病例報道[2-3]，以及接受IVB治療的AP-ROP患兒2.5歲時才被診斷為復發[21]。
準確了解IVB治療后的復發危險期有助于制訂適宜的隨訪時長，從而及時診斷和治療以提升預后。目前具體復發時間窗尚不明確。Mintz-Hittner等[16]所提出的PMA 45～55周的復發危險時間窗可有效幫助與指導ROP的臨床治療，但同時其臨床意義還需要積累更多的循證醫學證據，以及更大樣本量和更長隨訪時間的前瞻性研究進一步確定。
1.3 其他抗VEGF藥物治療ROP的復發率及復發危險期
1.3.1 雷珠單抗
近年玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療ROP的比例逐漸上升，由于其在體內半衰期相對貝伐單抗更短，因此推測雷珠單抗對早產兒的發育造成的影響更小以及安全性更高[22-23]。但目前研究發現，與IVB比較，IVR治療ROP的復發率也更高且復發間隔時間更短[11, 20, 24-26]。Chan等[24]研究發現，IVR治療的8例患者中，5例病變順利消退，但有3例平均在治療后7.4周ROP復發，平均PMA為44.2周。Wong等[25]對比觀察了IVB和IVR治療ROP的療效，結果顯示，IVB治療組所有患眼無復發，但IVR治療組6只眼中5只眼出現復發，平均復發間隔時間為5.9周，兩者之間差異有統計學意義。Erol等[20]的研究中IVR治療組的復發率（32.2%）也顯著高于IVB組（9.5%）。
Hoerster等[22]發現，ROP患兒在接受IVR治療后2～3周血清VEGF水平最低，約4周后恢復原有水平。而IVB治療后約2個月左右血清VEGF水平下降[27-28]。推測其原因可能是由于雷珠單抗的半衰期較短，患兒體內VEGF水平更早回升，導致ROP患兒復發率升高以及復發間隔時間縮短[29-31]。貝伐單抗與雷珠單抗在臨床效果上以及對患兒長期的安全性方面的差異還需要進一步臨床研究。
1.3.2 阿柏西普和康柏西普
目前已逐漸有玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）和康柏西普（IVC）治療ROP的臨床研究。Salman和Said [32]前瞻性觀察了IVA治療ROP的臨床療效，發現IVA治療后多數患兒病變迅速消退，但治療20 d后，有7.7%（2/26）患眼復發，經再次IVA治療后病變再次消退。而在Sukgen等[33]研究中，IVA治療Ⅰ型ROP后未發現有患眼復發。目前關于IVC治療ROP的研究較少，有學者回顧性對比分析了IVC和IVR治療ROP的臨床資料，發現IVC治療組所有患眼未見復發，而IVR治療組復發率高達39.2%[34]。
阿柏西普和康柏西普與VEGF結合更緊密，親和力更高。同時在體內半衰期較長[35]，在眼內的作用時間長，給藥次數相對較少，與單克隆抗體類抗VEGF藥物相比有一定優勢，可以降低反復注射引起的安全隱患和經濟負擔。阿柏西普和康柏西普的出現為臨床治療ROP帶來了新的選擇，但由于其應用于臨床的時間較短，數據和經驗積累較少，其有效性和安全性還需要更大規模隨訪進行評估。
2 抗VEGF藥物治療ROP復發的危險因素
2.1 極低出生體重和低出生胎齡
Mintz-Hittner等[16]在回顧性分析時發現發育更不成熟的早產兒復發率明顯升高。IVB單獨治療后復發與未復發ROP患兒的平均出生體重分別為（600±113）、（724±203）g，平均出生胎齡分別為（23.9±0.9）、（24.8±1.8）周；Ⅰ區ROP的復發率（18.3%，12/60）也明顯高于Ⅱ區ROP（5.0%，9/181）。分析ROP患兒出生體重每減少100 g，復發的危險可增加1.56倍（95%CI 1.06～2.30）。Karkhaneh等[3]回顧性病例研究也發現復發患兒的平均出生體重（856 g）顯著低于未復發患兒（1185 g）。與之相似，Huang等[36]發現IVR治療出生胎齡不超過29.5周的患兒則復發率顯著升高（61.6%比29.6%）。
2.2 AP-ROP
Mintz-Hittner等[16]研究中AP-ROP患兒的復發率是3+期ROP患兒的5倍，且復發的AP-ROP患兒的平均出生體重（512±73）g明顯低于3+期ROP患兒（638±107）g。與之相類似，Hu等[8]也觀察到AP-ROP患兒接受抗VEGF藥物治療后其復發率更高，并推測附加病變以及靠近后極部血管增生病變可能是造成其更易復發的危險因素。但這一觀點還需要更多臨床證據支持。
2.3 其他
包括ROP患兒住院時長、伴發視網膜前出血和長期處于高氧環境中等。Mintz-Hittner等[16]發現ROP患兒住院時間每延長1周，復發的危險即增加1.04倍（95%CI 1.01～1.07）。Hu等[37]發現IVR治療后12例復發患兒與未復發患兒的視網膜前出血差異有統計學意義。另外，Lyu等[38]研究證實ROP患兒伴有視網膜廣泛新生血管化和長期處于高氧環境中也是ROP復發的高危因素。
3 抗VEGF藥物治療ROP復發的再治療與預防
復發后的再治療方案尚不統一，是否采取治療以及采取何種治療方式一般由臨床醫生視具體病變決定。目前主要采取激光光凝治療和抗VEGF藥物再次治療，均可有效控制病變的復發[3, 8, 20, 39]。Huang等[36]研究受制于患兒的經濟壓力和隨訪時長，針對復發的患兒均采取激光光凝治療。Gunay等[18]研究發現，IVB或IVR治療后，復發病變為1或2期時，可自行消退；復發病變為Ⅱ區3+期時，對多數患兒再次進行IVB或IVR后病變順利消退，至PMA70周左右隨訪結束時無復發。
傳統的激光光凝治療通過破壞產生VEGF的視網膜細胞，促進新生血管的退化。而接受抗VEGF藥物治療的ROP患兒，抗VEGF藥物在體內逐漸清除后，視網膜無血管區仍然持續產生低水平VEGF，逐漸積累的VEGF可能是ROP遲發性復發的原因[11]。因此，Ittiara等[2]提議對于接受抗VEGF藥物治療的ROP患兒應密切隨訪，在PMA 60周FFA觀察下視網膜仍然持續存在未血管化區域時，則采取激光光凝治療以防止復發。但預防復發的治療還需在確認ROP復發的臨床特點后進一步確定。
4 展望
抗VEGF藥物是治療眼底新生血管性疾病的重要手段之一。由于操作和成本方面的顯著優勢，抗VEGF藥物治療ROP在臨床上逐漸得到廣泛的認可和應用。但ROP患兒系統發育尚未成熟，其長期的安全性和有效性始終存在爭議。目前研究已證實抗VEGF藥物治療ROP的復發率明顯高于傳統激光光凝治療，且復發時間更晚，但具體數據還需要更大規模的隨訪確定。關于抗VEGF藥物治療ROP復發的危險因素、治療方式以及各種抗VEGF藥物的具體優缺點等尚無明確定論。因此，抗VEGF藥物治療ROP還需積累更多的循證醫學證據。
異常血管新生是早產兒視網膜病變（ROP）發生發展的重要病理過程[1]。VEGF是參與ROP視網膜血管增生發展的重要因子。抗VEGF藥物可顯著抑制ROP患兒視網膜血管新生，近年玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸成為治療ROP的一線選擇。目前臨床應用于治療ROP的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普等。但值得注意的是，抗VEGF藥物治療ROP存在一定復發風險，甚至有治療1.5年后遲發性復發病例[2-3]。其具體原因目前尚不明確，推測可能主要與以下原因相關：（1）ROP發生是由胰島素樣生長因子1、VEGF和血管生成因子等多種因子所致[4-6]，而VEGF抑制劑僅單一抑制VEGF水平；（2）VEGF抑制劑逐漸從體內消除后，不能持續抑制VEGF的產生；（3）單一抑制VEGF可能會導致其他血管生成因子水平的代償性增高，可能也與ROP復發有一定關系[7]。目前診斷ROP復發標準尚不統一。Hu等[8]認為ROP復發為血管增生病變經治療消退后，視網膜血管化進程再次停滯，有新的血管化區分界線或嵴出現；或出現視網膜外纖維血管增生（EFP）；或新生血管有滲漏；伴或不伴附加病變復發。Mueller等[9]進一步指出EFP持續進展或累計至少3個時鐘位有潛在視網膜脫離危險時需及時干預。其他相關研究中的定義基本相似[10-11]。因此，明確抗VEGF藥物治療后ROP復發率、復發危險期、危險因素和復發后再治療方案等，對預防和及時干預復發至關重要。現就抗VEGF藥物治療ROP復發研究現狀及進展作一綜述。
1 抗VEGF藥物治療ROP的復發率及復發危險期
1.1 玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療ROP的復發率
目前關于IVB治療ROP的預后研究多為小規模病例分析，復發率的具體數據相差較大[12-14]。在BEAT-ROP研究團隊中IVB治療組75例患兒復發率為4.0%（6/140）[15]。該團隊綜合分析上述75例患兒和另外186例IVB治療的Ⅰ型ROP患兒復發情況，結果顯示總復發率為7.2%（34/471）[16]。Pertl等[17]對共計24例研究進行meta分析，發現IVB治療的ROP患眼在6個月內的復發率為2.8%。
BEAT-ROP研究團隊在對比分析IVB和激光光凝分別治療3+期ROP的前瞻性、多中心臨床隨機對照試驗中[15]，IVB治療組復發率（4.0%）遠低于激光光凝治療組（22.0%），其中Ⅰ區病變的復發率IVB組（6.0%，2/31）和激光光凝治療組（42.0%；14/33）差異有統計學意義。然而，近年研究結果則與之相反[9-10, 18-19]。Gunay等[18]發現ROP患兒治療后2年內，IVB治療組的復發率（5.5%）顯著高于激光光凝治療組（1.8%），并推測與BEAT-ROP研究結果完全相反的原因可能是由于后者的研究隨訪時間較短（1年）。
雖然因缺乏大樣本量研究，關于IVB治療ROP復發率的具體數據尚不能確定，但現有研究結果表明，IVB治療ROP的復發率顯著高于激光光凝治療。兩者之間的具體差異及其臨床意義，尚需更多前瞻性、大樣本量臨床研究加以探討。
1.2 IVB治療ROP的復發危險期
抗VEGF藥物降低ROP患兒體內VEGF水平，促使視網膜血管增生病變消退，同時也導致正常視網膜血管化延遲，因此與激光光凝治療相比復發的時間也相對延遲[3, 8, 15, 20]。BEAT-ROP研究中，IVB治療組患兒復發時間平均在治療后16.2周，90%患兒（94%患眼）復發胎齡在矯正胎齡（PMA）45～55周（平均52周）；明顯遲于激光光凝治療組平均治療后（6.2±5.7）周[15]。Hu等[8]、Mintz-Hittner等[16]研究中IVB治療的患兒復發胎齡分別為PMA（49.3±9.1）周和（51.2±4.6）周，多在PMA 68周之前。值得注意的是急進性后部型ROP（AP-ROP）患兒的復發相對較遲，最晚可至PMA 64.9周。因此對于IVB單獨治療的ROP患兒，可隨訪至PMA 70周為止，并在45～55周的危險窗內隨訪的頻率適當提高，而對于AP-ROP患兒則應一直密切隨訪至65周左右；如已經觀察到視網膜完全血管化，隨訪頻率則可適當降低[16]。但遲發性復發需格外注意，有患兒PMA 80周時復發的病例報道[2-3]，以及接受IVB治療的AP-ROP患兒2.5歲時才被診斷為復發[21]。
準確了解IVB治療后的復發危險期有助于制訂適宜的隨訪時長，從而及時診斷和治療以提升預后。目前具體復發時間窗尚不明確。Mintz-Hittner等[16]所提出的PMA 45～55周的復發危險時間窗可有效幫助與指導ROP的臨床治療，但同時其臨床意義還需要積累更多的循證醫學證據，以及更大樣本量和更長隨訪時間的前瞻性研究進一步確定。
1.3 其他抗VEGF藥物治療ROP的復發率及復發危險期
1.3.1 雷珠單抗
近年玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療ROP的比例逐漸上升，由于其在體內半衰期相對貝伐單抗更短，因此推測雷珠單抗對早產兒的發育造成的影響更小以及安全性更高[22-23]。但目前研究發現，與IVB比較，IVR治療ROP的復發率也更高且復發間隔時間更短[11, 20, 24-26]。Chan等[24]研究發現，IVR治療的8例患者中，5例病變順利消退，但有3例平均在治療后7.4周ROP復發，平均PMA為44.2周。Wong等[25]對比觀察了IVB和IVR治療ROP的療效，結果顯示，IVB治療組所有患眼無復發，但IVR治療組6只眼中5只眼出現復發，平均復發間隔時間為5.9周，兩者之間差異有統計學意義。Erol等[20]的研究中IVR治療組的復發率（32.2%）也顯著高于IVB組（9.5%）。
Hoerster等[22]發現，ROP患兒在接受IVR治療后2～3周血清VEGF水平最低，約4周后恢復原有水平。而IVB治療后約2個月左右血清VEGF水平下降[27-28]。推測其原因可能是由于雷珠單抗的半衰期較短，患兒體內VEGF水平更早回升，導致ROP患兒復發率升高以及復發間隔時間縮短[29-31]。貝伐單抗與雷珠單抗在臨床效果上以及對患兒長期的安全性方面的差異還需要進一步臨床研究。
1.3.2 阿柏西普和康柏西普
目前已逐漸有玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）和康柏西普（IVC）治療ROP的臨床研究。Salman和Said [32]前瞻性觀察了IVA治療ROP的臨床療效，發現IVA治療后多數患兒病變迅速消退，但治療20 d后，有7.7%（2/26）患眼復發，經再次IVA治療后病變再次消退。而在Sukgen等[33]研究中，IVA治療Ⅰ型ROP后未發現有患眼復發。目前關于IVC治療ROP的研究較少，有學者回顧性對比分析了IVC和IVR治療ROP的臨床資料，發現IVC治療組所有患眼未見復發，而IVR治療組復發率高達39.2%[34]。
阿柏西普和康柏西普與VEGF結合更緊密，親和力更高。同時在體內半衰期較長[35]，在眼內的作用時間長，給藥次數相對較少，與單克隆抗體類抗VEGF藥物相比有一定優勢，可以降低反復注射引起的安全隱患和經濟負擔。阿柏西普和康柏西普的出現為臨床治療ROP帶來了新的選擇，但由于其應用于臨床的時間較短，數據和經驗積累較少，其有效性和安全性還需要更大規模隨訪進行評估。
2 抗VEGF藥物治療ROP復發的危險因素
2.1 極低出生體重和低出生胎齡
Mintz-Hittner等[16]在回顧性分析時發現發育更不成熟的早產兒復發率明顯升高。IVB單獨治療后復發與未復發ROP患兒的平均出生體重分別為（600±113）、（724±203）g，平均出生胎齡分別為（23.9±0.9）、（24.8±1.8）周；Ⅰ區ROP的復發率（18.3%，12/60）也明顯高于Ⅱ區ROP（5.0%，9/181）。分析ROP患兒出生體重每減少100 g，復發的危險可增加1.56倍（95%CI 1.06～2.30）。Karkhaneh等[3]回顧性病例研究也發現復發患兒的平均出生體重（856 g）顯著低于未復發患兒（1185 g）。與之相似，Huang等[36]發現IVR治療出生胎齡不超過29.5周的患兒則復發率顯著升高（61.6%比29.6%）。
2.2 AP-ROP
Mintz-Hittner等[16]研究中AP-ROP患兒的復發率是3+期ROP患兒的5倍，且復發的AP-ROP患兒的平均出生體重（512±73）g明顯低于3+期ROP患兒（638±107）g。與之相類似，Hu等[8]也觀察到AP-ROP患兒接受抗VEGF藥物治療后其復發率更高，并推測附加病變以及靠近后極部血管增生病變可能是造成其更易復發的危險因素。但這一觀點還需要更多臨床證據支持。
2.3 其他
包括ROP患兒住院時長、伴發視網膜前出血和長期處于高氧環境中等。Mintz-Hittner等[16]發現ROP患兒住院時間每延長1周，復發的危險即增加1.04倍（95%CI 1.01～1.07）。Hu等[37]發現IVR治療后12例復發患兒與未復發患兒的視網膜前出血差異有統計學意義。另外，Lyu等[38]研究證實ROP患兒伴有視網膜廣泛新生血管化和長期處于高氧環境中也是ROP復發的高危因素。
3 抗VEGF藥物治療ROP復發的再治療與預防
復發后的再治療方案尚不統一，是否采取治療以及采取何種治療方式一般由臨床醫生視具體病變決定。目前主要采取激光光凝治療和抗VEGF藥物再次治療，均可有效控制病變的復發[3, 8, 20, 39]。Huang等[36]研究受制于患兒的經濟壓力和隨訪時長，針對復發的患兒均采取激光光凝治療。Gunay等[18]研究發現，IVB或IVR治療后，復發病變為1或2期時，可自行消退；復發病變為Ⅱ區3+期時，對多數患兒再次進行IVB或IVR后病變順利消退，至PMA70周左右隨訪結束時無復發。
傳統的激光光凝治療通過破壞產生VEGF的視網膜細胞，促進新生血管的退化。而接受抗VEGF藥物治療的ROP患兒，抗VEGF藥物在體內逐漸清除后，視網膜無血管區仍然持續產生低水平VEGF，逐漸積累的VEGF可能是ROP遲發性復發的原因[11]。因此，Ittiara等[2]提議對于接受抗VEGF藥物治療的ROP患兒應密切隨訪，在PMA 60周FFA觀察下視網膜仍然持續存在未血管化區域時，則采取激光光凝治療以防止復發。但預防復發的治療還需在確認ROP復發的臨床特點后進一步確定。
4 展望
抗VEGF藥物是治療眼底新生血管性疾病的重要手段之一。由于操作和成本方面的顯著優勢，抗VEGF藥物治療ROP在臨床上逐漸得到廣泛的認可和應用。但ROP患兒系統發育尚未成熟，其長期的安全性和有效性始終存在爭議。目前研究已證實抗VEGF藥物治療ROP的復發率明顯高于傳統激光光凝治療，且復發時間更晚，但具體數據還需要更大規模的隨訪確定。關于抗VEGF藥物治療ROP復發的危險因素、治療方式以及各種抗VEGF藥物的具體優缺點等尚無明確定論。因此，抗VEGF藥物治療ROP還需積累更多的循證醫學證據。