引用本文： 朱雪菲, 陸云峰, 陸培榮, 許瑤. 白血病患者巨細胞病毒性視網膜炎的臨床特點和療效觀察. 中華眼底病雜志, 2018, 34(1): 43-46. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.01.011 復制
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）多發現于艾滋病（AIDS）、白血病等免疫力低下患者。其特征表現為無痛性視力下降、飛蚊癥及閃光感，眼底可見不規則黃白色視網膜壞死灶及放射狀出血[1]。白血病患者感染CMVR的發生率遠低于AIDS患者[2, 3]，且多為個案報道[4, 5]，對其臨床特點、疾病轉歸的系統性觀察尚少。為了進一步提高對該病的認識，我們對一組白血病合并CMVR患者的眼部癥狀、體征、眼底特點及治療效果進行觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2015年10月至2017年7月在蘇州大學附屬第一醫院眼科檢查確診為白血病合并CMVR的7例患者13只眼納入研究。其中。男性5例10只眼，女性2例3只眼；年齡5～61歲，平均年齡（33.20±20.37）歲。造血干細胞移植手術后6例，慢性粒細胞白血病1例。行造血干細胞移植手術的6例均為親屬人類白細胞抗原半相合移植，其中半相合5/10、6/10分別為5、1例；手術前常規眼科會診排除眼部疾病；手術后長期服用抗生素、抗病毒、抗真菌藥物預防感染。伴有慢性皮膚排斥、皮膚排斥、肺部和肝臟排斥、皮膚排斥和顱內占位病變各1例；均口服或靜脈滴注糖皮質激素治療。無排斥反應，未使用糖皮質激素治療2例。慢性粒細胞白血病的1例患者，其病程13年，行化學藥物治療（化療）18次，長期服用苯丁酸氮芥和糖皮質激素治療。既往有真菌、CMV肺炎病史。
納入標準：（1）既往有“CMV-DNA”血清學或房水陽性病史；（2）視網膜血管周圍炎伴形狀不規則的絨毛狀白色視網膜炎癥、黃白色壞死灶及放射狀出血，病灶呈顆粒狀向外擴張；（3）玻璃體腔注射更昔洛韋治療有效。排除標準：視網膜有黃白色或灰白色壞死病灶；無血清學和（或）房水CMV-DNA陽性病史。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查。行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查4例8只眼。病灶累及視網膜后極部者行黃斑光相干斷層掃描檢查。行CD4+T淋巴細胞計數和血清CMV-DNA檢測，同時行房水CMV-DNA檢測2例。6例造血干細胞移植患者手術后均有CMV-DNA血清學檢測陽性病史，眼科首次就診時血清CMV-DNA已轉陰。其中，2例患者隨訪期間CMV-DNA血清學檢測再次陽性，給予更昔洛韋和（或）抗病毒全身治療后, CMV-DNA血清學檢測轉陰。房水CMV-DNA檢測2例結果均為陽性。
明確診斷后根據患者肝、腎功能檢查結果，全身給予靜脈滴注更昔洛韋 5.0 mg/kg，1次/12 h，或膦甲酸 90.0 mg/kg，1次/12 h誘導治療2周；其后給予更昔洛韋5.0 mg/kg，1次/d，或膦甲酸90.0 mg/kg，1次/d維持治療。眼前節炎癥反應者給予妥布霉素地塞米松、普拉洛芬滴眼液治療；兒童、成年患者玻璃體腔分別注射80.0 mg/ml更昔洛韋0.03、0.05 ml（分別含更昔洛韋2.0、4.0 mg），1次/2周，直至壞死灶完全消退或瘢痕化，或FFA檢查未見活動性血管炎。13只眼中，行玻璃體腔注射更昔洛韋治療12只眼，注射次數1～14次。
隨訪時間為3～14個月。每周隨訪1次，病灶完全消退后每2周隨訪1次，1個月后未復發者每一個月隨訪1次；結束隨訪時間為患者死亡或放棄治療。
2 結果
7例13只眼中，雙眼者6例12只眼，單眼者1例1只眼。BCVA光感～1.0。其中，手動、數指/30 cm、0.1、0.12、0.4、0.5者各為1只眼；0.6者3只眼；0.8者2只眼；1.0者2只眼。所有患眼眼前節均可見角膜后沉著物（KP）（+～++）、Tyndall（－～+）、細胞（－～+）。7例患者CD4+T淋巴細胞計數最低、最高值別為17～783 200、22～960 540個/μl。
CMVR確診于造血干細胞移植手術后4～12個月。造血干細胞移植手術后未合并排斥反應者4只眼，玻璃體明顯混濁；視網膜下方可見黃白色浸潤灶，血管呈白線狀（圖1A）。合并排斥反應及慢性粒細胞白血病者9只眼，玻璃體輕度混濁；視網膜不規則黃白色壞死灶及放射狀出血（圖1B）7只眼，其中視網膜脫離1只眼；視網膜中度顆粒狀灰白色混濁斑、未見出血及血管鞘（圖1C）2只眼。
末次隨訪時，患眼BCVA手動、數指/30 cm、0.15、0.4、0.5者各為1只眼；0.1者2只眼；0.6者3只眼；0.8者2只眼；1.0者1只眼。視網膜病灶消退，出血明顯吸收（圖2）。停止治療1個月后眼底再次出現病灶2只眼，給予相同劑量更昔洛韋玻璃體腔注射2次，病灶消退，未再復發。視網膜脫離2只眼。其中，1只眼玻璃體腔注射更昔洛韋后BCVA1.0，其后未規律復診，2個月復查時未見明顯異常，半年后復查時發現視網膜脫離；1只眼為初診時視網膜脫離。患者均拒絕接受手術治療。隨訪期間及末次隨訪時，均未發生視網膜出血或視神經毒性等與治療方式和藥物相關的并發癥。
7例患者中，1例年齡5歲患兒治療后3個月腦脊液檢測非洲淋巴細胞瘤病毒（EBV）陽性，治療后4個月因顱內淋巴瘤死亡；治療后11個月因肺栓塞死亡1例；治療后1個月因肺部感染、肺排斥嚴重未再接受眼科治療，3個月后因呼吸衰竭死亡1例；治療后3個月失訪1例。
3 討論
CMVR多發生于AIDS感染者、白血病患者及長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑等免疫低下的人群[4-6]。本研究7例均為白血病患者，6例為造血干細胞移植手術后患者, 1例未移植患者18次化療后長期服用苯丁酸氮芥和糖皮質激素，曾肺部感染真菌、CMV等多種病原體。文獻報道，CMVR多發生在移植手術后3～6個月[7]。本組患者CMVR確診于移植手術后4～12個月，就診時患者1只眼視力已明顯下降。我們推測＞6個月時間確診者可能CMVR初始感染時癥狀、體征不明顯，未及時就診眼科所致。
本研究中所有患眼僅有輕度KP、Tyndall等眼前節炎癥表現，與既往文獻報道一致[4-6]。視網膜炎癥遷延不愈或加重可導致KP、Tyndall現象維持長時間不消退。既往研究多認為CMVR玻璃體腔炎癥反應輕[4-6]。但本組7例患者中，5例長期服用糖皮質激素者，玻璃體炎癥反應較輕；2例不伴全身排斥反應，未使用糖皮質激素者，玻璃體腔炎癥較重、明顯混濁。與上述文獻報道不符。我們推斷糖皮質激素的全身應用可能有助于減少玻璃體腔炎癥和混濁。
本組所有患者視網膜病灶多出現在周邊部，不同程度累及后極部。其中，6例表現為黃白色視網膜壞死灶伴片狀出血的“披薩餅”樣典型病灶；1例5歲患兒表現為視網膜中度顆粒狀混濁斑，其與視網膜血管無關，未見出血及血管鞘[1]。本例患兒在CMVR發生同時伴有不明原因顱內低密度影并持續擴大，最終經多次腦脊液檢查確診為EBV顱內感染。該患兒體征與“顆粒型”CMVR表現一致。文獻報道AIDS患者CMVR同時合并EBV感染[8]。本例患兒CMVR是否同時合并EBV感染因全身病情惡化未能獲取眼內液進一步驗證。后續研究中不能忽視CMVR同時感染EBV的可能性。
AIDS患者CMVR與CD4+T細胞的數量呈負相關。CD4+T細胞數量多的患者，視網膜炎癥程度輕，治療效果好，不易復發[9]。白血病患者化療或移植手術后整個免疫系統需重建，CD4+T細胞的數量反映機體免疫恢復能力，但與CMVR病變程度無明顯相關。本組CD4+T細胞多達960 540個的患者，視網膜炎癥并不好于CD4+T細胞僅為17個的患者。
文獻報道，骨髓移植患者在感染CMVR后12個月左右因全身病情惡化死亡[10]。本組7例患者中，1例患者在確診治療后第11個月因肺栓塞死亡。1例患者在確診治療后4個月因顱內淋巴瘤死亡，1例因肺部感染、肺排斥導致呼吸衰竭死亡。1例治療3個月后失訪。目前最長隨訪患者為14個月，50%（3/6）移植手術患者在感染CMVR11個月內因全身病情惡化死亡。
全身更昔洛韋和（或）膦甲酸抗病毒聯合玻璃體腔注射更昔洛韋治療可以有效地消退CMVR病灶。文獻報道，更昔洛韋玻璃體腔注射劑量為2.0～2.5 mg/0.1 ml，每周2次，維持階段為2.0～2.5 mg/0.1 ml，每周1次，共3周或至視網膜活動性病變完全消失[11]。玻璃體腔注射更昔洛韋最高劑量為5.0 mg/0.1ml，每周1次[12]。本研究采用2.0～4.0 mg/0.05 ml更昔洛韋，每2周1次玻璃體腔注射，隨訪結果顯示該治療方案有效控制病情發展，視網膜病灶最終都完全消退或者瘢痕化。曹丹等[5]采用4.0 mg/0.1 ml更昔洛韋，每周注射1次也有效控制了病情。表明適當提高更昔洛韋濃度、降低注射頻率也可以有效治療病灶，且減少玻璃體腔注射頻率，減少眼內感染風險。但是需要更大樣本觀察高濃度、低頻率更昔洛韋玻璃體腔是否對視網膜有毒性，在控制病變復發和誘發并發癥方面是否同樣存在優勢。
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）多發現于艾滋病（AIDS）、白血病等免疫力低下患者。其特征表現為無痛性視力下降、飛蚊癥及閃光感，眼底可見不規則黃白色視網膜壞死灶及放射狀出血[1]。白血病患者感染CMVR的發生率遠低于AIDS患者[2, 3]，且多為個案報道[4, 5]，對其臨床特點、疾病轉歸的系統性觀察尚少。為了進一步提高對該病的認識，我們對一組白血病合并CMVR患者的眼部癥狀、體征、眼底特點及治療效果進行觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2015年10月至2017年7月在蘇州大學附屬第一醫院眼科檢查確診為白血病合并CMVR的7例患者13只眼納入研究。其中。男性5例10只眼，女性2例3只眼；年齡5～61歲，平均年齡（33.20±20.37）歲。造血干細胞移植手術后6例，慢性粒細胞白血病1例。行造血干細胞移植手術的6例均為親屬人類白細胞抗原半相合移植，其中半相合5/10、6/10分別為5、1例；手術前常規眼科會診排除眼部疾病；手術后長期服用抗生素、抗病毒、抗真菌藥物預防感染。伴有慢性皮膚排斥、皮膚排斥、肺部和肝臟排斥、皮膚排斥和顱內占位病變各1例；均口服或靜脈滴注糖皮質激素治療。無排斥反應，未使用糖皮質激素治療2例。慢性粒細胞白血病的1例患者，其病程13年，行化學藥物治療（化療）18次，長期服用苯丁酸氮芥和糖皮質激素治療。既往有真菌、CMV肺炎病史。
納入標準：（1）既往有“CMV-DNA”血清學或房水陽性病史；（2）視網膜血管周圍炎伴形狀不規則的絨毛狀白色視網膜炎癥、黃白色壞死灶及放射狀出血，病灶呈顆粒狀向外擴張；（3）玻璃體腔注射更昔洛韋治療有效。排除標準：視網膜有黃白色或灰白色壞死病灶；無血清學和（或）房水CMV-DNA陽性病史。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查。行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查4例8只眼。病灶累及視網膜后極部者行黃斑光相干斷層掃描檢查。行CD4+T淋巴細胞計數和血清CMV-DNA檢測，同時行房水CMV-DNA檢測2例。6例造血干細胞移植患者手術后均有CMV-DNA血清學檢測陽性病史，眼科首次就診時血清CMV-DNA已轉陰。其中，2例患者隨訪期間CMV-DNA血清學檢測再次陽性，給予更昔洛韋和（或）抗病毒全身治療后, CMV-DNA血清學檢測轉陰。房水CMV-DNA檢測2例結果均為陽性。
明確診斷后根據患者肝、腎功能檢查結果，全身給予靜脈滴注更昔洛韋 5.0 mg/kg，1次/12 h，或膦甲酸 90.0 mg/kg，1次/12 h誘導治療2周；其后給予更昔洛韋5.0 mg/kg，1次/d，或膦甲酸90.0 mg/kg，1次/d維持治療。眼前節炎癥反應者給予妥布霉素地塞米松、普拉洛芬滴眼液治療；兒童、成年患者玻璃體腔分別注射80.0 mg/ml更昔洛韋0.03、0.05 ml（分別含更昔洛韋2.0、4.0 mg），1次/2周，直至壞死灶完全消退或瘢痕化，或FFA檢查未見活動性血管炎。13只眼中，行玻璃體腔注射更昔洛韋治療12只眼，注射次數1～14次。
隨訪時間為3～14個月。每周隨訪1次，病灶完全消退后每2周隨訪1次，1個月后未復發者每一個月隨訪1次；結束隨訪時間為患者死亡或放棄治療。
2 結果
7例13只眼中，雙眼者6例12只眼，單眼者1例1只眼。BCVA光感～1.0。其中，手動、數指/30 cm、0.1、0.12、0.4、0.5者各為1只眼；0.6者3只眼；0.8者2只眼；1.0者2只眼。所有患眼眼前節均可見角膜后沉著物（KP）（+～++）、Tyndall（－～+）、細胞（－～+）。7例患者CD4+T淋巴細胞計數最低、最高值別為17～783 200、22～960 540個/μl。
CMVR確診于造血干細胞移植手術后4～12個月。造血干細胞移植手術后未合并排斥反應者4只眼，玻璃體明顯混濁；視網膜下方可見黃白色浸潤灶，血管呈白線狀（圖1A）。合并排斥反應及慢性粒細胞白血病者9只眼，玻璃體輕度混濁；視網膜不規則黃白色壞死灶及放射狀出血（圖1B）7只眼，其中視網膜脫離1只眼；視網膜中度顆粒狀灰白色混濁斑、未見出血及血管鞘（圖1C）2只眼。
末次隨訪時，患眼BCVA手動、數指/30 cm、0.15、0.4、0.5者各為1只眼；0.1者2只眼；0.6者3只眼；0.8者2只眼；1.0者1只眼。視網膜病灶消退，出血明顯吸收（圖2）。停止治療1個月后眼底再次出現病灶2只眼，給予相同劑量更昔洛韋玻璃體腔注射2次，病灶消退，未再復發。視網膜脫離2只眼。其中，1只眼玻璃體腔注射更昔洛韋后BCVA1.0，其后未規律復診，2個月復查時未見明顯異常，半年后復查時發現視網膜脫離；1只眼為初診時視網膜脫離。患者均拒絕接受手術治療。隨訪期間及末次隨訪時，均未發生視網膜出血或視神經毒性等與治療方式和藥物相關的并發癥。
7例患者中，1例年齡5歲患兒治療后3個月腦脊液檢測非洲淋巴細胞瘤病毒（EBV）陽性，治療后4個月因顱內淋巴瘤死亡；治療后11個月因肺栓塞死亡1例；治療后1個月因肺部感染、肺排斥嚴重未再接受眼科治療，3個月后因呼吸衰竭死亡1例；治療后3個月失訪1例。
3 討論
CMVR多發生于AIDS感染者、白血病患者及長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑等免疫低下的人群[4-6]。本研究7例均為白血病患者，6例為造血干細胞移植手術后患者, 1例未移植患者18次化療后長期服用苯丁酸氮芥和糖皮質激素，曾肺部感染真菌、CMV等多種病原體。文獻報道，CMVR多發生在移植手術后3～6個月[7]。本組患者CMVR確診于移植手術后4～12個月，就診時患者1只眼視力已明顯下降。我們推測＞6個月時間確診者可能CMVR初始感染時癥狀、體征不明顯，未及時就診眼科所致。
本研究中所有患眼僅有輕度KP、Tyndall等眼前節炎癥表現，與既往文獻報道一致[4-6]。視網膜炎癥遷延不愈或加重可導致KP、Tyndall現象維持長時間不消退。既往研究多認為CMVR玻璃體腔炎癥反應輕[4-6]。但本組7例患者中，5例長期服用糖皮質激素者，玻璃體炎癥反應較輕；2例不伴全身排斥反應，未使用糖皮質激素者，玻璃體腔炎癥較重、明顯混濁。與上述文獻報道不符。我們推斷糖皮質激素的全身應用可能有助于減少玻璃體腔炎癥和混濁。
本組所有患者視網膜病灶多出現在周邊部，不同程度累及后極部。其中，6例表現為黃白色視網膜壞死灶伴片狀出血的“披薩餅”樣典型病灶；1例5歲患兒表現為視網膜中度顆粒狀混濁斑，其與視網膜血管無關，未見出血及血管鞘[1]。本例患兒在CMVR發生同時伴有不明原因顱內低密度影并持續擴大，最終經多次腦脊液檢查確診為EBV顱內感染。該患兒體征與“顆粒型”CMVR表現一致。文獻報道AIDS患者CMVR同時合并EBV感染[8]。本例患兒CMVR是否同時合并EBV感染因全身病情惡化未能獲取眼內液進一步驗證。后續研究中不能忽視CMVR同時感染EBV的可能性。
AIDS患者CMVR與CD4+T細胞的數量呈負相關。CD4+T細胞數量多的患者，視網膜炎癥程度輕，治療效果好，不易復發[9]。白血病患者化療或移植手術后整個免疫系統需重建，CD4+T細胞的數量反映機體免疫恢復能力，但與CMVR病變程度無明顯相關。本組CD4+T細胞多達960 540個的患者，視網膜炎癥并不好于CD4+T細胞僅為17個的患者。
文獻報道，骨髓移植患者在感染CMVR后12個月左右因全身病情惡化死亡[10]。本組7例患者中，1例患者在確診治療后第11個月因肺栓塞死亡。1例患者在確診治療后4個月因顱內淋巴瘤死亡，1例因肺部感染、肺排斥導致呼吸衰竭死亡。1例治療3個月后失訪。目前最長隨訪患者為14個月，50%（3/6）移植手術患者在感染CMVR11個月內因全身病情惡化死亡。
全身更昔洛韋和（或）膦甲酸抗病毒聯合玻璃體腔注射更昔洛韋治療可以有效地消退CMVR病灶。文獻報道，更昔洛韋玻璃體腔注射劑量為2.0～2.5 mg/0.1 ml，每周2次，維持階段為2.0～2.5 mg/0.1 ml，每周1次，共3周或至視網膜活動性病變完全消失[11]。玻璃體腔注射更昔洛韋最高劑量為5.0 mg/0.1ml，每周1次[12]。本研究采用2.0～4.0 mg/0.05 ml更昔洛韋，每2周1次玻璃體腔注射，隨訪結果顯示該治療方案有效控制病情發展，視網膜病灶最終都完全消退或者瘢痕化。曹丹等[5]采用4.0 mg/0.1 ml更昔洛韋，每周注射1次也有效控制了病情。表明適當提高更昔洛韋濃度、降低注射頻率也可以有效治療病灶，且減少玻璃體腔注射頻率，減少眼內感染風險。但是需要更大樣本觀察高濃度、低頻率更昔洛韋玻璃體腔是否對視網膜有毒性，在控制病變復發和誘發并發癥方面是否同樣存在優勢。
