視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO-ON）易復發，預后差，致盲率高。水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）是最早提出的視神經脊髓炎特異性生物學標志物，具有高度特異性；血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-IgG）對于AQP4-IgG陰性患者的診斷具有一定幫助。生物學標志物的研究有助于更深刻地理解NMO-ON的發病機制，幫助臨床做出更準確的診斷，從而采取精準化治療。眼眶MRI掃描對于NMO-ON診斷非常重要，其影像特征可以幫助鑒別MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的視神經脊髓炎和視神經炎。目前關于NMO-ON的規范化治療分為急性期治療和緩解期治療兩個臨床階段。急性期治療以糖皮質激素和血漿置換為主，目的在于減輕急性炎癥反應，改善預后；緩解期治療以免疫抑制劑和生物制劑為主，目的在于預防或減少復發。隨著醫療水平的發展，目前臨床對于NMO-ON診療的認識有了長足進步，但加強我國神經眼科團隊建設、建立NMO-ON臨床流行病學數據庫、適時開展中國多中心大樣本量前瞻性的臨床對照研究以提供國人自己的循證醫學證據仍是必須。除此之外，我們還需加大力度建立和完善適合我國NMO-ON的診斷標準以及診療規范的推廣，努力提高NMO-ON的臨床診療水平。
引用本文： 魏世輝, 宋宏魯. 增強對視神經脊髓炎相關性視神經炎的認識，提高早期正確診斷及治療水平. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 215-218. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.001 復制
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）脫髓鞘疾病[1]。30%～50%的患者以視神經炎（ON）為首發表現，70%的患者最終有視神經受累[2-6]。與NMO相關的特發性ON稱為NMO相關性ON（NMO-ON），其以中青年女性患者為主，易復發、預后差、致盲率高[7]。國內臨床研究發現，我國越來越多的特發性ON是NMO-ON[8]。因此，如何提高NMO-ON早期正確診斷及治療水平以及如何進行規范化治療，是神經眼科醫師需要思考和解決的問題。
1 NMO-ON的生物學標志物
水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）是最早提出的NMO特異性生物學標志物[9-10]。其具有高度特異性，作為一項支持條件被納入2006年修訂版的NMO診斷標準[11]。隨著NMO發病機制的深入研究，一些非視神經和脊髓炎的臨床特征被發現。2015年國際NMO診斷組織將NMO以及與NMO相關的CNS疾病統稱為NMO譜系疾病（NMOSD），將NMOSD診斷分為AQP4-IgG陽性和AQP4-IgG陰性兩個層面，列舉了ON、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征共6項核心臨床癥狀，NMO-ON也涵蓋其中[12]。NMOSD臨床表現復雜多變，對治療的反應呈多樣化。因此，發現敏感可靠的NMOSD和NMO-ON生物學標志物對臨床診療工作意義重大。
目前，臨床主要依靠檢測血清AQP4-IgG來輔助診斷AQP4-IgG陽性的NMOSD和NMO-ON。檢測血清AQP4-IgG的方法包括間接免疫熒光法、基于細胞分析的免疫熒光法（CBA）、熒光蛋白免疫沉淀法、放射免疫沉淀法、ELISA等。即便是公認靈敏度和特異度最高的CBA，其靈敏度和特異度也達不到100%[13]。這說明血清AQP4-IgG檢測的標準性和優化性仍需提高。血清AQP4-IgG陽性不是NMOSD診斷的必需條件，有20%～30%的NMO患者血清AQP4-IgG陰性[14]；其中一部分患者血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-IgG）陽性。因此，MOG-IgG對于AQP4-IgG陰性患者的診斷具有一定幫助，有望成為NMO-ON的生物學標志物，但這仍需進行更深入的研究。最新研究發現，與AQP4-IgG陽性或AQP4-IgG、MOG-IgG均陰性的患者比較，MOG-IgG陽性的NMOSD患者發作更少、恢復更好[15]。生物學標志物的研究有助于更深刻地理解NMOSD和NMO-ON的發病機制，幫助臨床做出更準確的診斷，從而采取精準化治療，將疾病對患者造成的損傷降到最低。
2 MRI在NMO-ON中的應用價值
眼眶MRI掃描對于NMO-ON診斷非常重要，推薦的掃描序列為聯合脂肪抑制序列的T2加權成像和平行于視神經、沿其矢狀位斜行的T1增強掃描[16]。急性ON病灶通常在T2WI呈異常強信號，其破壞血視神經屏障引起MR對比劑漏出而顯影，呈現T1WI異常對比增強。需要注意的是，視神經周邊的眶內脂肪會產生強信號及化學位移偽影。這表明抑脂序列對T2WI至關重要。全腦MRI掃描可見NMO-ON視路受累的范圍和程度顯著大于多發性硬化相關性ON，且病灶更傾向于累及視神經后部及視交叉[17]。MRI影像特征可以幫助鑒別MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的NMO和ON，前者多表現為圓錐和馬尾的炎癥、視神經周圍強化和較短的視神經病變[18-19]。MRI常規序列為ON的診斷以及鑒別診斷提供了直觀可靠的影像依據。
Wang等[20]通過靜息態功能核磁比較來探討AQP4-IgG陽性NMOSD患者腦功能的變化，發現NMOSD患者較健康人而言，腦區在前額葉有激活改變；這說明NMOSD患者存在隱匿性腦功能的代償性改變，其腦區在感覺運動發生了功能性重組。該研究團隊將AQP4-IgG陽性與MOG-IgG陽性患者腦區變化進行比較，發現MOG-IgG陽性患者不僅存在前額葉改變，還在雙側中央前回及雙側中央后回有額外腦區激活，為兩者的鑒別診斷提供了新的視角。這提示功能核磁成像可能為ON的病情監測、轉歸預測、視力預后等提供多種量化標準，為進一步揭示ON及腦部相關病變的脫髓鞘病理機制提供了新方法。
3 NMO-ON的治療原則
NMO-ON與NMOSD在生物學特性上沒有本質差異，免疫治療策略完全相同。目前，NMO-ON的規范化治療分為急性期治療和緩解期治療兩個臨床階段。急性期治療以糖皮質激素和血漿置換為主，目的在于減輕急性炎癥反應，改善預后。糖皮質激素沖擊治療是急性期首選治療方法，推薦靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）1 g/d×3 d，然后每日以１mg/kg的劑量口服潑尼松并逐漸減量，口服序貫治療應維持不少于4～6個月。在糖皮質激素減量過程中病情加重時，減量速度應更慢，可每1～2周減5～10 mg，至維持量（每天5～15 mg），與免疫抑制劑長期聯合使用[14]。研究認為，小劑量糖皮質激素維持治療能減少NMOSD復發。血漿置換對于改善急性期NMO-ON患者的視力，特別是作為IVMP無明顯療效患者的替代治療具有積極意義[21]。需要注意的是，血漿置換需要審慎有序地開展，建議在具有成熟經驗的專業醫療團隊和具備重癥監護病房的綜合性醫院開展。另外，對于IVMP反應差的部分患者，可選用靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療[推薦用量為0.4 g/（kg·d），連用5 d為1個療程]，通常和糖皮質激素聯合應用[14]。
緩解期治療以免疫抑制劑和生物制劑為主，目的在于預防或減少復發。傳統免疫抑制劑硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和近年來開發利用的利妥昔單抗是目前應用最廣的一線藥物[22]。利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20的單克隆抗體，可以有效消除外周血中的B淋巴細胞，防止其進一步產生抗體，在國內外的多項臨床研究中其有效性已經得到廣泛證實[23-24]。我們要充分認清傳統的免疫抑制劑和利妥昔單抗治療對于患者是一把“雙刃劍”，要特別關注藥物相關的并發癥，定期監測血常規、肝腎功能和肺CT，防范嚴重肺部感染、尿路感染、肝腎功能衰竭。一旦出現上述問題，應積極與重癥監護室、呼吸科、肝病科、腎病科等相關科室協作，將患者損害降至最低。盡管免疫治療藥物在預防NMO-ON復發上取得很大進展，但在臨床上的推廣仍面臨價格昂貴、對特定人群可能存在嚴重不良反應等諸多困難。
4 展望
在過去的15年里，我們對NMO-ON及其診療的認識有了長足進步。這是全世界各國科研工作者、醫務工作者共同努力的結果。我們要注重加強我國神經眼科團隊建設，建立NMO-ON臨床流行病學數據庫，適時開展中國多中心大樣本量前瞻性的臨床對照研究，以提供國人自己的循證醫學證據。同時，還需要加大力度建立和完善適合我國NMO-ON的診斷標準以及診療規范的推廣，努力提高NMO-ON的臨床診療水平。
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）脫髓鞘疾病[1]。30%～50%的患者以視神經炎（ON）為首發表現，70%的患者最終有視神經受累[2-6]。與NMO相關的特發性ON稱為NMO相關性ON（NMO-ON），其以中青年女性患者為主，易復發、預后差、致盲率高[7]。國內臨床研究發現，我國越來越多的特發性ON是NMO-ON[8]。因此，如何提高NMO-ON早期正確診斷及治療水平以及如何進行規范化治療，是神經眼科醫師需要思考和解決的問題。
1 NMO-ON的生物學標志物
水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）是最早提出的NMO特異性生物學標志物[9-10]。其具有高度特異性，作為一項支持條件被納入2006年修訂版的NMO診斷標準[11]。隨著NMO發病機制的深入研究，一些非視神經和脊髓炎的臨床特征被發現。2015年國際NMO診斷組織將NMO以及與NMO相關的CNS疾病統稱為NMO譜系疾病（NMOSD），將NMOSD診斷分為AQP4-IgG陽性和AQP4-IgG陰性兩個層面，列舉了ON、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征共6項核心臨床癥狀，NMO-ON也涵蓋其中[12]。NMOSD臨床表現復雜多變，對治療的反應呈多樣化。因此，發現敏感可靠的NMOSD和NMO-ON生物學標志物對臨床診療工作意義重大。
目前，臨床主要依靠檢測血清AQP4-IgG來輔助診斷AQP4-IgG陽性的NMOSD和NMO-ON。檢測血清AQP4-IgG的方法包括間接免疫熒光法、基于細胞分析的免疫熒光法（CBA）、熒光蛋白免疫沉淀法、放射免疫沉淀法、ELISA等。即便是公認靈敏度和特異度最高的CBA，其靈敏度和特異度也達不到100%[13]。這說明血清AQP4-IgG檢測的標準性和優化性仍需提高。血清AQP4-IgG陽性不是NMOSD診斷的必需條件，有20%～30%的NMO患者血清AQP4-IgG陰性[14]；其中一部分患者血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-IgG）陽性。因此，MOG-IgG對于AQP4-IgG陰性患者的診斷具有一定幫助，有望成為NMO-ON的生物學標志物，但這仍需進行更深入的研究。最新研究發現，與AQP4-IgG陽性或AQP4-IgG、MOG-IgG均陰性的患者比較，MOG-IgG陽性的NMOSD患者發作更少、恢復更好[15]。生物學標志物的研究有助于更深刻地理解NMOSD和NMO-ON的發病機制，幫助臨床做出更準確的診斷，從而采取精準化治療，將疾病對患者造成的損傷降到最低。
2 MRI在NMO-ON中的應用價值
眼眶MRI掃描對于NMO-ON診斷非常重要，推薦的掃描序列為聯合脂肪抑制序列的T2加權成像和平行于視神經、沿其矢狀位斜行的T1增強掃描[16]。急性ON病灶通常在T2WI呈異常強信號，其破壞血視神經屏障引起MR對比劑漏出而顯影，呈現T1WI異常對比增強。需要注意的是，視神經周邊的眶內脂肪會產生強信號及化學位移偽影。這表明抑脂序列對T2WI至關重要。全腦MRI掃描可見NMO-ON視路受累的范圍和程度顯著大于多發性硬化相關性ON，且病灶更傾向于累及視神經后部及視交叉[17]。MRI影像特征可以幫助鑒別MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的NMO和ON，前者多表現為圓錐和馬尾的炎癥、視神經周圍強化和較短的視神經病變[18-19]。MRI常規序列為ON的診斷以及鑒別診斷提供了直觀可靠的影像依據。
Wang等[20]通過靜息態功能核磁比較來探討AQP4-IgG陽性NMOSD患者腦功能的變化，發現NMOSD患者較健康人而言，腦區在前額葉有激活改變；這說明NMOSD患者存在隱匿性腦功能的代償性改變，其腦區在感覺運動發生了功能性重組。該研究團隊將AQP4-IgG陽性與MOG-IgG陽性患者腦區變化進行比較，發現MOG-IgG陽性患者不僅存在前額葉改變，還在雙側中央前回及雙側中央后回有額外腦區激活，為兩者的鑒別診斷提供了新的視角。這提示功能核磁成像可能為ON的病情監測、轉歸預測、視力預后等提供多種量化標準，為進一步揭示ON及腦部相關病變的脫髓鞘病理機制提供了新方法。
3 NMO-ON的治療原則
NMO-ON與NMOSD在生物學特性上沒有本質差異，免疫治療策略完全相同。目前，NMO-ON的規范化治療分為急性期治療和緩解期治療兩個臨床階段。急性期治療以糖皮質激素和血漿置換為主，目的在于減輕急性炎癥反應，改善預后。糖皮質激素沖擊治療是急性期首選治療方法，推薦靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）1 g/d×3 d，然后每日以１mg/kg的劑量口服潑尼松并逐漸減量，口服序貫治療應維持不少于4～6個月。在糖皮質激素減量過程中病情加重時，減量速度應更慢，可每1～2周減5～10 mg，至維持量（每天5～15 mg），與免疫抑制劑長期聯合使用[14]。研究認為，小劑量糖皮質激素維持治療能減少NMOSD復發。血漿置換對于改善急性期NMO-ON患者的視力，特別是作為IVMP無明顯療效患者的替代治療具有積極意義[21]。需要注意的是，血漿置換需要審慎有序地開展，建議在具有成熟經驗的專業醫療團隊和具備重癥監護病房的綜合性醫院開展。另外，對于IVMP反應差的部分患者，可選用靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療[推薦用量為0.4 g/（kg·d），連用5 d為1個療程]，通常和糖皮質激素聯合應用[14]。
緩解期治療以免疫抑制劑和生物制劑為主，目的在于預防或減少復發。傳統免疫抑制劑硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和近年來開發利用的利妥昔單抗是目前應用最廣的一線藥物[22]。利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20的單克隆抗體，可以有效消除外周血中的B淋巴細胞，防止其進一步產生抗體，在國內外的多項臨床研究中其有效性已經得到廣泛證實[23-24]。我們要充分認清傳統的免疫抑制劑和利妥昔單抗治療對于患者是一把“雙刃劍”，要特別關注藥物相關的并發癥，定期監測血常規、肝腎功能和肺CT，防范嚴重肺部感染、尿路感染、肝腎功能衰竭。一旦出現上述問題，應積極與重癥監護室、呼吸科、肝病科、腎病科等相關科室協作，將患者損害降至最低。盡管免疫治療藥物在預防NMO-ON復發上取得很大進展，但在臨床上的推廣仍面臨價格昂貴、對特定人群可能存在嚴重不良反應等諸多困難。
4 展望
在過去的15年里，我們對NMO-ON及其診療的認識有了長足進步。這是全世界各國科研工作者、醫務工作者共同努力的結果。我們要注重加強我國神經眼科團隊建設，建立NMO-ON臨床流行病學數據庫，適時開展中國多中心大樣本量前瞻性的臨床對照研究，以提供國人自己的循證醫學證據。同時，還需要加大力度建立和完善適合我國NMO-ON的診斷標準以及診療規范的推廣，努力提高NMO-ON的臨床診療水平。