引用本文： 王林妮, 于榮國, 楊錦, 胡立影, 宮雪, 陳璐, 李志清, 李筱榮. 視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫程度對黃斑中心凹無血管區量化分析的影響. 中華眼底病雜志, 2019, 35(1): 20-24. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.01.005 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發的黃斑水腫、缺血等病理改變造成黃斑中心凹無血管區（FAZ）結構和功能受損，進而導致患眼中心視力損害。研究發現，視網膜靜脈阻塞（RVO）患眼淺層視網膜毛細血管叢（SCP）和深層視網膜毛細血管叢（DCP）的FAZ面積較對側眼及正常對照眼擴大，血流密度也相應降低[1-4]。另有研究報道，BRVO患眼DCP的FAZ面積較對側眼減小[4]。但不同程度黃斑水腫對FAZ面積大小的影響以及相關因素的觀察極少。本研究檢測了一組BRVO伴不同程度黃斑水腫患眼的FAZ面積和血流密度，初步分析FAZ面積與FAZ周長（PERIM）、非圓度指數（AI）及各區域血流密度的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。經醫院倫理委員會審核通過；患者均知情并簽署書面同意書。
2016年11月至2018年5月在天津醫科大學眼科醫院檢查確診的BRVO患者72例75只眼納入研究。其中，男性40例42只眼，女性32例33只眼；年齡27～77歲，平均年齡（56.00±9.96）歲。均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、OCT血管成像（OCTA）檢查。納入標準：（1）視網膜靜脈擴張、充血、紆曲以及視網膜出血、水腫、滲出等僅限于BRVO引流區域，呈三角形分布，尖端指向阻塞所在。（2）FFA檢查早期可見受累靜脈充盈時間延長；若出血遮蓋不能觀察阻塞區內的循環障礙及結構變化，但可見該處視網膜水腫及紆曲擴張靜脈。晚期可呈現毛細血管閉塞的無灌注區，閉塞區內可顯現微血管瘤、新生血管與側支循環形成等[5]。（3）黃斑區受累。（4）OCTA圖像清晰可供評估者閱片，掃描品質指數≥4/10。排除BRVO以外其他視網膜疾病以及因屈光間質混濁而不能獲得清晰OCTA圖像者。依據BRVO病變累及區域分為Major型，病變包含阻塞靜脈主干所引流的區域，可至周邊視網膜；Macular型，病變僅累及黃斑區，即上下血管弓之間[6]。將黃斑水腫分為囊樣水腫、彌漫性水腫、視網膜下液型水腫，以及合并兩種及以上者的混合型水腫。
采用美國Optovue公司RTVue-XR Avanti OCT儀行黃斑區OCTA檢查。檢查由同一位熟練醫生獨立操作完成。掃描程序AngioVue Retina，掃描范圍3 mm×3 mm，A掃描為70 000次/s，光源波長840 nm，頻寬50 nm。每次A掃描包含304×304條B掃描線。所采集數據采用系統自帶軟件進行分析，并自動合成4張不同層面OCTA圖像，即SCP、DCP、外層視網膜及脈絡膜毛細血管層。采用設備自帶軟件（OCTA血流量化標準2.0版）測量并計算全層視網膜FAZ面積、PERIM、非圓度指數（AI）以及FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）（圖1A），中心凹視網膜厚度（CRT），中心凹SCP視網膜血流密度（SFVD）、中心凹DCP視網膜血流密度（DFVD），BRVO病灶所在區域SCP半側視網膜血流密度（SHVD）、DCP半側視網膜血流密度（DHVD）（圖1B，1C）。SCP為內界膜（ILM）上3 μm至內叢狀層（IPL）下15 μm，包含視神經纖維層和節細胞層；DCP為IPL下15～70 μm，主要包含內核層。全層視網膜是從ILM至內叢狀層邊界之間的視網膜各層；水腫腔位于ILM與IPL之間導致斷面分層發生錯誤時，給予手動調整并記錄調整后的數據。AI=PERIM/等面積標準圓周長。75只眼中，28只眼（37.33%）FAZ面積自動識別區域與FAZ真正呈現區域不符，給予手動調整并記錄（圖2）。
圖1
FAZ面積、FERIM、FD-300、黃斑區血流密度測量示意圖。1A示FAZ面積（內圈不規則黃色線內區域）、FERIM（內圈不規則黃色線周長）、FD-300（黃色線內外圈之間環形區域）；1B、1C分別示SCP、DCP.SFVD（紅色線圈內區域），SHVD（黃色方框內）
圖2
BRVO患眼OCTA像。2A示軟件自動繪制的FAZ（內圈不規則黃色線內區域），可見拱環上方仍有部分無血管區；2B示手動修改后的FAZ（內圈不規則黃色線內區域）
依據黃斑水腫程度將72例75只眼分為M300組（CRT≥300 μm）、L300組（CRT＜300 μm），分別為38例39只眼和34例36只眼。M300組38例中，男性27例，女性11例；平均年齡（59.31±9.09）歲；平均CRT（474.00±157.03）μm。39只眼中，Major型、Macular型分別為28、11只眼。FAZ破壞27只眼。黃斑水腫已消退3只眼；黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態1只眼；黃斑囊樣水腫14只眼，彌漫性水腫2只眼，視網膜下液型水腫3只眼；混合型水腫19只眼，其中存在視網膜下液14只眼。L300組34例中，男性13例，女性21例；平均年齡（52.44±9.75）歲。平均CRT（244.33±34.55）μm‘。36只眼中，Major型、Macular型分別為24、11只眼。FAZ破壞23只眼。黃斑水腫已消退14只眼；黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態（圖3）7只眼；黃斑囊樣水腫9只眼，彌漫性水腫2只眼，混合型水腫2只眼。
圖3
BRVO患眼OCTA像及B-scan像。3A示OCTA像，FAZ面積明顯擴大，上方大片無血流區；3B示B-scan像，視網膜無水腫，厚度變薄
應用SPSS23.0軟件行統計分析處理。數據以均數±標準差（
）表示。M300組、L300組內患眼FAZ面積與其他參數間的相關性分析采用Spearman檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與L300組比較，M300組患眼FAZ面積、PERIM、AI均減小；FD-300、SFVD、DFVD、SHVD、DHVD均增大（表1）。
表1
M300組、L300組患眼FAZ面積和各參數測量結果（
）
Spearman相關性分析結果顯示，M300組患眼FAZ面積與PERIM、AI呈明顯正相關（P＜0.05）；與SFVD、DFVD、SHVD呈明顯負相關，與FD-300、CRT、DHVD無明顯負相關（P＞0.05）（表2）。L300組患眼FAZ面積與PERIM、AI呈明顯正相關，與FD-300無明顯正相關；與CRT、SFVD、DFVD、SHVD、DHVD呈明顯負相關（P＜0.05）（表2）。
表2
M300組、L300組FAZ面積與其他參數的相關性分析結果
3 討論
OCTA作為一種無創檢查能夠分層成像視網膜及脈絡膜血管，并自動量化FAZ相關參數和血流密度等，目前已有較多研究展示了其在DR和RVO等視網膜血管疾病中的應用。近期升級的RTVue OCTA采用全層去投影技術去除淺層視網膜血管在深層血管層的偽影，使視網膜分層血管顯像更清晰，升級后的血流量化標準2.0版增加了DCP的血流密度測量、全層FAZ的自動測量及新的FAZ相關測量參數等，使OCTA能為臨床醫生提供更多、更精確的黃斑區各項數據。
FAZ作為視力最敏銳的中心區域，是臨床關注的重點。本研究回顧分析了BRVO患者75只眼的FAZ相關參數及血流密度，依據CRT程度不同分為M300組和L300組。M300組患眼FAZ面積與CRT呈負相關，但無統計學意義；而L300組患眼FAZ面積與CRT呈明顯負相關。說明不同程度黃斑水腫對FAZ面積影響具有差異。我們分析導致這種差異的可能原因有以下幾點：（1）BRVO黃斑水腫包括囊樣水腫、彌漫水腫、視網膜下液型或包含多種水腫類型的混合型水腫，若水腫未影響到黃斑區ILM至OPL層（如視網膜下液型水腫），或水腫未對FAZ周圍的血管造成破壞或推擠，水腫不會致FAZ面積出現明顯異常。M300組患眼中單純視網膜下液型和包含有視網膜下液的混合型水腫分別為3、14只眼，L300組患眼中無單純視網膜下液型水腫，故統計結果顯示M300組患眼未觀察到FAZ面積與CRT的相關性。（2）L300組、M300組分別有7、1只眼黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態，表現為FAZ擴大，因此L300組患眼CRT越薄，FAZ面積越大，呈負相關。此結果提示臨床，通過OCT掃描觀察到黃斑水腫已消退，但FAZ微血管結構可能已破壞，如FAZ面積擴大，從而導致患眼即使黃斑水腫已消退但BCVA仍不能提高；近期較多觀察結果亦顯示RVO患者BCVA與OCTA測量的FAZ面積呈負相關[3-4, 7-8]；（3）本研究選取的BRVO患眼OCTA掃描品質指數≥4/10，排除了因黃斑水腫較重、BCVA較差而不能良好固視的患眼。另外，兩組患眼FAZ面積與PERIM、AI均呈正相關，即FAZ面積越大，周長越長，AI越大；與SFVD、DFVD、SHVD均呈明顯負相關，即血流密度越低，視網膜缺血程度越重，FAZ面積越大。Seknazi等[9]應用OCTA分析了65只RVO眼的FAZ面積以及毛細血管血流密度與FFA周邊無灌注區的相關性，結果顯示FAZ面積與FFA的無灌注區呈正相關，DCP的血流密度與FFA的無灌注區呈負相關。該研究雖然沒有直接比較FAZ面積與血流密度的相關性，但均說明視網膜的缺血狀態與FAZ面積正相關、與DCP的血流密度負相關。本研究L300組患眼FAZ面積還與DHVD呈負相關，但M300組未有此表現。提示視網膜水腫程度越輕、甚至偏萎縮狀態時，深層視網膜組織的缺血會對FAZ面積的擴大帶來影響。
OCTA能良好觀察BRVO患者黃斑微血管結構的變化并提供量化分析，但部分患眼不能完全依賴軟件自動識別FAZ范圍，需手動調整。此外，由于本研究考慮到圖像質量對分析結果的影響，沒有納入固視差的BRVO患者，黃斑水腫類型也可能對FAZ面積產生影響，以上問題還需要進一步的深入研究。
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發的黃斑水腫、缺血等病理改變造成黃斑中心凹無血管區（FAZ）結構和功能受損，進而導致患眼中心視力損害。研究發現，視網膜靜脈阻塞（RVO）患眼淺層視網膜毛細血管叢（SCP）和深層視網膜毛細血管叢（DCP）的FAZ面積較對側眼及正常對照眼擴大，血流密度也相應降低[1-4]。另有研究報道，BRVO患眼DCP的FAZ面積較對側眼減小[4]。但不同程度黃斑水腫對FAZ面積大小的影響以及相關因素的觀察極少。本研究檢測了一組BRVO伴不同程度黃斑水腫患眼的FAZ面積和血流密度，初步分析FAZ面積與FAZ周長（PERIM）、非圓度指數（AI）及各區域血流密度的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。經醫院倫理委員會審核通過；患者均知情并簽署書面同意書。
2016年11月至2018年5月在天津醫科大學眼科醫院檢查確診的BRVO患者72例75只眼納入研究。其中，男性40例42只眼，女性32例33只眼；年齡27～77歲，平均年齡（56.00±9.96）歲。均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、OCT血管成像（OCTA）檢查。納入標準：（1）視網膜靜脈擴張、充血、紆曲以及視網膜出血、水腫、滲出等僅限于BRVO引流區域，呈三角形分布，尖端指向阻塞所在。（2）FFA檢查早期可見受累靜脈充盈時間延長；若出血遮蓋不能觀察阻塞區內的循環障礙及結構變化，但可見該處視網膜水腫及紆曲擴張靜脈。晚期可呈現毛細血管閉塞的無灌注區，閉塞區內可顯現微血管瘤、新生血管與側支循環形成等[5]。（3）黃斑區受累。（4）OCTA圖像清晰可供評估者閱片，掃描品質指數≥4/10。排除BRVO以外其他視網膜疾病以及因屈光間質混濁而不能獲得清晰OCTA圖像者。依據BRVO病變累及區域分為Major型，病變包含阻塞靜脈主干所引流的區域，可至周邊視網膜；Macular型，病變僅累及黃斑區，即上下血管弓之間[6]。將黃斑水腫分為囊樣水腫、彌漫性水腫、視網膜下液型水腫，以及合并兩種及以上者的混合型水腫。
采用美國Optovue公司RTVue-XR Avanti OCT儀行黃斑區OCTA檢查。檢查由同一位熟練醫生獨立操作完成。掃描程序AngioVue Retina，掃描范圍3 mm×3 mm，A掃描為70 000次/s，光源波長840 nm，頻寬50 nm。每次A掃描包含304×304條B掃描線。所采集數據采用系統自帶軟件進行分析，并自動合成4張不同層面OCTA圖像，即SCP、DCP、外層視網膜及脈絡膜毛細血管層。采用設備自帶軟件（OCTA血流量化標準2.0版）測量并計算全層視網膜FAZ面積、PERIM、非圓度指數（AI）以及FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）（圖1A），中心凹視網膜厚度（CRT），中心凹SCP視網膜血流密度（SFVD）、中心凹DCP視網膜血流密度（DFVD），BRVO病灶所在區域SCP半側視網膜血流密度（SHVD）、DCP半側視網膜血流密度（DHVD）（圖1B，1C）。SCP為內界膜（ILM）上3 μm至內叢狀層（IPL）下15 μm，包含視神經纖維層和節細胞層；DCP為IPL下15～70 μm，主要包含內核層。全層視網膜是從ILM至內叢狀層邊界之間的視網膜各層；水腫腔位于ILM與IPL之間導致斷面分層發生錯誤時，給予手動調整并記錄調整后的數據。AI=PERIM/等面積標準圓周長。75只眼中，28只眼（37.33%）FAZ面積自動識別區域與FAZ真正呈現區域不符，給予手動調整并記錄（圖2）。
圖1
FAZ面積、FERIM、FD-300、黃斑區血流密度測量示意圖。1A示FAZ面積（內圈不規則黃色線內區域）、FERIM（內圈不規則黃色線周長）、FD-300（黃色線內外圈之間環形區域）；1B、1C分別示SCP、DCP.SFVD（紅色線圈內區域），SHVD（黃色方框內）
圖2
BRVO患眼OCTA像。2A示軟件自動繪制的FAZ（內圈不規則黃色線內區域），可見拱環上方仍有部分無血管區；2B示手動修改后的FAZ（內圈不規則黃色線內區域）
依據黃斑水腫程度將72例75只眼分為M300組（CRT≥300 μm）、L300組（CRT＜300 μm），分別為38例39只眼和34例36只眼。M300組38例中，男性27例，女性11例；平均年齡（59.31±9.09）歲；平均CRT（474.00±157.03）μm。39只眼中，Major型、Macular型分別為28、11只眼。FAZ破壞27只眼。黃斑水腫已消退3只眼；黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態1只眼；黃斑囊樣水腫14只眼，彌漫性水腫2只眼，視網膜下液型水腫3只眼；混合型水腫19只眼，其中存在視網膜下液14只眼。L300組34例中，男性13例，女性21例；平均年齡（52.44±9.75）歲。平均CRT（244.33±34.55）μm‘。36只眼中，Major型、Macular型分別為24、11只眼。FAZ破壞23只眼。黃斑水腫已消退14只眼；黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態（圖3）7只眼；黃斑囊樣水腫9只眼，彌漫性水腫2只眼，混合型水腫2只眼。
圖3
BRVO患眼OCTA像及B-scan像。3A示OCTA像，FAZ面積明顯擴大，上方大片無血流區；3B示B-scan像，視網膜無水腫，厚度變薄
應用SPSS23.0軟件行統計分析處理。數據以均數±標準差（
）表示。M300組、L300組內患眼FAZ面積與其他參數間的相關性分析采用Spearman檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與L300組比較，M300組患眼FAZ面積、PERIM、AI均減小；FD-300、SFVD、DFVD、SHVD、DHVD均增大（表1）。
表1
M300組、L300組患眼FAZ面積和各參數測量結果（
）
Spearman相關性分析結果顯示，M300組患眼FAZ面積與PERIM、AI呈明顯正相關（P＜0.05）；與SFVD、DFVD、SHVD呈明顯負相關，與FD-300、CRT、DHVD無明顯負相關（P＞0.05）（表2）。L300組患眼FAZ面積與PERIM、AI呈明顯正相關，與FD-300無明顯正相關；與CRT、SFVD、DFVD、SHVD、DHVD呈明顯負相關（P＜0.05）（表2）。
表2
M300組、L300組FAZ面積與其他參數的相關性分析結果
3 討論
OCTA作為一種無創檢查能夠分層成像視網膜及脈絡膜血管，并自動量化FAZ相關參數和血流密度等，目前已有較多研究展示了其在DR和RVO等視網膜血管疾病中的應用。近期升級的RTVue OCTA采用全層去投影技術去除淺層視網膜血管在深層血管層的偽影，使視網膜分層血管顯像更清晰，升級后的血流量化標準2.0版增加了DCP的血流密度測量、全層FAZ的自動測量及新的FAZ相關測量參數等，使OCTA能為臨床醫生提供更多、更精確的黃斑區各項數據。
FAZ作為視力最敏銳的中心區域，是臨床關注的重點。本研究回顧分析了BRVO患者75只眼的FAZ相關參數及血流密度，依據CRT程度不同分為M300組和L300組。M300組患眼FAZ面積與CRT呈負相關，但無統計學意義；而L300組患眼FAZ面積與CRT呈明顯負相關。說明不同程度黃斑水腫對FAZ面積影響具有差異。我們分析導致這種差異的可能原因有以下幾點：（1）BRVO黃斑水腫包括囊樣水腫、彌漫水腫、視網膜下液型或包含多種水腫類型的混合型水腫，若水腫未影響到黃斑區ILM至OPL層（如視網膜下液型水腫），或水腫未對FAZ周圍的血管造成破壞或推擠，水腫不會致FAZ面積出現明顯異常。M300組患眼中單純視網膜下液型和包含有視網膜下液的混合型水腫分別為3、14只眼，L300組患眼中無單純視網膜下液型水腫，故統計結果顯示M300組患眼未觀察到FAZ面積與CRT的相關性。（2）L300組、M300組分別有7、1只眼黃斑中心凹變薄呈萎縮、缺血狀態，表現為FAZ擴大，因此L300組患眼CRT越薄，FAZ面積越大，呈負相關。此結果提示臨床，通過OCT掃描觀察到黃斑水腫已消退，但FAZ微血管結構可能已破壞，如FAZ面積擴大，從而導致患眼即使黃斑水腫已消退但BCVA仍不能提高；近期較多觀察結果亦顯示RVO患者BCVA與OCTA測量的FAZ面積呈負相關[3-4, 7-8]；（3）本研究選取的BRVO患眼OCTA掃描品質指數≥4/10，排除了因黃斑水腫較重、BCVA較差而不能良好固視的患眼。另外，兩組患眼FAZ面積與PERIM、AI均呈正相關，即FAZ面積越大，周長越長，AI越大；與SFVD、DFVD、SHVD均呈明顯負相關，即血流密度越低，視網膜缺血程度越重，FAZ面積越大。Seknazi等[9]應用OCTA分析了65只RVO眼的FAZ面積以及毛細血管血流密度與FFA周邊無灌注區的相關性，結果顯示FAZ面積與FFA的無灌注區呈正相關，DCP的血流密度與FFA的無灌注區呈負相關。該研究雖然沒有直接比較FAZ面積與血流密度的相關性，但均說明視網膜的缺血狀態與FAZ面積正相關、與DCP的血流密度負相關。本研究L300組患眼FAZ面積還與DHVD呈負相關，但M300組未有此表現。提示視網膜水腫程度越輕、甚至偏萎縮狀態時，深層視網膜組織的缺血會對FAZ面積的擴大帶來影響。
OCTA能良好觀察BRVO患者黃斑微血管結構的變化并提供量化分析，但部分患眼不能完全依賴軟件自動識別FAZ范圍，需手動調整。此外，由于本研究考慮到圖像質量對分析結果的影響，沒有納入固視差的BRVO患者，黃斑水腫類型也可能對FAZ面積產生影響，以上問題還需要進一步的深入研究。
