視網膜靜脈阻塞（RVO）是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大導致老年人視力損傷的視網膜循環障礙性疾病。近二十年來，隨著對RVO發病機制、自然病程、診斷方法、新的治療手段等認知的日益深入，特別是在黃斑水腫的干預治療中，有高級別循證醫學證據和真實世界臨床試驗結果的支持，對眼科醫生RVO臨床評估和干預起到了良好的指導作用。然而，作為一線臨床診療醫生，未能深入理解疾病的發病機制及病因病理，面對多種治療手段不知所措，難以為患者實施全面、精準、個性化的治療方案。因此，通過探討RVO的病理過程，分析疾病的病因特點，從本質出發揭示RVO臨床轉歸，協助醫生進一步優化治療方案和規劃隨訪計劃有其重要的臨床意義。
引用本文： 黎曉新, 白玉婧. 關注視網膜靜脈阻塞的病因病理對臨床實踐的指導作用. 中華眼底病雜志, 2018, 34(3): 205-207. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.03.001 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一類由于各種原因導致視網膜靜脈系統阻塞的循環障礙性疾病，可累及視網膜中央靜脈、半側中央靜脈、分支靜脈。RVO是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大導致老年人視力損傷的視網膜疾病，40歲以上人群患病率為0.3%～1.9%[1, 2]。近二十年來，高級別循證醫學證據和真實世界臨床試驗結果使我們對RVO的發病機制、自然病程、診斷方法、治療策略的認知日益加深，并起到了良好的診療指導作用。但是，RVO并非同質性疾病，只有深入理解其發病機制及病理特點，才能為患者制定全面、精準、個性化的治療隨訪方案。
1 全面考量發病機制，慎重選擇治療方案
發病機制（或稱為病因學）與臨床表現在疾病的診療中雖為相輔相成，但發病機制是內在本源，臨床表現是外在表象，追本溯源是選擇治療方案的基本出發點。目前對RVO的治療主要集中在原發病及合并癥的治療，特別是RVO合并的黃斑水腫（RVO-ME）。當我們面對RVO-ME患者時，首先應明確患者是哪一類病因導致的RVO。雖然任何因素形成的RVO都有近似的輕重不等、快慢不一的發病過程，而現在使用的某些分類如“缺血”“非缺血”等尚不能解釋不同的病因、發病機制、臨床特征和高危因素，使人誤認為RVO是一種單一的疾病本質，容易使治療簡單化。因此，只有對RVO進行發病機制上的探討，予以區別，才能知道哪些RVO是可治的以及用什么方法治療；哪些可以聯合其他學科共同解決；哪些是目前病因不明、只能在觀察中減輕其并發癥。
有關RVO的發病機制，綜合各家學說，視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）大體可以分為炎癥、低灌注壓、并發于局部或全身疾病以及原發性CRVO；視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）多數與高血壓、全身因素（如糖尿病、炎癥、血脂障礙等）和眼局部因素（如青光眼）有關。雖然RVO病因各不相同，但在發生靜脈循環障礙后，由于視網膜組織的缺血、缺氧，導致血管內皮生長因子（VEGF）及炎癥因子的表達上調，與毛細血管無灌注區、黃斑水腫的范圍和嚴重程度、新生血管形成等密切相關。關于VEGF在RVO-ME中的作用機制已有眾多報道[3, 4]，但有關炎癥因子在RVO-ME中的細胞學基礎仍需要進一步加強認識以指導臨床診療。
視網膜組織損傷后引起的炎癥反應作用機制大體可以分為4個方面[4, 5]。（1）促進具有免疫監控作用的小膠質細胞活化，遷移增生后釋放炎癥介質，產生非特異性反應，導致神經細胞損傷；（2）引起Müller細胞K+通道（Kir4.1）功能異常，破壞水-離子平衡，引起細胞內水腫；（3）上調的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、可溶性細胞粘附分子、一氧化氮等炎癥介質促進血管內皮細胞損傷及毛細血管通透性增強，引起細胞外水腫；（4）上調的炎癥介質促進VEGF的表達及下游信號通路的激活，加劇血管擴張及滲漏。上述炎癥因子表達上調已在RVO-ME患者的玻璃體液及房水中被證實。提示臨床在綜合考慮患者自身因素（心腦血管疾患）、眼局部病變特點（炎癥表現），尤其是針對年輕并有全身炎癥危險因素的患者，綜合考慮糖皮質激素治療效果及預后可以提供更為全面的診療方案。
2 關注疾病分型及自然病程，密切關注預后轉歸
RVO作為視網膜靜脈循環障礙的總稱，從解剖累及部位上可以分為CRVO、BRVO及半側RVO，但其在發病機制、自然病程和治療預后上卻相差甚遠。臨床上又依據治療需求分為缺血型和非缺血型，并曾以10個視盤面積對無血管灌注區進行劃分，但實際上臨床應用中并沒有嚴格的界限。
CRVO患者視力自發緩解恢復的較少，且有30%左右的非缺血型患者可以轉變為缺血型[6]。因此，應在患者就診時評估其眼部情況和全身情況。眼部檢查包括視力、裂隙燈顯微鏡、房角鏡、檢眼鏡、瞳孔傳入障礙、閃光視網膜電圖、視野檢查等；并應用熒光素眼底血管造影檢查判斷CRVO是否為缺血型，光相干斷層掃描檢查判斷黃斑水腫的情況。全身檢查包括對高血壓、高血脂、頸動脈和眼動脈血流的評估，并告知患者全身其他部位有形成血栓的可能。對大面積無灌注區形成的患者要堅持隨診，警惕視網膜新生血管形成；已形成新生血管者應進行全視網膜激光光凝，非缺血型合并黃斑水腫者可以選擇玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，也可以選擇費用較低的曲安奈德做替代療法，亦或者是緩釋地塞米松。應告知患者每4～6周隨診，密切監測眼前節新生血管的發生。
BRVO患者的自然病程變異較大，大部分預后較好。BVOS研究組觀察結果顯示，37%的患者視力自發緩解，34%的視力0.5以下患者3年時視力達0.5以上，17%的患者視力下降[7, 8]。隨著視網膜激光光凝、糖皮質激素制劑及抗VEGF藥物玻璃體腔注射在RVO-ME中的應用，BVOS[7]、SCORE[9]、GENEVA[10, 11]、BRAVO[12]、HORIZON[13]、VIBRANT[14]、CRUISE[15]、COPERNICUS[16]、GALILEO[17]等高級別循證醫學證據研究結果均支持上述治療可以進一步改善RVO患者的視力預后。但是在具體選擇糖皮質激素制劑或抗VEGF藥物時，除了要結合患者自身全身及眼部情況選擇適宜的治療外，還需注意以下幾點。（1）跟蹤使用頻率及隨訪時間，如抗VEGF藥物治療需要連續隨訪觀察，緩釋糖皮質激素需要在使用后的2～4個月內密切評估（與商品說明書上的使用時間具有一定的差異）；（2）關注糖皮質激素制劑多次注射過程中可能引起的白內障及青光眼等并發癥；（3）密切觀察視網膜的缺血狀態甚至新生血管性青光眼的情況；（4）及時介入視網膜激光光凝治療，有效的控制RVO的遠期并發癥。
3 規范RVO治療指南，綜合評估治療成本-效果收益
美國眼科學會、英國皇家眼科醫學會、歐洲視網膜協會等相繼針對RVO的治療制定了系列指南，強調需要綜合考慮患者的疾病病因、全身狀況（心血管疾病、炎癥性疾病等）、眼部手術狀況（人工晶狀體眼、玻璃體切割手術等）、家庭經濟狀況以及長期隨訪能力（復診及時性和新生血管形成情況等）制定個性化治療方案。并根據生活質量調整年計算得出貝伐單抗、激光治療、地塞米松注射植入劑、雷珠單抗的花費分別為824、1 572、5 536、25 566美元。我國目前還未刊出針對RVO規范化治療相關的指南或共識，但在RVO-ME治療中的隨機對照試驗已經起步[18]。相信隨著我國人群RVO病因學分析的深入，前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究的開展，結合國內特有的國情，綜合評估成本-效益比，RVO的指導性建議將在不久后形成。
追本溯源是眼科醫生制定RVO綜合治療方案的基礎。全面分析發病機制、臨床特點、疾病轉歸，并給予患者恰當的隨訪管理及生活指導，個性化、精準選擇視網膜激光光凝、糖皮質激素制劑及抗VEGF藥物玻璃體腔注射等治療方法是病因病理分析的延展，對臨床實踐具有極為重要的指導意義。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一類由于各種原因導致視網膜靜脈系統阻塞的循環障礙性疾病，可累及視網膜中央靜脈、半側中央靜脈、分支靜脈。RVO是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大導致老年人視力損傷的視網膜疾病，40歲以上人群患病率為0.3%～1.9%[1, 2]。近二十年來，高級別循證醫學證據和真實世界臨床試驗結果使我們對RVO的發病機制、自然病程、診斷方法、治療策略的認知日益加深，并起到了良好的診療指導作用。但是，RVO并非同質性疾病，只有深入理解其發病機制及病理特點，才能為患者制定全面、精準、個性化的治療隨訪方案。
1 全面考量發病機制，慎重選擇治療方案
發病機制（或稱為病因學）與臨床表現在疾病的診療中雖為相輔相成，但發病機制是內在本源，臨床表現是外在表象，追本溯源是選擇治療方案的基本出發點。目前對RVO的治療主要集中在原發病及合并癥的治療，特別是RVO合并的黃斑水腫（RVO-ME）。當我們面對RVO-ME患者時，首先應明確患者是哪一類病因導致的RVO。雖然任何因素形成的RVO都有近似的輕重不等、快慢不一的發病過程，而現在使用的某些分類如“缺血”“非缺血”等尚不能解釋不同的病因、發病機制、臨床特征和高危因素，使人誤認為RVO是一種單一的疾病本質，容易使治療簡單化。因此，只有對RVO進行發病機制上的探討，予以區別，才能知道哪些RVO是可治的以及用什么方法治療；哪些可以聯合其他學科共同解決；哪些是目前病因不明、只能在觀察中減輕其并發癥。
有關RVO的發病機制，綜合各家學說，視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）大體可以分為炎癥、低灌注壓、并發于局部或全身疾病以及原發性CRVO；視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）多數與高血壓、全身因素（如糖尿病、炎癥、血脂障礙等）和眼局部因素（如青光眼）有關。雖然RVO病因各不相同，但在發生靜脈循環障礙后，由于視網膜組織的缺血、缺氧，導致血管內皮生長因子（VEGF）及炎癥因子的表達上調，與毛細血管無灌注區、黃斑水腫的范圍和嚴重程度、新生血管形成等密切相關。關于VEGF在RVO-ME中的作用機制已有眾多報道[3, 4]，但有關炎癥因子在RVO-ME中的細胞學基礎仍需要進一步加強認識以指導臨床診療。
視網膜組織損傷后引起的炎癥反應作用機制大體可以分為4個方面[4, 5]。（1）促進具有免疫監控作用的小膠質細胞活化，遷移增生后釋放炎癥介質，產生非特異性反應，導致神經細胞損傷；（2）引起Müller細胞K+通道（Kir4.1）功能異常，破壞水-離子平衡，引起細胞內水腫；（3）上調的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、可溶性細胞粘附分子、一氧化氮等炎癥介質促進血管內皮細胞損傷及毛細血管通透性增強，引起細胞外水腫；（4）上調的炎癥介質促進VEGF的表達及下游信號通路的激活，加劇血管擴張及滲漏。上述炎癥因子表達上調已在RVO-ME患者的玻璃體液及房水中被證實。提示臨床在綜合考慮患者自身因素（心腦血管疾患）、眼局部病變特點（炎癥表現），尤其是針對年輕并有全身炎癥危險因素的患者，綜合考慮糖皮質激素治療效果及預后可以提供更為全面的診療方案。
2 關注疾病分型及自然病程，密切關注預后轉歸
RVO作為視網膜靜脈循環障礙的總稱，從解剖累及部位上可以分為CRVO、BRVO及半側RVO，但其在發病機制、自然病程和治療預后上卻相差甚遠。臨床上又依據治療需求分為缺血型和非缺血型，并曾以10個視盤面積對無血管灌注區進行劃分，但實際上臨床應用中并沒有嚴格的界限。
CRVO患者視力自發緩解恢復的較少，且有30%左右的非缺血型患者可以轉變為缺血型[6]。因此，應在患者就診時評估其眼部情況和全身情況。眼部檢查包括視力、裂隙燈顯微鏡、房角鏡、檢眼鏡、瞳孔傳入障礙、閃光視網膜電圖、視野檢查等；并應用熒光素眼底血管造影檢查判斷CRVO是否為缺血型，光相干斷層掃描檢查判斷黃斑水腫的情況。全身檢查包括對高血壓、高血脂、頸動脈和眼動脈血流的評估，并告知患者全身其他部位有形成血栓的可能。對大面積無灌注區形成的患者要堅持隨診，警惕視網膜新生血管形成；已形成新生血管者應進行全視網膜激光光凝，非缺血型合并黃斑水腫者可以選擇玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，也可以選擇費用較低的曲安奈德做替代療法，亦或者是緩釋地塞米松。應告知患者每4～6周隨診，密切監測眼前節新生血管的發生。
BRVO患者的自然病程變異較大，大部分預后較好。BVOS研究組觀察結果顯示，37%的患者視力自發緩解，34%的視力0.5以下患者3年時視力達0.5以上，17%的患者視力下降[7, 8]。隨著視網膜激光光凝、糖皮質激素制劑及抗VEGF藥物玻璃體腔注射在RVO-ME中的應用，BVOS[7]、SCORE[9]、GENEVA[10, 11]、BRAVO[12]、HORIZON[13]、VIBRANT[14]、CRUISE[15]、COPERNICUS[16]、GALILEO[17]等高級別循證醫學證據研究結果均支持上述治療可以進一步改善RVO患者的視力預后。但是在具體選擇糖皮質激素制劑或抗VEGF藥物時，除了要結合患者自身全身及眼部情況選擇適宜的治療外，還需注意以下幾點。（1）跟蹤使用頻率及隨訪時間，如抗VEGF藥物治療需要連續隨訪觀察，緩釋糖皮質激素需要在使用后的2～4個月內密切評估（與商品說明書上的使用時間具有一定的差異）；（2）關注糖皮質激素制劑多次注射過程中可能引起的白內障及青光眼等并發癥；（3）密切觀察視網膜的缺血狀態甚至新生血管性青光眼的情況；（4）及時介入視網膜激光光凝治療，有效的控制RVO的遠期并發癥。
3 規范RVO治療指南，綜合評估治療成本-效果收益
美國眼科學會、英國皇家眼科醫學會、歐洲視網膜協會等相繼針對RVO的治療制定了系列指南，強調需要綜合考慮患者的疾病病因、全身狀況（心血管疾病、炎癥性疾病等）、眼部手術狀況（人工晶狀體眼、玻璃體切割手術等）、家庭經濟狀況以及長期隨訪能力（復診及時性和新生血管形成情況等）制定個性化治療方案。并根據生活質量調整年計算得出貝伐單抗、激光治療、地塞米松注射植入劑、雷珠單抗的花費分別為824、1 572、5 536、25 566美元。我國目前還未刊出針對RVO規范化治療相關的指南或共識，但在RVO-ME治療中的隨機對照試驗已經起步[18]。相信隨著我國人群RVO病因學分析的深入，前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究的開展，結合國內特有的國情，綜合評估成本-效益比，RVO的指導性建議將在不久后形成。
追本溯源是眼科醫生制定RVO綜合治療方案的基礎。全面分析發病機制、臨床特點、疾病轉歸，并給予患者恰當的隨訪管理及生活指導，個性化、精準選擇視網膜激光光凝、糖皮質激素制劑及抗VEGF藥物玻璃體腔注射等治療方法是病因病理分析的延展，對臨床實踐具有極為重要的指導意義。