引用本文： 徐婷婷, 張強, 周瓊. 阿爾茨海默病患者視網膜神經纖維層厚度觀察. 中華眼底病雜志, 2018, 34(1): 25-28. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.01.007 復制
阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是導致老年癡呆的主要原因。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征。多項觀察發現AD患者神經節細胞和軸突數量較正常人群明顯丟失、視盤上方視網膜神經纖維層（RNFL）厚度顯著低于年齡匹配對照者[1-4]。為驗證此結果，我們采用高清光相干斷層掃描（HD-OCT）測量了一組輕度和（或）中度AD患者的RNFL厚度。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床病例對照研究。經南昌大學第一附屬醫院倫理委員會審核通過；所有受檢者或患者直系親屬均知情并簽署同意書。2015年1月至2016年1月在我院神經內科檢查確診的輕度和（或）中度AD患者（AD組）20例納入研究。其中，男性11例，女性9例。年齡58～90歲，平均年齡（72.75±8.25）歲。所有患者臨床表現和檢查結果符合AD診斷標準[5, 6]。
納入標準：（1）眼部均無炎癥。（2）眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無青光眼病史和家族史。（3）無癡呆家族史。（4）無腦血管疾病如帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水等引起的癡呆；腦腫瘤等及其他系統性疾病可引起的癡呆。（5）無糖尿病、高血壓病、甲亢等全身慢性病史。排除標準：（1）其他類型癡呆和神經或精神病史及家族史。（2）重度AD者。（3）復方托吡卡胺滴眼液過敏者。（4）角膜病變、白內障、玻璃體積血等影響圖像采集及眼底檢查者。（5）高度近視、黃斑病變、視網膜血管閉塞、前部缺血性視神經病變等影響RNFL厚度者。（6）既往有糖尿病、高血壓病、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）等全身慢性病者。選取同期就診于本院神經內科和（或）眼科經檢查為正常者20名作為正常對照組。其中，男性11名，女性9名；年齡61～84歲，平均年齡（71.05±7.08）歲。
所有受檢者均行視力、眼壓、屈光度、眼球運動、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、HD-OCT檢查以及相關血液學、神經影像、精神心理檢查。采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評估患者精神狀態和認知功能缺陷程度[7]。正常：＞25分；輕度癡呆：20～25分；中度癡呆：11～19分；重度癡呆：≤10分。采用標準對數視力表行視力檢查。采用非接觸眼壓計行眼壓檢查，測量3次，2次測量值差值＜3 mmHg，取平均值。AD組、正常對照組受檢者平均年齡、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）；視力、杯/盤比（C/D）、MMSE評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表1
AD組、正常對照組受檢者性別構成比、年齡、眼壓比較
表2
AD組、正常對照組受檢者視力、C/D、MMSE評分比較
采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT測量視盤RNFL厚度。復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，使用RNFL 200×200掃描方案，以視盤中心為圓心，直徑為3.4 mm的環形快速掃描視盤，獲取視盤旁平均RNFL厚度，信號閾值＞6。利用計算機圖像分析系統進行視盤RNFL切面上方、下方、顳側、鼻側4個象限及其平均RNFL厚度的測量。測量3次，取平均值。
采用SPSS17.0統計軟件行統計學分析。數據以均數±標準差（
）表示。年齡、眼壓、C/D、MMSE評分、RNFL厚度比較行獨立樣本t檢驗；不同眼別之間RNFL厚度比較行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與正常對照組比較，AD組患者雙眼上方（t=8.169、8.053）、下方（t=12.596、11.377）、平均（t=5.591）RNFL厚度變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）；顳側（t=1.966、0.838）、鼻側（t=2.071、0.916）RNFL厚度降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1）。
圖1
兩組受檢者之間雙眼視盤RNFL厚度比較。1A. 右眼；1B. 左眼
AD組、正常對照組受檢者兩眼之間平均及不同象限RNFL厚度比較，差異均無統計學意義（AD組：t=0.097、0.821、0.059、0.020、0.116，正常對照組：t=0.791、1.938、1.806、2.058、1.005；P＞0.05）（圖2）。
圖2
兩組受檢者不同眼別之間視盤RNFL厚度比較。2A. AD組；2B. 正常對照組
3 討論
視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征。腦相關的神經退行性病變均同時影響AD患者的視網膜形態及視功能[1-4, 8-12]。本研究結果顯示，AD組患者視盤RNFL厚度較薄，與對照組比較，上、下象限差異有統計學意義；鼻、顳側象限厚度也降低，但差異無統計學意義。與Trick等[13]報道結果相似，納入觀察的患者主要表現為視力下降，其結構上與視盤上方RNFL變薄有關。解剖上視網膜軸突通過光輻射的頂葉部分投射到初級視皮層的環狀回，而來自下方視網膜的軸突突觸到舌回[14, 15]。AD患者皮質病變組織病理學研究發現，環狀回老年斑和神經纖維纏結的密度比在舌回中更大[11]，此種差異可解釋AD患者RNFL厚度變薄主要表現在視盤上方[13]。本研究發現視盤下方RNFL優先變薄表明AD中的細胞定位也可能與視網膜神經元變性有關。也有學者報道AD患者視盤所有象限的RNFL均變薄[16-18]。原因可能與這些研究納入觀察的患者癡呆程度較本研究更重。MMSE評分已廣泛應用于評估癡呆患者的認知障礙[19]，Parisi等[16]、Iseri等[17]納入觀察的患者MMSE評分范圍分別為11～19、8～28；本研究入組AD患者MMSE評分為11～23。因此，我們推測AD引起的早期視網膜損傷可能僅局限于上、下象限。
本研究結果顯示，與對照組比較，AD患者的C/D增大。有研究報道，AD患者原發性開角型青光眼的比例（23.8%）遠高于對照組（9.9%）[20]；其RNFL厚度較原發性開角型青光眼明顯降低，同時AD患者的較大的C/D比例更高[8]。另有研究發現，原發性開角型青光眼患者存在類似于AD腦虹膜淀粉樣血管病變[21]。此外，AD癥肽（Abeta1-42）存在于假性剝脫綜合征和青光眼患者房水中[22]。上述結果說明，AD的發生發展與原發性開角型青光眼的病理改變及發病機制相似。但目前AD與青光眼之間的臨床相關性是由于共享的危險因素或者是一種疾病對另一種疾病的影響仍不清楚，值得進一步研究探討。
本研究尚存在不足之處：（1）納入觀察的樣本量較少；（2）沒有實驗室生物標志物或腦圖像用于診斷；（3）受試對象是AD患者還是對照受試者均為單盲法。
阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是導致老年癡呆的主要原因。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征。多項觀察發現AD患者神經節細胞和軸突數量較正常人群明顯丟失、視盤上方視網膜神經纖維層（RNFL）厚度顯著低于年齡匹配對照者[1-4]。為驗證此結果，我們采用高清光相干斷層掃描（HD-OCT）測量了一組輕度和（或）中度AD患者的RNFL厚度。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床病例對照研究。經南昌大學第一附屬醫院倫理委員會審核通過；所有受檢者或患者直系親屬均知情并簽署同意書。2015年1月至2016年1月在我院神經內科檢查確診的輕度和（或）中度AD患者（AD組）20例納入研究。其中，男性11例，女性9例。年齡58～90歲，平均年齡（72.75±8.25）歲。所有患者臨床表現和檢查結果符合AD診斷標準[5, 6]。
納入標準：（1）眼部均無炎癥。（2）眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無青光眼病史和家族史。（3）無癡呆家族史。（4）無腦血管疾病如帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水等引起的癡呆；腦腫瘤等及其他系統性疾病可引起的癡呆。（5）無糖尿病、高血壓病、甲亢等全身慢性病史。排除標準：（1）其他類型癡呆和神經或精神病史及家族史。（2）重度AD者。（3）復方托吡卡胺滴眼液過敏者。（4）角膜病變、白內障、玻璃體積血等影響圖像采集及眼底檢查者。（5）高度近視、黃斑病變、視網膜血管閉塞、前部缺血性視神經病變等影響RNFL厚度者。（6）既往有糖尿病、高血壓病、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）等全身慢性病者。選取同期就診于本院神經內科和（或）眼科經檢查為正常者20名作為正常對照組。其中，男性11名，女性9名；年齡61～84歲，平均年齡（71.05±7.08）歲。
所有受檢者均行視力、眼壓、屈光度、眼球運動、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、HD-OCT檢查以及相關血液學、神經影像、精神心理檢查。采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評估患者精神狀態和認知功能缺陷程度[7]。正常：＞25分；輕度癡呆：20～25分；中度癡呆：11～19分；重度癡呆：≤10分。采用標準對數視力表行視力檢查。采用非接觸眼壓計行眼壓檢查，測量3次，2次測量值差值＜3 mmHg，取平均值。AD組、正常對照組受檢者平均年齡、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）；視力、杯/盤比（C/D）、MMSE評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表1
AD組、正常對照組受檢者性別構成比、年齡、眼壓比較
表2
AD組、正常對照組受檢者視力、C/D、MMSE評分比較
采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT測量視盤RNFL厚度。復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，使用RNFL 200×200掃描方案，以視盤中心為圓心，直徑為3.4 mm的環形快速掃描視盤，獲取視盤旁平均RNFL厚度，信號閾值＞6。利用計算機圖像分析系統進行視盤RNFL切面上方、下方、顳側、鼻側4個象限及其平均RNFL厚度的測量。測量3次，取平均值。
采用SPSS17.0統計軟件行統計學分析。數據以均數±標準差（
）表示。年齡、眼壓、C/D、MMSE評分、RNFL厚度比較行獨立樣本t檢驗；不同眼別之間RNFL厚度比較行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與正常對照組比較，AD組患者雙眼上方（t=8.169、8.053）、下方（t=12.596、11.377）、平均（t=5.591）RNFL厚度變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）；顳側（t=1.966、0.838）、鼻側（t=2.071、0.916）RNFL厚度降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1）。
圖1
兩組受檢者之間雙眼視盤RNFL厚度比較。1A. 右眼；1B. 左眼
AD組、正常對照組受檢者兩眼之間平均及不同象限RNFL厚度比較，差異均無統計學意義（AD組：t=0.097、0.821、0.059、0.020、0.116，正常對照組：t=0.791、1.938、1.806、2.058、1.005；P＞0.05）（圖2）。
圖2
兩組受檢者不同眼別之間視盤RNFL厚度比較。2A. AD組；2B. 正常對照組
3 討論
視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征。腦相關的神經退行性病變均同時影響AD患者的視網膜形態及視功能[1-4, 8-12]。本研究結果顯示，AD組患者視盤RNFL厚度較薄，與對照組比較，上、下象限差異有統計學意義；鼻、顳側象限厚度也降低，但差異無統計學意義。與Trick等[13]報道結果相似，納入觀察的患者主要表現為視力下降，其結構上與視盤上方RNFL變薄有關。解剖上視網膜軸突通過光輻射的頂葉部分投射到初級視皮層的環狀回，而來自下方視網膜的軸突突觸到舌回[14, 15]。AD患者皮質病變組織病理學研究發現，環狀回老年斑和神經纖維纏結的密度比在舌回中更大[11]，此種差異可解釋AD患者RNFL厚度變薄主要表現在視盤上方[13]。本研究發現視盤下方RNFL優先變薄表明AD中的細胞定位也可能與視網膜神經元變性有關。也有學者報道AD患者視盤所有象限的RNFL均變薄[16-18]。原因可能與這些研究納入觀察的患者癡呆程度較本研究更重。MMSE評分已廣泛應用于評估癡呆患者的認知障礙[19]，Parisi等[16]、Iseri等[17]納入觀察的患者MMSE評分范圍分別為11～19、8～28；本研究入組AD患者MMSE評分為11～23。因此，我們推測AD引起的早期視網膜損傷可能僅局限于上、下象限。
本研究結果顯示，與對照組比較，AD患者的C/D增大。有研究報道，AD患者原發性開角型青光眼的比例（23.8%）遠高于對照組（9.9%）[20]；其RNFL厚度較原發性開角型青光眼明顯降低，同時AD患者的較大的C/D比例更高[8]。另有研究發現，原發性開角型青光眼患者存在類似于AD腦虹膜淀粉樣血管病變[21]。此外，AD癥肽（Abeta1-42）存在于假性剝脫綜合征和青光眼患者房水中[22]。上述結果說明，AD的發生發展與原發性開角型青光眼的病理改變及發病機制相似。但目前AD與青光眼之間的臨床相關性是由于共享的危險因素或者是一種疾病對另一種疾病的影響仍不清楚，值得進一步研究探討。
本研究尚存在不足之處：（1）納入觀察的樣本量較少；（2）沒有實驗室生物標志物或腦圖像用于診斷；（3）受試對象是AD患者還是對照受試者均為單盲法。
