引用本文： 劉娜, 郭志新, 梁登耀, 賈發婧, 邢健. 2型糖尿病患者血清betatrophin水平變化及其與糖尿病視網膜病變的相關性研究. 中華眼底病雜志, 2018, 34(4): 352-357. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.04.009 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）常見的微血管病變之一，是成人失明的主要原因，其發病機制目前尚未完全清楚[1-4]。Betatrophin是血管生成素樣蛋白（ANGPTL）家族中的一種分泌性蛋白，也稱為ANGPTL8，在人體肝臟中高表達，脂肪、腦、直腸、心臟中也有表達，具有調節糖脂代謝，促進胰島B細胞增生的作用，與胰島素抵抗、肥胖、DM相關[5]。高血糖、高血脂參與了DR的發展[6]，betatrophin可能通過影響糖脂代謝進一步影響DR的發生；增生型DR（PDR）病理改變是新生血管形成，betatrophin作為ANGPTL家族中一員，可能具有潛在調節新生血管生成的作用從而在PDR發展中起作用。近期國外已有DR特別是PDR患者血清betatrophin水平顯著升高的相關報道[1-4]，而國內類似研究尚少。本研究檢測了一組2型DM（T2DM）患者血清中betatrophin水平，探討betatrophin在DR發生發展中的可能作用及意義，為臨床治療開辟新思路。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床橫斷面研究。2016年10月至2017年4月在山西醫科大學第二醫院內分泌科住院治療的T2DM患者59例（DM組）納入研究。其中，男性32例，女性27例；年齡50～64歲，平均年齡55.0歲。患者均符合1999年WHO制定的DM診斷與分型標準[7]。排除其他類型DM者；近期存在感染、心功能不全、肝腎疾病、風濕系統疾病、腫瘤、嚴重精神障礙、妊娠及哺乳期婦女及其他嚴重全身疾病及白內障、青光眼、屈光改變等眼部疾病者。同時選取我院體檢中心的健康體檢者14名作為對照組（NC組）。其中，男性9名，女性5名；年齡48～57歲，平均年齡49.5歲。記錄所有受檢者年齡、性別、DM病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、身高、體重、體重指數（BMI）。BMI=體重/身高2（kg/m2）。
DM組、NC組受檢者年齡（F=5.005）、性別構成（χ2=0.464）比較，差異無統計學意義（P=0.057、0.496）；BMI、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（表1）。
表1
NC組、DM組受檢者BMI、SBP、DBP比較（
）
均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影檢查。根據檢查結果同時結合2002年DR國際臨床分期標準[8]，將DM組患者分為無DR（Non-DR）組、非增生型DR（NPDR）組、PDR組，分別為30、20、9例。Non-DR組30例中，男性18例，女性12例；年齡47～63歲，平均年齡54.5歲；平均DM病程（8.53±6.24）年。NPDR組20例中，男性11例，女性9例；年齡53～77歲，平均年齡58.0歲；平均DM病程（10.15±5.81）年；PDR組9例中，男性3例，女性6例；年齡54～60歲，平均年齡55.0歲；平均DM病程（16.33±6.75）年。三組患者之間年齡（F=1.942）、性別構成（χ2=1.991）比較，差異無統計學意義（P=0.153、0.336）；DM病程比較，差異有統計學意義（t=5.537，P=0.006）；BMI、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。因Non-DR組、NPDR組各項指標差異均無統計學意義，再將上述兩組合并為DM無PDR組（Non-PDR組）。Non-PDR組50例中，男性30例，女性20例；年齡48～64歲，平均年齡56.0歲；平均DM病程（9.18±6.06）年；平均BMI為25.31±2.50；平均SBP、DBP分別為（131.78±13.44）、（78.80±9.71）mmHg。與PDR組患者比較，性別構成（χ2=1.870）、年齡（F= ?0.042）、BMI（t=1.448）、SBP（t=5.776）、DBP（t=0.375）差異均無統計學意義（P=0.175、0.966、0.226、0.443、0.681）；DM病程差異有統計學意義（t=0.005，P=0.002）。
表2
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者BMI、SBP、DBP比較（
）
所有受檢者均空腹抽取肘靜脈血，測定血糖（FPG）、胰島素（FIN）、C肽、糖化血紅蛋白（HbA1C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。離心后取血清1 ml，置于?80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗測定betatrophin水平，試劑購自武漢伊艾博公司。450 nm波長下檢測各樣本分光吸光度[A，舊稱光密度（OD）]值，每份標本檢測2次，取平均值計算最終A值。以標準品濃度為橫坐標，平均A值為縱坐標，繪制標準曲線。依據標準曲線計算出每份血樣betatrophin的濃度。
采用SPSS 17.0軟件行統計學分析。應用Shapiro-Wilk進行正態性檢驗，符合正態分布的計量數據以均數±標準差（
）表示，兩組之間比較行獨立樣本t檢驗，多組之間比較行方差分析；不符合正態分布的計量資料使用中位數及四分位間距
表示，組間比較采用秩和檢驗。Betatrophin與其他指標之間的相關性采用Spearman相關分析。將單因素分析P≤0.25的自變量性別、DM病程、BMI、C肽、betatrophin水平納入回歸方程[變量賦值：男性=0，女性=1；病程（年）＜20=0，≥20=1；BMI＜24=0、24～＜28=1、≥28=2；betatrophin水平（ng/ml）＜1=0、≥1=1]，因變量為是否發生PDR，行logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
與NC組受試者比較，DM組患者FPG、FIN、HbA1c、TC、LDL-C、betatrophin水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；TG差異無統計學意義（P=0.155）（表3，4）。
表3
NC組、DM組受試者實驗室生化指標檢查結果比較
表4
NC組、DM組受試者實驗室生化指標比較（
）
與Non-DR組、NPDR組比較，PDR組患者C肽、betatrophin水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余指標差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5，6）。
表5
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者實驗室生化指標比較
表6
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者實驗室生化指標比較（
）
Non-PDR組、PDR組患者C肽、betatrophin水平比較，差異均有統計學意義（P=0.005、0.001）；其余各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表7，8）。
表7
Non-PDR組、PDR組患者各項指標比較
表8
Non-PDR組、PDR組患者各項指標比較（
）
Spearman相關性分析結果顯示，所有受試者（NC組+DM組）betatrophin水平與TC（r=0.321）、TG（r=0.246）、LDL-C（r=0.271）呈顯著正相關（P=0.006、0.036、0.020）；與FPG（r=0.145）、HbA1c（r=0.200）、HDL-C（r=?0.118）、FIN（r=0.211）均無相關性（P=0.222、0.091、0.322、0.073）。NC組受試者betatrophin水平與女性（r=0.721）、BMI、DBP呈顯著正相關（P＜0.05）；與其他指標均無相關性（P＞0.05）。DM組患者betatrophin水平與TC呈顯著正相關（P＜0.05）；與其他指標均無相關性（P＞0.05）。Non-DR組患者betatrophin水平與BMI呈顯著正相關（P＜0.05），與其他指標均無相關性（P＞0.05）。NPDR組患者betatrophin水平與各變量均無相關性（P＞0.05）。PDR組患者betatrophin水平與DBP呈顯著正相關（P＜0.05），與其他指標均無相關性（表9）。
表9
Spearman相關性分析結果
Logistic回歸分析結果顯示，DM病程、C肽及betatrophin水平是發生PDR的危險因素。在DM病程、C肽不變的情況下，betatrophin水平≥1.0 ng/ml者PDR發生風險較betatrophin水平＜1.0 ng/ml者增加12倍（表10）。通過Hosmer and Lemeshow test檢驗評價模型預測因變量的能力，提示模型擬合良好（χ2=3.730，P=0.444）。
表10
T2DM患者發生PDR的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
Betatrophin是由肝臟和脂肪組織分泌的一種細胞因子，具有調節糖脂代謝，促進胰島B細胞增生的作用[5]。本研究結果顯示，T2DM患者血清betatrophin水平顯著升高，與其他學者研究結果一致[9-11]；DM組患者betatrophin水平與TC呈顯著正相關，與TG、LDL-C、DM病程、FPG、HbA1c、空腹FIN、空腹C肽均無相關性。NC組受試者betatrophin水平與BMI、DBP、性別（女性）呈顯著正相關。所有受試者（NC組+DM組）betatrophin水平與TC、TG、LDL-C呈顯著正相關。國內外其他學者研究結果顯示，T2DM患者betatrophin水平與年齡、DM病程、BMI、HbA1c、TG、LDL-C、FIN和FIN抵抗呈正相關[9-11]。因此，T2DM患者betatrophin水平升高與年齡、病程、肥胖、高血糖、高血脂及FIN抵抗有關。升高的betatrophin作用于胰島B細胞，促進FIN分泌，從而加重FIN抵抗。Betatrophin抑制脂蛋白酯酶活性，促進ANGPTL3的剪切，減少TG的清除，影響膽固醇的代謝，從而導致DM患者高脂血癥加重。
DR是DM最常見的慢性微血管病變之一；視網膜新生血管形成是PDR的特征之一。高血糖、高血壓、高血脂參與了DR的發展[6]。本研究結果顯示，PDR患者血清betatrophin水平顯著高于NPDR、Non-DR患者，而NPDR組與Non-DR組比較，血清betatrophin水平無顯著變化。結果與Dong等[3]、Lu等[4]的研究結果一致。上述研究結果還顯示，PDR患者房水和玻璃體ANGPTL8水平也顯著升高。Dong等[3]動物實驗研究發現，DM小鼠體內注入重組ANGPTL8能顯著增加視網膜新生血管的形成，進一步降低空間頻率閾值和對比敏感度，增加PDR誘導的視力損傷。結果提示ANGPTL8可能參與了PDR的發生和發展。
本研究結果顯示，PDR組患者血清betatrophin水平與DBP呈正相關，Non-DR組患者血清betatrophin水平與BMI呈正相關。Lu等[4]研究發現，PDR組患者玻璃體ANGPTL8水平與BMI、TG、LDL呈顯著正相關，與HDL呈顯著負相關。血清ANGPTL8與TG、LDL、TC顯著正相關，與HDL顯著負相關。血清和玻璃體ANGPTL8與HbA1c顯著正相關。因此，PDR患者血清betatrophin水平升高與BMI、DBP、HbA1c和血脂水平升高有關。減輕肥胖、降低血壓、血糖和血脂水平有望降低PDR患者血清betatrophin水平，從而減輕PDR的發生和發展，但需進一步研究結果加以證實。
Betatrophin參與PDR的機制尚不清楚。Betatrophin是ANGPTL家族中的一員。ANGPTL家族具有血管生成調節因子血管生成素相似的結構，即N端的卷曲-卷曲結構域和具有血管生成作用的C端纖維蛋白原樣結構域。雖然betatrophin是ANGPTL家族中的一員，但缺乏具有血管生成調節作用的C端纖維蛋白原樣結構域。因此，betatrophin不能直接調節血管生成。ANGPTL家族中的另一員ANGPTL3具有很強的誘導血管生成作用。因此，betatrophin可能通過促進ANGPTL3的剪切增強血管生成作用[1-4]。Dong等[3]研究發現，重組ANGPTL8可能通過增加增生激活因子表達，減少增生抑制因子表達促進體外培養的視網膜色素上皮細胞增生，參與了PDR的發展。此外，Lu等[4]研究發現，PDR患者血清和玻璃體ANGPTL8與血管內皮生長因子（VEGF）呈顯著正相關，提示betatrophin促進PDR的發生發展可能與其調節VEGF的表達有關。
本研究logistic回歸分析顯示，DM病程、C肽及betatrophin水平是PDR發生的危險因素。血清betatrophin水平≥1.0 ng/ml者較血清betatrophin＜1.0 ng/ml者PDR發生風險增加了12倍。Wang等[1]研究發現，血清betatrophin水平升高與DR患病率升高相關（比值比=2.01）。因此，采取有效措施降低血清betatrophin水平有望延緩PDR的發生和發展。
本研究為單中心、小樣本、橫斷面研究，尚需多中心、大樣本和前瞻性研究結果加以證實。此外，本研究選取的患者均為住院治療的T2DM患者，未排除降糖、降壓、降脂藥物對betatrophin的影響，但這些藥物是否對betatrophin產生影響目前尚不清楚。本研究顯示血糖、血壓、血脂在Non-DR組、NPDR組、PDR組間無明顯差異，但betatrophin水平PDR組明顯高于前兩組，betatrophin可能獨立于上述因素在PDR發生中起作用。因此betatrophin可能成為治療PDR的靶向因子。但由于betatrophin在多種組織中均有表達，尋找調節betatrophin在視網膜內皮細胞特異性表達的因子對PDR尤其是血糖、血壓、血脂等控制良好的PDR治療有重要意義。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）常見的微血管病變之一，是成人失明的主要原因，其發病機制目前尚未完全清楚[1-4]。Betatrophin是血管生成素樣蛋白（ANGPTL）家族中的一種分泌性蛋白，也稱為ANGPTL8，在人體肝臟中高表達，脂肪、腦、直腸、心臟中也有表達，具有調節糖脂代謝，促進胰島B細胞增生的作用，與胰島素抵抗、肥胖、DM相關[5]。高血糖、高血脂參與了DR的發展[6]，betatrophin可能通過影響糖脂代謝進一步影響DR的發生；增生型DR（PDR）病理改變是新生血管形成，betatrophin作為ANGPTL家族中一員，可能具有潛在調節新生血管生成的作用從而在PDR發展中起作用。近期國外已有DR特別是PDR患者血清betatrophin水平顯著升高的相關報道[1-4]，而國內類似研究尚少。本研究檢測了一組2型DM（T2DM）患者血清中betatrophin水平，探討betatrophin在DR發生發展中的可能作用及意義，為臨床治療開辟新思路。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床橫斷面研究。2016年10月至2017年4月在山西醫科大學第二醫院內分泌科住院治療的T2DM患者59例（DM組）納入研究。其中，男性32例，女性27例；年齡50～64歲，平均年齡55.0歲。患者均符合1999年WHO制定的DM診斷與分型標準[7]。排除其他類型DM者；近期存在感染、心功能不全、肝腎疾病、風濕系統疾病、腫瘤、嚴重精神障礙、妊娠及哺乳期婦女及其他嚴重全身疾病及白內障、青光眼、屈光改變等眼部疾病者。同時選取我院體檢中心的健康體檢者14名作為對照組（NC組）。其中，男性9名，女性5名；年齡48～57歲，平均年齡49.5歲。記錄所有受檢者年齡、性別、DM病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、身高、體重、體重指數（BMI）。BMI=體重/身高2（kg/m2）。
DM組、NC組受檢者年齡（F=5.005）、性別構成（χ2=0.464）比較，差異無統計學意義（P=0.057、0.496）；BMI、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（表1）。
表1
NC組、DM組受檢者BMI、SBP、DBP比較（
）
均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影檢查。根據檢查結果同時結合2002年DR國際臨床分期標準[8]，將DM組患者分為無DR（Non-DR）組、非增生型DR（NPDR）組、PDR組，分別為30、20、9例。Non-DR組30例中，男性18例，女性12例；年齡47～63歲，平均年齡54.5歲；平均DM病程（8.53±6.24）年。NPDR組20例中，男性11例，女性9例；年齡53～77歲，平均年齡58.0歲；平均DM病程（10.15±5.81）年；PDR組9例中，男性3例，女性6例；年齡54～60歲，平均年齡55.0歲；平均DM病程（16.33±6.75）年。三組患者之間年齡（F=1.942）、性別構成（χ2=1.991）比較，差異無統計學意義（P=0.153、0.336）；DM病程比較，差異有統計學意義（t=5.537，P=0.006）；BMI、SBP、DBP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。因Non-DR組、NPDR組各項指標差異均無統計學意義，再將上述兩組合并為DM無PDR組（Non-PDR組）。Non-PDR組50例中，男性30例，女性20例；年齡48～64歲，平均年齡56.0歲；平均DM病程（9.18±6.06）年；平均BMI為25.31±2.50；平均SBP、DBP分別為（131.78±13.44）、（78.80±9.71）mmHg。與PDR組患者比較，性別構成（χ2=1.870）、年齡（F= ?0.042）、BMI（t=1.448）、SBP（t=5.776）、DBP（t=0.375）差異均無統計學意義（P=0.175、0.966、0.226、0.443、0.681）；DM病程差異有統計學意義（t=0.005，P=0.002）。
表2
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者BMI、SBP、DBP比較（
）
所有受檢者均空腹抽取肘靜脈血，測定血糖（FPG）、胰島素（FIN）、C肽、糖化血紅蛋白（HbA1C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。離心后取血清1 ml，置于?80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗測定betatrophin水平，試劑購自武漢伊艾博公司。450 nm波長下檢測各樣本分光吸光度[A，舊稱光密度（OD）]值，每份標本檢測2次，取平均值計算最終A值。以標準品濃度為橫坐標，平均A值為縱坐標，繪制標準曲線。依據標準曲線計算出每份血樣betatrophin的濃度。
采用SPSS 17.0軟件行統計學分析。應用Shapiro-Wilk進行正態性檢驗，符合正態分布的計量數據以均數±標準差（
）表示，兩組之間比較行獨立樣本t檢驗，多組之間比較行方差分析；不符合正態分布的計量資料使用中位數及四分位間距
表示，組間比較采用秩和檢驗。Betatrophin與其他指標之間的相關性采用Spearman相關分析。將單因素分析P≤0.25的自變量性別、DM病程、BMI、C肽、betatrophin水平納入回歸方程[變量賦值：男性=0，女性=1；病程（年）＜20=0，≥20=1；BMI＜24=0、24～＜28=1、≥28=2；betatrophin水平（ng/ml）＜1=0、≥1=1]，因變量為是否發生PDR，行logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
與NC組受試者比較，DM組患者FPG、FIN、HbA1c、TC、LDL-C、betatrophin水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；TG差異無統計學意義（P=0.155）（表3，4）。
表3
NC組、DM組受試者實驗室生化指標檢查結果比較
表4
NC組、DM組受試者實驗室生化指標比較（
）
與Non-DR組、NPDR組比較，PDR組患者C肽、betatrophin水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余指標差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5，6）。
表5
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者實驗室生化指標比較
表6
Non-DR組、NPDR組、PDR組患者實驗室生化指標比較（
）
Non-PDR組、PDR組患者C肽、betatrophin水平比較，差異均有統計學意義（P=0.005、0.001）；其余各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表7，8）。
表7
Non-PDR組、PDR組患者各項指標比較
表8
Non-PDR組、PDR組患者各項指標比較（
）
Spearman相關性分析結果顯示，所有受試者（NC組+DM組）betatrophin水平與TC（r=0.321）、TG（r=0.246）、LDL-C（r=0.271）呈顯著正相關（P=0.006、0.036、0.020）；與FPG（r=0.145）、HbA1c（r=0.200）、HDL-C（r=?0.118）、FIN（r=0.211）均無相關性（P=0.222、0.091、0.322、0.073）。NC組受試者betatrophin水平與女性（r=0.721）、BMI、DBP呈顯著正相關（P＜0.05）；與其他指標均無相關性（P＞0.05）。DM組患者betatrophin水平與TC呈顯著正相關（P＜0.05）；與其他指標均無相關性（P＞0.05）。Non-DR組患者betatrophin水平與BMI呈顯著正相關（P＜0.05），與其他指標均無相關性（P＞0.05）。NPDR組患者betatrophin水平與各變量均無相關性（P＞0.05）。PDR組患者betatrophin水平與DBP呈顯著正相關（P＜0.05），與其他指標均無相關性（表9）。
表9
Spearman相關性分析結果
Logistic回歸分析結果顯示，DM病程、C肽及betatrophin水平是發生PDR的危險因素。在DM病程、C肽不變的情況下，betatrophin水平≥1.0 ng/ml者PDR發生風險較betatrophin水平＜1.0 ng/ml者增加12倍（表10）。通過Hosmer and Lemeshow test檢驗評價模型預測因變量的能力，提示模型擬合良好（χ2=3.730，P=0.444）。
表10
T2DM患者發生PDR的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
Betatrophin是由肝臟和脂肪組織分泌的一種細胞因子，具有調節糖脂代謝，促進胰島B細胞增生的作用[5]。本研究結果顯示，T2DM患者血清betatrophin水平顯著升高，與其他學者研究結果一致[9-11]；DM組患者betatrophin水平與TC呈顯著正相關，與TG、LDL-C、DM病程、FPG、HbA1c、空腹FIN、空腹C肽均無相關性。NC組受試者betatrophin水平與BMI、DBP、性別（女性）呈顯著正相關。所有受試者（NC組+DM組）betatrophin水平與TC、TG、LDL-C呈顯著正相關。國內外其他學者研究結果顯示，T2DM患者betatrophin水平與年齡、DM病程、BMI、HbA1c、TG、LDL-C、FIN和FIN抵抗呈正相關[9-11]。因此，T2DM患者betatrophin水平升高與年齡、病程、肥胖、高血糖、高血脂及FIN抵抗有關。升高的betatrophin作用于胰島B細胞，促進FIN分泌，從而加重FIN抵抗。Betatrophin抑制脂蛋白酯酶活性，促進ANGPTL3的剪切，減少TG的清除，影響膽固醇的代謝，從而導致DM患者高脂血癥加重。
DR是DM最常見的慢性微血管病變之一；視網膜新生血管形成是PDR的特征之一。高血糖、高血壓、高血脂參與了DR的發展[6]。本研究結果顯示，PDR患者血清betatrophin水平顯著高于NPDR、Non-DR患者，而NPDR組與Non-DR組比較，血清betatrophin水平無顯著變化。結果與Dong等[3]、Lu等[4]的研究結果一致。上述研究結果還顯示，PDR患者房水和玻璃體ANGPTL8水平也顯著升高。Dong等[3]動物實驗研究發現，DM小鼠體內注入重組ANGPTL8能顯著增加視網膜新生血管的形成，進一步降低空間頻率閾值和對比敏感度，增加PDR誘導的視力損傷。結果提示ANGPTL8可能參與了PDR的發生和發展。
本研究結果顯示，PDR組患者血清betatrophin水平與DBP呈正相關，Non-DR組患者血清betatrophin水平與BMI呈正相關。Lu等[4]研究發現，PDR組患者玻璃體ANGPTL8水平與BMI、TG、LDL呈顯著正相關，與HDL呈顯著負相關。血清ANGPTL8與TG、LDL、TC顯著正相關，與HDL顯著負相關。血清和玻璃體ANGPTL8與HbA1c顯著正相關。因此，PDR患者血清betatrophin水平升高與BMI、DBP、HbA1c和血脂水平升高有關。減輕肥胖、降低血壓、血糖和血脂水平有望降低PDR患者血清betatrophin水平，從而減輕PDR的發生和發展，但需進一步研究結果加以證實。
Betatrophin參與PDR的機制尚不清楚。Betatrophin是ANGPTL家族中的一員。ANGPTL家族具有血管生成調節因子血管生成素相似的結構，即N端的卷曲-卷曲結構域和具有血管生成作用的C端纖維蛋白原樣結構域。雖然betatrophin是ANGPTL家族中的一員，但缺乏具有血管生成調節作用的C端纖維蛋白原樣結構域。因此，betatrophin不能直接調節血管生成。ANGPTL家族中的另一員ANGPTL3具有很強的誘導血管生成作用。因此，betatrophin可能通過促進ANGPTL3的剪切增強血管生成作用[1-4]。Dong等[3]研究發現，重組ANGPTL8可能通過增加增生激活因子表達，減少增生抑制因子表達促進體外培養的視網膜色素上皮細胞增生，參與了PDR的發展。此外，Lu等[4]研究發現，PDR患者血清和玻璃體ANGPTL8與血管內皮生長因子（VEGF）呈顯著正相關，提示betatrophin促進PDR的發生發展可能與其調節VEGF的表達有關。
本研究logistic回歸分析顯示，DM病程、C肽及betatrophin水平是PDR發生的危險因素。血清betatrophin水平≥1.0 ng/ml者較血清betatrophin＜1.0 ng/ml者PDR發生風險增加了12倍。Wang等[1]研究發現，血清betatrophin水平升高與DR患病率升高相關（比值比=2.01）。因此，采取有效措施降低血清betatrophin水平有望延緩PDR的發生和發展。
本研究為單中心、小樣本、橫斷面研究，尚需多中心、大樣本和前瞻性研究結果加以證實。此外，本研究選取的患者均為住院治療的T2DM患者，未排除降糖、降壓、降脂藥物對betatrophin的影響，但這些藥物是否對betatrophin產生影響目前尚不清楚。本研究顯示血糖、血壓、血脂在Non-DR組、NPDR組、PDR組間無明顯差異，但betatrophin水平PDR組明顯高于前兩組，betatrophin可能獨立于上述因素在PDR發生中起作用。因此betatrophin可能成為治療PDR的靶向因子。但由于betatrophin在多種組織中均有表達，尋找調節betatrophin在視網膜內皮細胞特異性表達的因子對PDR尤其是血糖、血壓、血脂等控制良好的PDR治療有重要意義。
