視神經脊髓炎（NMO）是一種主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）自身免疫性炎癥性疾病，其復發率高、預后差；其中NMO相關性視神經炎是引起患者視力嚴重下降的常見神經眼科疾病。水通道蛋白4（AQP4）抗體是NMO的一種特異性和致病性自身抗體。盡管AQP4可以在多個組織中表達，但NMO病變主要局限于CNS。目前NMO的治療以皮質類固醇聯合其他免疫抑制劑為主，以達到減少復發頻率及急性發作嚴重程度的目的。多途徑多視角的基礎研究提高了我們對NMO發病機制的認識，有助于臨床深入了解免疫機制和非免疫機制。臨床治療NMO的方法應該包括針對發病過程中各種途徑的藥物，而如何把這些藥物從實驗室轉化到臨床，并在臨床研究的基礎上確定更為安全有效的治療方法，減輕患者CNS損害和維持視覺功能是今后研究值得探討的重要課題。
引用本文： 宋宏魯, 魏世輝. 視神經脊髓炎的相關研究進展. 中華眼底病雜志, 2019, 35(1): 99-102. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.01.024 復制
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）自身免疫性炎癥性疾病，復發率高、預后差，具有種族差異性[1-3]。大約50%的NMO患者以視神經炎（ON）作為首發表現，即NMO相關性ON（NMO-ON），其是引起患者視力嚴重下降的常見神經眼科疾病，屬于NMO譜系疾病（NMOSD）范疇[4-6]。2004年，Lennon等[7]首次在患者血清中分離出NMO-IgG，其特異性靶點位于星形膠質細胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），認為NMO是不同于多發性硬化（MS）的獨立疾病實體。隨著臨床研究和實驗方法的不斷發展，研究者們發現NMO患者也可以出現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-IgG）陽性[8]。但現今關于NMO發病機制仍有不少尚待解決的問題，如AQP4雖然在多個組織中表達，但NMO病變主要局限于CNS。現就AQP4抗體的致病性、NMO的其他免疫靶點和CNS特異性三個方面來闡述NMO發病機制的相關研究進展，以期從現有信息中探討其可能的新治療策略。
1 AQP4-IgG是一種特異性和致病性自身抗體
2004年，Lennon等[7]確定了NMO患者血清中的一種自身抗體，稱為NMO-IgG；其通過間接免疫熒光法（IIF）在小鼠腦和脊髓中發現被染色的CNS微血管、軟腦膜、軟腦膜下和Virchow-Robin血管間隙。通過檢測來源于NMO、MS、日本視神經-脊髓型MS（OSMS）、復發性ON或脊髓炎和各種免疫、血管、營養、腫瘤、副腫瘤、特發性疾病患者的血清樣本，發現NMO患者的NMO-IgG表現出高靈敏度（73%，CI 60%～86%）和特異度（91%，CI 79%～100%），OSMS與之表現出相似的靈敏度（58%，CI 30%～86%）和特異度（100%，CI 66%～100%），而有46%的復發性ON和脊髓炎患者NMO-IgG也呈陽性；而MS或其他的對照樣本NMO-IgG均呈陰性。我們認為，NMO和日本OSMS患者的陽性樣本相似比例說明這兩種疾病是相同的，而且有很大一部分復發性ON和脊髓炎的高危NMO患者可以通過 IIF 檢測來識別。這提示AQP4是血清自身抗體的靶點[9-10]，通過IIF產生獨特CNS染色模式可將其表達定位于CNS微血管和軟腦膜管腔表面的星形膠質細胞足突上。
作為NMO一個特異性免疫靶點AQP4的鑒定，還需要特異性的定量和半定量免疫反應分析方法的進一步發展，從而更準確地檢測體液中AQP4-IgG。ELISA、熒光免疫沉淀（FIPA）、放射免疫沉淀法、基于細胞分析的免疫熒光法（CBA）和熒光顯微鏡或熒光活化細胞分選法（FACS）隨后被開發并用于獨立驗證NMO的AQP4-IgG靈敏度和特異度[10-11]。多項研究利用上述方法檢測發現，NMO的AQP4-IgG靈敏度為49%～77%，特異度為96%～99%[10]。一項對IIF、ELISA、FIPA、CBA和FACS分析的多中心研究數據比較發現，CBA和FACS檢測最為敏感，IIF和FIPA檢測靈敏度差[12]。因此，多項獨立研究證實AQP4-IgG作為一個NMO的疾病特異性生物標志物，并指出CBA可以提供最佳的靈敏度和特異度。
然而，疾病特有的自身抗體不一定具有致病性。針對NMO，目前已使用多種實驗策略對AQP4-IgG致病性進行了研究。有研究對實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型大鼠血清 NMO-IgG、人源性AQP4-特異性單克隆重組抗體（rAb）和對照組人IgG以及CNS組織病理學進行檢測，發現NMO-IgG或人源性AQP4-rAb引起了NMO類似病變，而對照組血清或重組抗體未發現NMO類似病變；CNS病變顯示血管周圍的AQP4和星形膠質細胞丟失，IgG和補體沉積，粒細胞和淋巴細胞浸潤，巨噬細胞的遷移和髓鞘崩解[13-15]。這提示NMO病變來源于NMO-IgG或AQP4-rAb。Saadoun等[16]使用NMO-IgG和人補體直接腦內注射（HC-ICI）模型發現，NMO病變的重要病理特征可以不依賴于全身免疫反應。這說明使用AQP4-rAb和 HC-ICI模型可以產生相同的病理組織學改變[17]；并且，其可以表明AQP4-IgG的腦內補體活化足以誘發NMO組織病理學的特征。
2 NMO存在其他特異性免疫靶點
約有25%的NMO患者AQP4-IgG呈陰性，其中一小部分患者血清MOG-IgG呈陽性，而在同一患者中很少能同時觀察到AQP4-IgG和 MOG-IgG陽性[8, 12, 18-19]。盡管AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者具有很多相似的臨床表現，但兩者其實屬于不同的脫髓鞘疾病[20-21]。有研究發現，MOG-IgG陽性患者和AQP4-IgG陽性患者均有復發的臨床病程且伴有較高的致殘率[22]。而多個MOG-IgG陽性的研究報道顯示女性患者的比例更低，單相病程占比更高[20-23]。神經影像特征可以幫助區分MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的脊髓炎和ON，前者多表現為圓錐和馬尾的炎癥、視神經周圍強化和較短的視神經病變[22, 24]。此外，MOG-IgG陽性患者有更好的功能恢復和皮質類固醇反應[20-21, 23, 25-26]。更重要的是，MOG-IgG陽性患者腦部病變的病理組織可表現為MS 2型病變[27]；MOG-IgG不能誘導HC-ICI動物模型產生 NMO病理改變[28]。
為了認識NMO擴展的臨床表現，國際NMO診斷委員會建立了NMOSD新的診斷標準[5]。通過制定抗體陰性NMOSD新的臨床和放射學標準并對252例NMOSD患者進行分析，發現AQP4-IgG陰性患者的比例從15%下降到10%[6]。我們分析認為，導致這一數據的差異可能與檢測靈敏度有限、AQP4-IgG血清轉陰或臨床上其他重疊的脫髓鞘疾病有關[6, 8, 10, 21]。在動物實驗中，AQP4特異性T細胞過繼轉移無法重現全部的AQP4靶病變，推測可能存在針對AQP4致病性的限制性T細胞自適應免疫應答[29]。盡管AQP4-IgG陽性和陰性 NMOSD患者中可以觀察到備選抗原靶點AQP1等其他自身抗體，但卻沒有發現其明確的致病性[30]。
3 NMO的CNS特異性
雖然AQP4可以在多個組織中表達，但是NMO病變主要局限于CNS。血清肌酸激酶的一過性升高是CNS以外最常見的改變，比較不常見的還包括肌肉病變伴免疫浸潤、AQP4丟失和補體沉積[31-33]。
NMO的CNS特異性損傷不取決于外周組織接觸AQP4。血清AQP4-IgG或AQP4-rAb 注射到嚙齒類動物容易在外周的腎臟、胃、肺、視網膜、肌肉和CNS的室管膜周圍器官和延髓最后區結合AQP4[34]。在有無炎癥存在的情況下，均未在外周組織觀察到NMO病變和補體沉積，表明補體依賴的細胞毒性作用（CDC）在這些組織中沒有被有效的激活[34]。質膜補體調節蛋白CD46、CD55和CD59在腎臟、胃和骨骼肌中與AQP4共同表達，而在AQP4陽性星形膠質細胞與內皮細胞接觸的過程中未發現CD59[35]。事實上，CD59敲除小鼠鞘內注射NMO-IgG和HC可產生長階段廣泛的脊髓病變和ON惡化[36]。
AQP4正交顆粒矩陣（OAPs）對于 AQP4-IgG介導的CDC至關重要，AQP4 OAPs的豐度和大小有助于觀察NMO病變的分布[37]。相對于外周組織，AQP4 mRNA和蛋白質在視神經和脊髓高表達，視神經組織顯示大到小AQP4超分子聚集體的比例最高[38]。由于大AQP4超分子聚集體的細胞分布，CNS病變可能進一步極化。脊髓白質星形膠質細胞分布顯示 AQP4 OAPs呈彌漫性表達，而AQP4 OAPs在灰質中的表達是極化的[39]。超分辨率顯微鏡觀察發現，脊髓切片顯示大的AQP4簇存在于血管周圍和腦白質，而不存在于血管周圍的灰質[40]。這些結果為患者的視神經和脊髓病變的縱向延伸提供了解剖學解釋[5, 19]。
4 NMO治療的新方法
目前NMO的治療以皮質類固醇為基礎，達到減少急性發作嚴重程度的目的。同時因為急性發作頻率和嚴重程度的增加與神經功能障礙和死亡率有關，聯合其他免疫抑制劑可以減少復發的頻率。來自動物模型的實驗數據為NMO急性期的治療新方法的發展提供了一個契機，可以通過針對炎癥和非炎癥的病理機制的多種策略來解決。
有研究通過高通量篩選已經發現阻斷AQP4-IgG結合小分子和合成多肽的配體[41-42]。經過適當的效力、半衰期和CNS的滲透性研究，這些藥物可提供一個控制復發時CNS病變進展的基本途徑。另外，AQP4特異性抗體抑制劑（aquaporumab）可以用來抑制血清AQP4-IgG結合[43]。研究表明，在實驗系統中AQP4-IgG介導的非炎癥病變還沒有明確的證據，也沒有證據表明 AQP4-IgG可以直接抑制AQP4水通道功能[16, 44-45]。
在HC-ICI動物模型中，CDC和抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）是整體病變形成的必要條件[46]。ADCC似乎在進展病灶的邊緣發揮了促進巨噬細胞介導脫髓鞘的關鍵作用[47]。最近一項急性NMO脊髓炎小的開放標簽治療試驗證明了補體C1脂酶抑制劑的安全性[48]，但在動物模型中大劑量補體C1脂酶抑制劑治療急性病變無效[49]。相比之下，補體C1q為靶點單克隆抗體能有效抑制離體、體外和體內AQP4-IgG介導CDC作用[50]。由于有限的CNS滲透性、大量的靶蛋白和鞘內補體成分的生成，應用補體抑制劑治療NMOSD急性復發可能面臨獨特的治療挑戰。Eculizumab是一種人源化單克隆抗體，可以中和補體蛋白C5和防止CNS補體級聯激活反應[51]。一項開放標簽的前瞻性臨床研究結果表明，eculizumab可以減少復發頻率，降低患者的EDSS評分[51]。目前正在進行一項三期多中心和隨機雙盲臨床試驗（Clinicaltrials.gov：NCT01892345）。
在動物模型中，西維來司他（silevestat）和西替利嗪對中性粒細胞彈性蛋白酶和嗜酸細胞脫顆粒的抑制作用有一定的臨床應用前景[52-53]。1型抗胰蛋白酶抑制劑alpha-1-antitrypsin（clinicaltrials.gov：NCT02087813）和西替利嗪（clinicaltrials.gov：NCT02865018）的臨床試驗目前正在進行中。由于靜脈注射Ig通過抑制Fc受體表達上調、干擾 ADCC作用[54]，可能為皮質類固醇不敏感的急性復發性NMOSD患者提供另外一種策略（clinicaltrials.gov：NCT01845584）。
Archer[55]對NMOSD患者受累的視神經線粒體組織進行分析，發現線粒體動態紊亂可能導致RGC損傷和丟失。損傷視神經的瞬時感受器電位M4型（TRPM4）陽離子通道的染色增加可能導致軸突損傷。降糖藥物格列本脲可直接抑制TRPM4通道，為減輕軸突損傷提供了一種新的方法[56]。
多途徑多視角的基礎研究提高了我們對NMO/NMOSD發病機制的認識，有助于我們深入了解免疫機制和非免疫機制。臨床治療NMO/NMOSD的方法應該包括針對發病過程中各種途徑的藥物，為急性期治療提供重要手段。此外，如何把這些藥物從實驗室轉化到臨床，并在臨床研究的基礎上確定更為安全有效的治療方法，減輕CNS損害和維持視覺功能，改善患者生存質量是今后研究值得探討的重要課題。
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）自身免疫性炎癥性疾病，復發率高、預后差，具有種族差異性[1-3]。大約50%的NMO患者以視神經炎（ON）作為首發表現，即NMO相關性ON（NMO-ON），其是引起患者視力嚴重下降的常見神經眼科疾病，屬于NMO譜系疾病（NMOSD）范疇[4-6]。2004年，Lennon等[7]首次在患者血清中分離出NMO-IgG，其特異性靶點位于星形膠質細胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），認為NMO是不同于多發性硬化（MS）的獨立疾病實體。隨著臨床研究和實驗方法的不斷發展，研究者們發現NMO患者也可以出現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-IgG）陽性[8]。但現今關于NMO發病機制仍有不少尚待解決的問題，如AQP4雖然在多個組織中表達，但NMO病變主要局限于CNS。現就AQP4抗體的致病性、NMO的其他免疫靶點和CNS特異性三個方面來闡述NMO發病機制的相關研究進展，以期從現有信息中探討其可能的新治療策略。
1 AQP4-IgG是一種特異性和致病性自身抗體
2004年，Lennon等[7]確定了NMO患者血清中的一種自身抗體，稱為NMO-IgG；其通過間接免疫熒光法（IIF）在小鼠腦和脊髓中發現被染色的CNS微血管、軟腦膜、軟腦膜下和Virchow-Robin血管間隙。通過檢測來源于NMO、MS、日本視神經-脊髓型MS（OSMS）、復發性ON或脊髓炎和各種免疫、血管、營養、腫瘤、副腫瘤、特發性疾病患者的血清樣本，發現NMO患者的NMO-IgG表現出高靈敏度（73%，CI 60%～86%）和特異度（91%，CI 79%～100%），OSMS與之表現出相似的靈敏度（58%，CI 30%～86%）和特異度（100%，CI 66%～100%），而有46%的復發性ON和脊髓炎患者NMO-IgG也呈陽性；而MS或其他的對照樣本NMO-IgG均呈陰性。我們認為，NMO和日本OSMS患者的陽性樣本相似比例說明這兩種疾病是相同的，而且有很大一部分復發性ON和脊髓炎的高危NMO患者可以通過 IIF 檢測來識別。這提示AQP4是血清自身抗體的靶點[9-10]，通過IIF產生獨特CNS染色模式可將其表達定位于CNS微血管和軟腦膜管腔表面的星形膠質細胞足突上。
作為NMO一個特異性免疫靶點AQP4的鑒定，還需要特異性的定量和半定量免疫反應分析方法的進一步發展，從而更準確地檢測體液中AQP4-IgG。ELISA、熒光免疫沉淀（FIPA）、放射免疫沉淀法、基于細胞分析的免疫熒光法（CBA）和熒光顯微鏡或熒光活化細胞分選法（FACS）隨后被開發并用于獨立驗證NMO的AQP4-IgG靈敏度和特異度[10-11]。多項研究利用上述方法檢測發現，NMO的AQP4-IgG靈敏度為49%～77%，特異度為96%～99%[10]。一項對IIF、ELISA、FIPA、CBA和FACS分析的多中心研究數據比較發現，CBA和FACS檢測最為敏感，IIF和FIPA檢測靈敏度差[12]。因此，多項獨立研究證實AQP4-IgG作為一個NMO的疾病特異性生物標志物，并指出CBA可以提供最佳的靈敏度和特異度。
然而，疾病特有的自身抗體不一定具有致病性。針對NMO，目前已使用多種實驗策略對AQP4-IgG致病性進行了研究。有研究對實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型大鼠血清 NMO-IgG、人源性AQP4-特異性單克隆重組抗體（rAb）和對照組人IgG以及CNS組織病理學進行檢測，發現NMO-IgG或人源性AQP4-rAb引起了NMO類似病變，而對照組血清或重組抗體未發現NMO類似病變；CNS病變顯示血管周圍的AQP4和星形膠質細胞丟失，IgG和補體沉積，粒細胞和淋巴細胞浸潤，巨噬細胞的遷移和髓鞘崩解[13-15]。這提示NMO病變來源于NMO-IgG或AQP4-rAb。Saadoun等[16]使用NMO-IgG和人補體直接腦內注射（HC-ICI）模型發現，NMO病變的重要病理特征可以不依賴于全身免疫反應。這說明使用AQP4-rAb和 HC-ICI模型可以產生相同的病理組織學改變[17]；并且，其可以表明AQP4-IgG的腦內補體活化足以誘發NMO組織病理學的特征。
2 NMO存在其他特異性免疫靶點
約有25%的NMO患者AQP4-IgG呈陰性，其中一小部分患者血清MOG-IgG呈陽性，而在同一患者中很少能同時觀察到AQP4-IgG和 MOG-IgG陽性[8, 12, 18-19]。盡管AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者具有很多相似的臨床表現，但兩者其實屬于不同的脫髓鞘疾病[20-21]。有研究發現，MOG-IgG陽性患者和AQP4-IgG陽性患者均有復發的臨床病程且伴有較高的致殘率[22]。而多個MOG-IgG陽性的研究報道顯示女性患者的比例更低，單相病程占比更高[20-23]。神經影像特征可以幫助區分MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的脊髓炎和ON，前者多表現為圓錐和馬尾的炎癥、視神經周圍強化和較短的視神經病變[22, 24]。此外，MOG-IgG陽性患者有更好的功能恢復和皮質類固醇反應[20-21, 23, 25-26]。更重要的是，MOG-IgG陽性患者腦部病變的病理組織可表現為MS 2型病變[27]；MOG-IgG不能誘導HC-ICI動物模型產生 NMO病理改變[28]。
為了認識NMO擴展的臨床表現，國際NMO診斷委員會建立了NMOSD新的診斷標準[5]。通過制定抗體陰性NMOSD新的臨床和放射學標準并對252例NMOSD患者進行分析，發現AQP4-IgG陰性患者的比例從15%下降到10%[6]。我們分析認為，導致這一數據的差異可能與檢測靈敏度有限、AQP4-IgG血清轉陰或臨床上其他重疊的脫髓鞘疾病有關[6, 8, 10, 21]。在動物實驗中，AQP4特異性T細胞過繼轉移無法重現全部的AQP4靶病變，推測可能存在針對AQP4致病性的限制性T細胞自適應免疫應答[29]。盡管AQP4-IgG陽性和陰性 NMOSD患者中可以觀察到備選抗原靶點AQP1等其他自身抗體，但卻沒有發現其明確的致病性[30]。
3 NMO的CNS特異性
雖然AQP4可以在多個組織中表達，但是NMO病變主要局限于CNS。血清肌酸激酶的一過性升高是CNS以外最常見的改變，比較不常見的還包括肌肉病變伴免疫浸潤、AQP4丟失和補體沉積[31-33]。
NMO的CNS特異性損傷不取決于外周組織接觸AQP4。血清AQP4-IgG或AQP4-rAb 注射到嚙齒類動物容易在外周的腎臟、胃、肺、視網膜、肌肉和CNS的室管膜周圍器官和延髓最后區結合AQP4[34]。在有無炎癥存在的情況下，均未在外周組織觀察到NMO病變和補體沉積，表明補體依賴的細胞毒性作用（CDC）在這些組織中沒有被有效的激活[34]。質膜補體調節蛋白CD46、CD55和CD59在腎臟、胃和骨骼肌中與AQP4共同表達，而在AQP4陽性星形膠質細胞與內皮細胞接觸的過程中未發現CD59[35]。事實上，CD59敲除小鼠鞘內注射NMO-IgG和HC可產生長階段廣泛的脊髓病變和ON惡化[36]。
AQP4正交顆粒矩陣（OAPs）對于 AQP4-IgG介導的CDC至關重要，AQP4 OAPs的豐度和大小有助于觀察NMO病變的分布[37]。相對于外周組織，AQP4 mRNA和蛋白質在視神經和脊髓高表達，視神經組織顯示大到小AQP4超分子聚集體的比例最高[38]。由于大AQP4超分子聚集體的細胞分布，CNS病變可能進一步極化。脊髓白質星形膠質細胞分布顯示 AQP4 OAPs呈彌漫性表達，而AQP4 OAPs在灰質中的表達是極化的[39]。超分辨率顯微鏡觀察發現，脊髓切片顯示大的AQP4簇存在于血管周圍和腦白質，而不存在于血管周圍的灰質[40]。這些結果為患者的視神經和脊髓病變的縱向延伸提供了解剖學解釋[5, 19]。
4 NMO治療的新方法
目前NMO的治療以皮質類固醇為基礎，達到減少急性發作嚴重程度的目的。同時因為急性發作頻率和嚴重程度的增加與神經功能障礙和死亡率有關，聯合其他免疫抑制劑可以減少復發的頻率。來自動物模型的實驗數據為NMO急性期的治療新方法的發展提供了一個契機，可以通過針對炎癥和非炎癥的病理機制的多種策略來解決。
有研究通過高通量篩選已經發現阻斷AQP4-IgG結合小分子和合成多肽的配體[41-42]。經過適當的效力、半衰期和CNS的滲透性研究，這些藥物可提供一個控制復發時CNS病變進展的基本途徑。另外，AQP4特異性抗體抑制劑（aquaporumab）可以用來抑制血清AQP4-IgG結合[43]。研究表明，在實驗系統中AQP4-IgG介導的非炎癥病變還沒有明確的證據，也沒有證據表明 AQP4-IgG可以直接抑制AQP4水通道功能[16, 44-45]。
在HC-ICI動物模型中，CDC和抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）是整體病變形成的必要條件[46]。ADCC似乎在進展病灶的邊緣發揮了促進巨噬細胞介導脫髓鞘的關鍵作用[47]。最近一項急性NMO脊髓炎小的開放標簽治療試驗證明了補體C1脂酶抑制劑的安全性[48]，但在動物模型中大劑量補體C1脂酶抑制劑治療急性病變無效[49]。相比之下，補體C1q為靶點單克隆抗體能有效抑制離體、體外和體內AQP4-IgG介導CDC作用[50]。由于有限的CNS滲透性、大量的靶蛋白和鞘內補體成分的生成，應用補體抑制劑治療NMOSD急性復發可能面臨獨特的治療挑戰。Eculizumab是一種人源化單克隆抗體，可以中和補體蛋白C5和防止CNS補體級聯激活反應[51]。一項開放標簽的前瞻性臨床研究結果表明，eculizumab可以減少復發頻率，降低患者的EDSS評分[51]。目前正在進行一項三期多中心和隨機雙盲臨床試驗（Clinicaltrials.gov：NCT01892345）。
在動物模型中，西維來司他（silevestat）和西替利嗪對中性粒細胞彈性蛋白酶和嗜酸細胞脫顆粒的抑制作用有一定的臨床應用前景[52-53]。1型抗胰蛋白酶抑制劑alpha-1-antitrypsin（clinicaltrials.gov：NCT02087813）和西替利嗪（clinicaltrials.gov：NCT02865018）的臨床試驗目前正在進行中。由于靜脈注射Ig通過抑制Fc受體表達上調、干擾 ADCC作用[54]，可能為皮質類固醇不敏感的急性復發性NMOSD患者提供另外一種策略（clinicaltrials.gov：NCT01845584）。
Archer[55]對NMOSD患者受累的視神經線粒體組織進行分析，發現線粒體動態紊亂可能導致RGC損傷和丟失。損傷視神經的瞬時感受器電位M4型（TRPM4）陽離子通道的染色增加可能導致軸突損傷。降糖藥物格列本脲可直接抑制TRPM4通道，為減輕軸突損傷提供了一種新的方法[56]。
多途徑多視角的基礎研究提高了我們對NMO/NMOSD發病機制的認識，有助于我們深入了解免疫機制和非免疫機制。臨床治療NMO/NMOSD的方法應該包括針對發病過程中各種途徑的藥物，為急性期治療提供重要手段。此外，如何把這些藥物從實驗室轉化到臨床，并在臨床研究的基礎上確定更為安全有效的治療方法，減輕CNS損害和維持視覺功能，改善患者生存質量是今后研究值得探討的重要課題。