家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是以視網膜血管發育不全為特征的一類遺傳性疾病。其遺傳異質性較高，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體連鎖隱性遺傳等多種遺傳方式。目前為止發現有6個基因與其病變相關，分別是Wnt受體卷曲蛋白（FZD4）、Norrie病（NDP）、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、四旋蛋白12（TSPAN12）、鋅指蛋白408（ZNF408）、驅動蛋白家族成員11（KIF11）基因。其中，FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12等4個基因在Norrin/Frizzled4信號通路中發揮重要作用。在視網膜毛細血管內皮細胞中，Norrin通過激活Norrin/Frizzled4信號通路特異性控制眼毛細血管的發生。ZNF408與KIF11是近5年來新發現的與FEVR有關的致病基因，其中ZNF408編碼在視網膜血管生成中發揮重要作用的轉錄因子，KIF11在眼發育和維持視網膜形態、功能方面發揮作用。
引用本文： 熊壯, 梁斗立. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變的遺傳學研究進展. 中華眼底病雜志, 2018, 34(6): 608-613. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.06.020 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是以視網膜血管發育不完全為特征的一類遺傳性疾病；遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體連鎖隱性遺傳等3種方式，其中常染色體顯性遺傳最常見；20%～40%的病例具有家族史[1]。Wnt受體卷曲蛋白（FZD4）、Norrie病（NDP）、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、四旋蛋白12（TSPAN12）、鋅指蛋白408（ZNF408）、驅動蛋白家族成員11（KIF11）基因等是目前認為可致FEVR的基因[2-3]。其中，FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12等4個基因在Norrin/Frizzled4信號通路中發揮重要作用。此通路是Wnt信號通路中的唯一一個變異體，與視網膜血管發生相關[4]。細胞外配體Norrin與由Frizzled4、LRP5、TSPAN12構成的受體復合物相連接，此配體受體復合物通過TSPAN12多聚化而發生聚集，之后β-catenin通路打開[5-6]。大約50%左右的FEVR病例與上述4種基因突變有關[7-10]。國內約38.7%的FEVR患者由除ZNF408基因外的其他5個基因突變所致[2]。FEVR患者中，相比于其他幾種基因，LRP5基因的突變率最高，其原因可能與其擁有大的編碼序列有關[11-14]。ZNF408與KIF11是新近發現的與FEVR相關的基因，在FEVR患者中突變率較低。現就FEVR相關基因突變研究進展作一綜述。
1 FZD4基因
FZD4基因突變與FEVR1型（OMIM133780）有關，呈常染色體顯性遺傳。基因定位于11q14.2。FZD4含有2個外顯子，屬于Frizzled基因家族。此家族編碼具有7個轉膜區域的卷曲跨膜受體蛋白，是Wnt通路信號蛋白的受體。Kirikoshi等[15]通過篩選人類嬰兒肺cDNA文庫得到FZD4 cDNA全長。推論其編碼537個氨基酸，在胞外的N-末端具有富含半胱氨酸區域（CRD），在第2和第3個胞外環含有2個半胱氨酸殘基，具有2個胞外的N連接糖基化位點，C末端具有S/T-X-V序列。Northern雜交分析表明它表達一個7.7千堿基對（kb）的轉錄體，在成人心臟、骨骼肌、卵巢和胎兒腎中大量表達；成人肝、腎、胰腺、脾和胎兒肺中中等量表達；在胎盤以及成人肺、前列腺、睪丸、結腸、胎腦、肝中少量表達。通過互補分析，Kaykas等[16] 發現FZD4可形成同源二聚體；與其他FZD蛋白形成異源二聚體，包括鼠FZD1、FZD2，非洲爪蟾FZD7和人類FZD9。
FZD4在經典Wnt通路中發揮作用涉及到與其他蛋白的相互作用，Norrin蛋白即是其中之一。Norrin蛋白是Norrie病中發生突變的蛋白。Norrin蛋白是由NDP基因編碼的一種分泌蛋白，可與FZD4結合，其結合的特異性和親和力越高，Norrin誘導FZD4和LRP依賴的經典Wnt通路越高效。系列研究表明，Norrin-FZD4信號系統在眼、耳的血管發育中發揮重要功能[17]。
Norrie病與FEVR均具有視網膜血管發生不完全的臨床表型。Robitaille等[18] 將野生型及與FEVR有關聯的突變型FZD4注射入非洲爪蟾胚胎，發現野生型FZD4能夠激活人鈣調素依賴性蛋白激酶2（CAMK2）和蛋白激酶C（PKC），而突變型的FZD4不具有此項功能。其結果支持FZD4在視網膜血管發生中發揮作用。CAMK2和PKC均是Wnt信號通路中的成分。在兩個無關聯的常染色體顯性FEVR家系中，Robitaille等[18]確定了FZD4外顯子2中的二個不同的雜合性缺失。這兩種缺失分別改變了第七跨膜蛋白區域和胞內的羧基端尾。另有研究者發現一種與FEVR有關的FZD4突變具有leu501位的移碼突變，這樣的蛋白不能在細胞膜內聚集，而滯留在內質網；這些突變的FZD4能夠捕獲野生型FZD4形成異源二聚體從而抑制其傳導信號[16]。突變型和野生型FZD4蛋白在內質網區域的低聚化，降低了有效的野生型蛋白到達細胞膜，這種顯性負效應作用可能是FZD4雜合突變能夠引起疾病表型的病理學機制之一。此外，無義突變介導的蛋白質單倍劑量不足或許也是一個原因。無義突變能在以下幾個區域破壞蛋白：CRD、胞內環1～3區域、轉膜區域、胞質區域，從而引起FEVR的發生[16]。
FZD4發生無義突變，其在信號激活中完全失去作用，而FZD4和LRP5的錯義突變則會引起激活作用中等程度下降。如果兩個基因均發生突變則會引起活性的嚴重下降，相應的臨床表型也更嚴重。Norrin突變卻在信號傳導方面顯示出可變的效果，與臨床表型的嚴重程度無關聯。在一項針對FEVR中國患者的研究發現，31.3%的患者具有FZD4突變，并有12種突變類型；超過一種突變的患者與僅有一種突變的患者比較，前者臨床表型更嚴重。由此研究者認為，基因型越復雜，臨床表型越嚴重[19]。在日本，FEVR中FZD4的突變率為18%，在同一家庭中，患者病情程度不一；突變類型（無義突變、缺失、插入錯義突變等）與疾病嚴重程度無關[20]。
近期一項研究發現，FZD4突變也可引起隱性FEVR[21-22]。
2 NDP基因
FEVR2型（OMIM305390）與NDP基因突變有關。NDP基因定位于Xp11.3，編碼Norrin蛋白。其是一種半胱氨酸含量豐富的分泌型蛋白，屬于半胱氨酸結生長因子家族[23]。最初Norrie[24]在2個大家系中發現以X連鎖隱性遺傳方式存在的一種視網膜“先天假性腫瘤”，其后Warburg[25]發現本病患者具有智力低下表現和進展性耳聾，命名為Norrie病。1992年通過定位克隆，NDP基因被確認[26-29]。NDP基因所編碼的蛋白后來被稱為Norrin。其在視網膜、脈絡膜、成人和胎兒腦中表達，對視網膜的分化以及分化狀態的維持具有重要作用。NDP基因在進化上非常保守，編碼的蛋白預測是133個氨基酸，基因組最大跨度50 kb，在典型Norrie病患者中發現部分缺失。NDP基因含有3個外顯子，有學者認為僅有外顯子2和3能被翻譯。最初有學者猜想，Norrie病和X連鎖的FEVR可能是同一基因突變導致[30]。其后在X連鎖隱性遺傳的FEVR家族中確定到NDP基因突變，這一假定被證實[31]。NDP基因突變除了能引起Norrie病和FEVR，還與持續性胎兒血管綜合征、Coats病、早產兒視網膜病變有關[32-34]。
已知的主要的NDP突變存在于半胱氨酸結區域。此區域與FZD4的CRD區域相連接，從而啟動信號轉導。半胱氨酸結區域對于Norrin蛋白在人類中發揮功能至關重要。錯義突變是其突變原因之一[35]。
3 LRP5基因
FEVR 4型（OMIM601813）與LRP5基因突變相關。2004年Toomes等[36] 在一個常染色體顯性遺傳FEVR亞洲家系未能檢測到FZD4基因突變。基因分型檢測發現，該家系中突變的位點距離FZD4基因約15 cM，靠近著絲粒，是一個不同于FZD4的獨立位點，命名為FEVR4。Toomes等[36] 證實此區域的致病基因為LRP5。LRP5的顯性突變確定后，其他學者在3個家系中又發現了存在LRP5純合突變的隱性FEVR[37]。由此，LRP5是第一個被確定的隱性FEVR基因。
LRP5基因位于11q13.4，含有23個外顯子，基因組上超過100 kb。推測LRP5基因編碼1615個氨基酸的蛋白，包含低密度脂蛋白受體家族的保守分子特點，Northern雜交檢測到大約5.1～5.6 kb的LRP5 mRNA，在各種人類組織中表達，其中在肝臟表達最高。
LRP5蛋白也是Wnt信號轉導通路中的一個重要分子，其與FZD4分子形成共受體發揮作用。LRP5除了在視網膜血管發育中的重要作用外，還通過抑制5-羥色胺形成而控制成骨細胞功能和骨的形成[38] 。LRP5突變患者骨密度降低，有學者認為在FEVR4患者中是一個普遍特點[21]。
4個胞外的YWTD-EGF區域的錯義突變是已知LRP5錯義突變的絕大部分類型，提示此蛋白區域具有重要功能。
4 TSPAN12基因
TSPAN12基因突變與FEVR5型（OMIM613310）有關。基因定位于7q31.31。TSPAN12是四跨膜蛋白超家族成員，具有4個跨膜域的典型特點。四跨膜蛋白與其他分子一起形成膜復合體，在細胞黏附、遷移、信號等方面發揮作用。TSPAN12是NDP受體復合物的一個重要成分，通過胞外環與Frizzled4和Norrin相互作用，提高Frizzled4配體對Norrin的選擇性[39] ，增強Frizzled4蛋白以及相關蛋白的多聚化，從而轉導β-粘連蛋白信號通路。2010年，確定FEVR中存在TSPAN12基因突變，呈常染色體顯性遺傳，但后來也發現存在常染色體隱性遺傳[6] 。突變類型有截短突變、錯義突變、剪切位點改變等。疾病嚴重性與突變位點和類型無關聯。TSPAN12蛋白單倍劑量不足可能是FEVR5型患者的患病原因[7]。
FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12等4個基因編碼的蛋白是Wnt信號轉導通路中的重要組成部分。其聯合作用關系如下，在Norrin作為配體直接結合Frizzled4后，同時結合共受體LRP5形成配體-受體復合物，從而啟動信號傳導。若需開啟此信號途徑，配體-受體復合物還需多個Frizzled4分子，雖然Norrin可通過形成多聚體吸引多個Frizzled4分子，但仍不足以滿足啟動信號途徑的需要。TSPAN12結合到Norrin- Frizzled4復合物上而帶進更多的Frizzled4分子。啟動信號傳導，保證視網膜血管正常發育[40]。
5 ZNF408基因
ZNF408基因與FEVR6型（OMIM 616468）相關，呈常染色體顯性遺傳；其基因定位于11p11.2。Collin等2013年在3個呈常染色顯性遺傳的荷蘭FEVR家系中首次發現存在此基因的錯義突變[41]。有學者隨后構建了Collin在荷蘭家系中發現的ZNF408其中的一種突變體p.H455Y，通過在人臍靜脈內皮細胞中過表達野生型和突變型ZNF408，發現過表達突變型ZNF408的細胞不能形成毛細血管樣網絡，此與FEVR患者的臨床特征相似。此外，與野生型蛋白相比，突變體p.H455Y型ZNF408降低了DNA結合能力[42]。p.H455Y突變能破壞血管發育重要基因的表達，這一事實進一步闡明了ZNF408相關FEVR的分子機制。
ZNF408編碼的是一個含有720個氨基酸殘基的在視網膜血管生成中發揮重要作用的轉錄因子，屬于C2H2鋅指蛋白家族，包含5個外顯子。預測ZNF408蛋白含有SET區域，這被認為其在染色質介導的基因表達調控中參與了蛋白-蛋白的相互作用[43-44]。ZNF408在所有組織或者器官中均有表達，但其在成人組織和器官中表達最明顯的是視網膜，幾乎是心臟、胎盤和肝臟組織的30倍，同時，在胎兒眼組織中也呈高表達[45]。此結果支持其在眼的發育及平衡中扮演重要角色。
突變的ZNF408基因表達出的蛋白在猴細胞中功能異常，在視網膜血管生成的斑馬魚模型中當ZNF408缺如時，展示出異常的血管分化，顯性負效應是引起疾病表現的分子機制[41]。
6 KIF11基因
KIF11基因于2014年首次發現與FEVR有關，沒有具體分FEVR型。KIF11基因突變可導致一種罕見常染色體顯性遺傳性疾病MCLMR綜合征，其臨床表現為小頭畸形、伴或不伴脈絡膜視網膜病變、淋巴水腫或精神發育遲滯。Robitaille等[46] 發現MCLMR綜合征與FEVR有表型重疊，在既往診斷為FEVR的5例MCLMR患者中，未發現任何與已知FEVR有關的基因突變，但在這些患者中檢測到4個不同的KIF11基因雜合性突變。隨后有研究者在中國48個FEVR患者中檢測到4例患者（8.3%）存在KIF11基因截短型突變[47] 。其后，Li等[48]在142個患者中檢測到7例具有KIF11錯義或者移碼突變，并且所有這樣的感染者都處于FVER進展期（4期或者以上）。 KIF11導致的FEVR特點有：致病機制明顯與Wnt通路不同；病情較重；與MCLMR綜合征表型有重疊。
KIF11基因定位于10q23.33（OMIM152950），呈常染色體顯性遺傳。編碼的有絲分裂驅動蛋白是驅動蛋白家族中的一員，后者與惡性腫瘤發生和血管再生有關[49]。該蛋白具有3個不同的功能域：微管結合運動區、柄區和尾部區。其在有絲分裂中與微管滑動、雙極紡錘體形成有關，并介導核糖體與微管的結合，提高翻譯效率[50] 。免疫組織化學結果顯示，KIF11定位于光感受器細胞的內段和睫狀室以及視網膜色素上皮，在眼的發育中維持視網膜形態和功能方面發揮作用[51]。
FEVR3型基因定位于11p13-p12，呈常染色體顯性遺傳，但尚沒有確定的基因被克隆。
7 基因型與表型的關系
FEVR的臨床表現極其多變，即使在同一個家系中也會發生從缺乏任何癥狀到全盲的患者[52]。Iarossi等[53]在對意大利6個FEVR家系中NDP、FDZ4、LRP5和TSPAN12 等4個基因的突變研究中發現，具有FZD4突變的3個家系表型最輕，NDP突變的2個家系較嚴重，1個TSPAN12基因突變的家庭表型最嚴重。由此作者認為疾病的嚴重程度依賴于參與的基因和核苷酸變異的位點。Li等[54]采用高通量測序方法對487例FEVR患者進行LRP5、FZD4、TSPAN12和ZNF408基因突變篩查，發現13例患者同時攜帶有2種基因突變，26只眼中17只眼（65.38%）已出現臨床表型，4、5期患眼分別為10、7只眼。由此研究者認為攜帶2種基因突變的患者病情更嚴重。其原因是兩個基因突變后，norrin/β-catenin信號通路活性降低更為嚴重[55]。此外，還有學者認為吸氧史能加重病情[4]。總體來說，盡管FEVR對基因劑量敏感，但仍非嚴格遵循孟德爾遺傳的疾病。其表現出復雜的遺傳異質性，遠超出單基因病遺傳的范疇。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是以視網膜血管發育不完全為特征的一類遺傳性疾病；遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體連鎖隱性遺傳等3種方式，其中常染色體顯性遺傳最常見；20%～40%的病例具有家族史[1]。Wnt受體卷曲蛋白（FZD4）、Norrie病（NDP）、共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、四旋蛋白12（TSPAN12）、鋅指蛋白408（ZNF408）、驅動蛋白家族成員11（KIF11）基因等是目前認為可致FEVR的基因[2-3]。其中，FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12等4個基因在Norrin/Frizzled4信號通路中發揮重要作用。此通路是Wnt信號通路中的唯一一個變異體，與視網膜血管發生相關[4]。細胞外配體Norrin與由Frizzled4、LRP5、TSPAN12構成的受體復合物相連接，此配體受體復合物通過TSPAN12多聚化而發生聚集，之后β-catenin通路打開[5-6]。大約50%左右的FEVR病例與上述4種基因突變有關[7-10]。國內約38.7%的FEVR患者由除ZNF408基因外的其他5個基因突變所致[2]。FEVR患者中，相比于其他幾種基因，LRP5基因的突變率最高，其原因可能與其擁有大的編碼序列有關[11-14]。ZNF408與KIF11是新近發現的與FEVR相關的基因，在FEVR患者中突變率較低。現就FEVR相關基因突變研究進展作一綜述。
1 FZD4基因
FZD4基因突變與FEVR1型（OMIM133780）有關，呈常染色體顯性遺傳。基因定位于11q14.2。FZD4含有2個外顯子，屬于Frizzled基因家族。此家族編碼具有7個轉膜區域的卷曲跨膜受體蛋白，是Wnt通路信號蛋白的受體。Kirikoshi等[15]通過篩選人類嬰兒肺cDNA文庫得到FZD4 cDNA全長。推論其編碼537個氨基酸，在胞外的N-末端具有富含半胱氨酸區域（CRD），在第2和第3個胞外環含有2個半胱氨酸殘基，具有2個胞外的N連接糖基化位點，C末端具有S/T-X-V序列。Northern雜交分析表明它表達一個7.7千堿基對（kb）的轉錄體，在成人心臟、骨骼肌、卵巢和胎兒腎中大量表達；成人肝、腎、胰腺、脾和胎兒肺中中等量表達；在胎盤以及成人肺、前列腺、睪丸、結腸、胎腦、肝中少量表達。通過互補分析，Kaykas等[16] 發現FZD4可形成同源二聚體；與其他FZD蛋白形成異源二聚體，包括鼠FZD1、FZD2，非洲爪蟾FZD7和人類FZD9。
FZD4在經典Wnt通路中發揮作用涉及到與其他蛋白的相互作用，Norrin蛋白即是其中之一。Norrin蛋白是Norrie病中發生突變的蛋白。Norrin蛋白是由NDP基因編碼的一種分泌蛋白，可與FZD4結合，其結合的特異性和親和力越高，Norrin誘導FZD4和LRP依賴的經典Wnt通路越高效。系列研究表明，Norrin-FZD4信號系統在眼、耳的血管發育中發揮重要功能[17]。
Norrie病與FEVR均具有視網膜血管發生不完全的臨床表型。Robitaille等[18] 將野生型及與FEVR有關聯的突變型FZD4注射入非洲爪蟾胚胎，發現野生型FZD4能夠激活人鈣調素依賴性蛋白激酶2（CAMK2）和蛋白激酶C（PKC），而突變型的FZD4不具有此項功能。其結果支持FZD4在視網膜血管發生中發揮作用。CAMK2和PKC均是Wnt信號通路中的成分。在兩個無關聯的常染色體顯性FEVR家系中，Robitaille等[18]確定了FZD4外顯子2中的二個不同的雜合性缺失。這兩種缺失分別改變了第七跨膜蛋白區域和胞內的羧基端尾。另有研究者發現一種與FEVR有關的FZD4突變具有leu501位的移碼突變，這樣的蛋白不能在細胞膜內聚集，而滯留在內質網；這些突變的FZD4能夠捕獲野生型FZD4形成異源二聚體從而抑制其傳導信號[16]。突變型和野生型FZD4蛋白在內質網區域的低聚化，降低了有效的野生型蛋白到達細胞膜，這種顯性負效應作用可能是FZD4雜合突變能夠引起疾病表型的病理學機制之一。此外，無義突變介導的蛋白質單倍劑量不足或許也是一個原因。無義突變能在以下幾個區域破壞蛋白：CRD、胞內環1～3區域、轉膜區域、胞質區域，從而引起FEVR的發生[16]。
FZD4發生無義突變，其在信號激活中完全失去作用，而FZD4和LRP5的錯義突變則會引起激活作用中等程度下降。如果兩個基因均發生突變則會引起活性的嚴重下降，相應的臨床表型也更嚴重。Norrin突變卻在信號傳導方面顯示出可變的效果，與臨床表型的嚴重程度無關聯。在一項針對FEVR中國患者的研究發現，31.3%的患者具有FZD4突變，并有12種突變類型；超過一種突變的患者與僅有一種突變的患者比較，前者臨床表型更嚴重。由此研究者認為，基因型越復雜，臨床表型越嚴重[19]。在日本，FEVR中FZD4的突變率為18%，在同一家庭中，患者病情程度不一；突變類型（無義突變、缺失、插入錯義突變等）與疾病嚴重程度無關[20]。
近期一項研究發現，FZD4突變也可引起隱性FEVR[21-22]。
2 NDP基因
FEVR2型（OMIM305390）與NDP基因突變有關。NDP基因定位于Xp11.3，編碼Norrin蛋白。其是一種半胱氨酸含量豐富的分泌型蛋白，屬于半胱氨酸結生長因子家族[23]。最初Norrie[24]在2個大家系中發現以X連鎖隱性遺傳方式存在的一種視網膜“先天假性腫瘤”，其后Warburg[25]發現本病患者具有智力低下表現和進展性耳聾，命名為Norrie病。1992年通過定位克隆，NDP基因被確認[26-29]。NDP基因所編碼的蛋白后來被稱為Norrin。其在視網膜、脈絡膜、成人和胎兒腦中表達，對視網膜的分化以及分化狀態的維持具有重要作用。NDP基因在進化上非常保守，編碼的蛋白預測是133個氨基酸，基因組最大跨度50 kb，在典型Norrie病患者中發現部分缺失。NDP基因含有3個外顯子，有學者認為僅有外顯子2和3能被翻譯。最初有學者猜想，Norrie病和X連鎖的FEVR可能是同一基因突變導致[30]。其后在X連鎖隱性遺傳的FEVR家族中確定到NDP基因突變，這一假定被證實[31]。NDP基因突變除了能引起Norrie病和FEVR，還與持續性胎兒血管綜合征、Coats病、早產兒視網膜病變有關[32-34]。
已知的主要的NDP突變存在于半胱氨酸結區域。此區域與FZD4的CRD區域相連接，從而啟動信號轉導。半胱氨酸結區域對于Norrin蛋白在人類中發揮功能至關重要。錯義突變是其突變原因之一[35]。
3 LRP5基因
FEVR 4型（OMIM601813）與LRP5基因突變相關。2004年Toomes等[36] 在一個常染色體顯性遺傳FEVR亞洲家系未能檢測到FZD4基因突變。基因分型檢測發現，該家系中突變的位點距離FZD4基因約15 cM，靠近著絲粒，是一個不同于FZD4的獨立位點，命名為FEVR4。Toomes等[36] 證實此區域的致病基因為LRP5。LRP5的顯性突變確定后，其他學者在3個家系中又發現了存在LRP5純合突變的隱性FEVR[37]。由此，LRP5是第一個被確定的隱性FEVR基因。
LRP5基因位于11q13.4，含有23個外顯子，基因組上超過100 kb。推測LRP5基因編碼1615個氨基酸的蛋白，包含低密度脂蛋白受體家族的保守分子特點，Northern雜交檢測到大約5.1～5.6 kb的LRP5 mRNA，在各種人類組織中表達，其中在肝臟表達最高。
LRP5蛋白也是Wnt信號轉導通路中的一個重要分子，其與FZD4分子形成共受體發揮作用。LRP5除了在視網膜血管發育中的重要作用外，還通過抑制5-羥色胺形成而控制成骨細胞功能和骨的形成[38] 。LRP5突變患者骨密度降低，有學者認為在FEVR4患者中是一個普遍特點[21]。
4個胞外的YWTD-EGF區域的錯義突變是已知LRP5錯義突變的絕大部分類型，提示此蛋白區域具有重要功能。
4 TSPAN12基因
TSPAN12基因突變與FEVR5型（OMIM613310）有關。基因定位于7q31.31。TSPAN12是四跨膜蛋白超家族成員，具有4個跨膜域的典型特點。四跨膜蛋白與其他分子一起形成膜復合體，在細胞黏附、遷移、信號等方面發揮作用。TSPAN12是NDP受體復合物的一個重要成分，通過胞外環與Frizzled4和Norrin相互作用，提高Frizzled4配體對Norrin的選擇性[39] ，增強Frizzled4蛋白以及相關蛋白的多聚化，從而轉導β-粘連蛋白信號通路。2010年，確定FEVR中存在TSPAN12基因突變，呈常染色體顯性遺傳，但后來也發現存在常染色體隱性遺傳[6] 。突變類型有截短突變、錯義突變、剪切位點改變等。疾病嚴重性與突變位點和類型無關聯。TSPAN12蛋白單倍劑量不足可能是FEVR5型患者的患病原因[7]。
FZD4、NDP、LRP5、TSPAN12等4個基因編碼的蛋白是Wnt信號轉導通路中的重要組成部分。其聯合作用關系如下，在Norrin作為配體直接結合Frizzled4后，同時結合共受體LRP5形成配體-受體復合物，從而啟動信號傳導。若需開啟此信號途徑，配體-受體復合物還需多個Frizzled4分子，雖然Norrin可通過形成多聚體吸引多個Frizzled4分子，但仍不足以滿足啟動信號途徑的需要。TSPAN12結合到Norrin- Frizzled4復合物上而帶進更多的Frizzled4分子。啟動信號傳導，保證視網膜血管正常發育[40]。
5 ZNF408基因
ZNF408基因與FEVR6型（OMIM 616468）相關，呈常染色體顯性遺傳；其基因定位于11p11.2。Collin等2013年在3個呈常染色顯性遺傳的荷蘭FEVR家系中首次發現存在此基因的錯義突變[41]。有學者隨后構建了Collin在荷蘭家系中發現的ZNF408其中的一種突變體p.H455Y，通過在人臍靜脈內皮細胞中過表達野生型和突變型ZNF408，發現過表達突變型ZNF408的細胞不能形成毛細血管樣網絡，此與FEVR患者的臨床特征相似。此外，與野生型蛋白相比，突變體p.H455Y型ZNF408降低了DNA結合能力[42]。p.H455Y突變能破壞血管發育重要基因的表達，這一事實進一步闡明了ZNF408相關FEVR的分子機制。
ZNF408編碼的是一個含有720個氨基酸殘基的在視網膜血管生成中發揮重要作用的轉錄因子，屬于C2H2鋅指蛋白家族，包含5個外顯子。預測ZNF408蛋白含有SET區域，這被認為其在染色質介導的基因表達調控中參與了蛋白-蛋白的相互作用[43-44]。ZNF408在所有組織或者器官中均有表達，但其在成人組織和器官中表達最明顯的是視網膜，幾乎是心臟、胎盤和肝臟組織的30倍，同時，在胎兒眼組織中也呈高表達[45]。此結果支持其在眼的發育及平衡中扮演重要角色。
突變的ZNF408基因表達出的蛋白在猴細胞中功能異常，在視網膜血管生成的斑馬魚模型中當ZNF408缺如時，展示出異常的血管分化，顯性負效應是引起疾病表現的分子機制[41]。
6 KIF11基因
KIF11基因于2014年首次發現與FEVR有關，沒有具體分FEVR型。KIF11基因突變可導致一種罕見常染色體顯性遺傳性疾病MCLMR綜合征，其臨床表現為小頭畸形、伴或不伴脈絡膜視網膜病變、淋巴水腫或精神發育遲滯。Robitaille等[46] 發現MCLMR綜合征與FEVR有表型重疊，在既往診斷為FEVR的5例MCLMR患者中，未發現任何與已知FEVR有關的基因突變，但在這些患者中檢測到4個不同的KIF11基因雜合性突變。隨后有研究者在中國48個FEVR患者中檢測到4例患者（8.3%）存在KIF11基因截短型突變[47] 。其后，Li等[48]在142個患者中檢測到7例具有KIF11錯義或者移碼突變，并且所有這樣的感染者都處于FVER進展期（4期或者以上）。 KIF11導致的FEVR特點有：致病機制明顯與Wnt通路不同；病情較重；與MCLMR綜合征表型有重疊。
KIF11基因定位于10q23.33（OMIM152950），呈常染色體顯性遺傳。編碼的有絲分裂驅動蛋白是驅動蛋白家族中的一員，后者與惡性腫瘤發生和血管再生有關[49]。該蛋白具有3個不同的功能域：微管結合運動區、柄區和尾部區。其在有絲分裂中與微管滑動、雙極紡錘體形成有關，并介導核糖體與微管的結合，提高翻譯效率[50] 。免疫組織化學結果顯示，KIF11定位于光感受器細胞的內段和睫狀室以及視網膜色素上皮，在眼的發育中維持視網膜形態和功能方面發揮作用[51]。
FEVR3型基因定位于11p13-p12，呈常染色體顯性遺傳，但尚沒有確定的基因被克隆。
7 基因型與表型的關系
FEVR的臨床表現極其多變，即使在同一個家系中也會發生從缺乏任何癥狀到全盲的患者[52]。Iarossi等[53]在對意大利6個FEVR家系中NDP、FDZ4、LRP5和TSPAN12 等4個基因的突變研究中發現，具有FZD4突變的3個家系表型最輕，NDP突變的2個家系較嚴重，1個TSPAN12基因突變的家庭表型最嚴重。由此作者認為疾病的嚴重程度依賴于參與的基因和核苷酸變異的位點。Li等[54]采用高通量測序方法對487例FEVR患者進行LRP5、FZD4、TSPAN12和ZNF408基因突變篩查，發現13例患者同時攜帶有2種基因突變，26只眼中17只眼（65.38%）已出現臨床表型，4、5期患眼分別為10、7只眼。由此研究者認為攜帶2種基因突變的患者病情更嚴重。其原因是兩個基因突變后，norrin/β-catenin信號通路活性降低更為嚴重[55]。此外，還有學者認為吸氧史能加重病情[4]。總體來說，盡管FEVR對基因劑量敏感，但仍非嚴格遵循孟德爾遺傳的疾病。其表現出復雜的遺傳異質性，遠超出單基因病遺傳的范疇。