慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）病情反復、遷延，因視網膜下液長期無法吸收導致光感受器受到損害，視力預后差。由于慢性CSC的發生與皮質醇激素密切相關，因此臨床嘗試利用皮質醇激素受體拮抗劑抑制皮質醇激素治療慢性CSC；發現其可提高患者視力，促使視網膜下液吸收，降低黃斑中心視網膜厚度。此外，5α-還原酶的特異性抑制劑非那雄胺、色素P450-3A4誘導劑利福平、調節節律藥物褪黑素、系統性抗炎藥物甲氨喋呤也已應用于慢性CSC治療的臨床試驗，并取得一定療效。但目前與之相關的臨床研究大多為系列病例報告，缺乏多中心隨機臨床試驗結果，有關口服藥物治療慢性CSC的方案選擇及其療效需要進一步觀察和研究。
引用本文： 蔣小爽, 李薇, 李婭楠, 張軍軍. 慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變口服藥物治療研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 665-668. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.033 復制
慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）病情反復、遷延，因視網膜下液長期無法吸收導致光感受器受到損害，視力預后差[1]。部分慢性CSC患者經半劑量或半光照強度光動力療法（PDT）治療后視網膜下液吸收，但仍有部分患者因視網膜下液無法吸收或反復發生而嚴重影響視力[2-4]。近年來，國外有研究發現口服藥物治療慢性CSC可取得最佳矯正視力（BCVA）提高、視網膜下積液厚度和黃斑中心視網膜厚度（CRT）降低等效果[5-12]；而國內此方面的研究尚少。為此，現就慢性CSC口服藥物治療的方法和效果作一綜述。
1 皮質醇激素受體拮抗劑
臨床研究發現，各種形式給予外源性糖皮質激素藥物可升高體內糖皮質激素水平，激發慢性CSC[13, 14]。除此之外，CSC患病的危險因素還有A型性格和精神壓力增大，這類患者體內血液中可的松水平較高[15]。因此，臨床嘗試利用皮質醇激素受體拮抗劑治療慢性CSC。
1.1 鹽皮質激素受體拮抗劑
依普利酮是特異的鹽皮質激素受體拮抗劑，主要用于治療高血壓和心力衰竭，常見副作用是高血鉀。Salz等[5]采用依普利酮治療平均病程為6個月的慢性CSC患者14例；治療方案為第1周口服劑量25 mg/d，1周后改為50 mg/d，連續服藥3個月。結果顯示，10例患者視網膜下液減少，脈絡膜厚度降低，視力獲得一定程度的提高。定期檢測患者全身狀況，無患者發生低血壓、高鉀血癥、腎衰竭等不良反應。Bousquet等[6]采用依普利酮治療平均病程45個月的慢性CSC患者13例；治療方案與Salz等[5]治療方案一致。治療3個月后觀察發現，患者CRT明顯降低，視網膜下液在治療后3個月時減少最多，BCVA明顯提高。除了2例患者出現乏力、1例患者嗜睡外，無其他不良反應產生。
螺內酯是鹽皮質激素受體競爭性抑制劑，主要用于治療高醛固酮血癥、高血壓、充血性心力衰竭，副作用為皮疹、高血鉀，對體內雄激素有一定影響。Herold等[7]采用螺內酯治療平均病程14.5周的慢性CSC患者18例；治療方案為口服劑量25 mg/次，2次/d，連續服藥3個月。結果顯示，治療后1、2、3個月時，患者視網膜下液有所吸收，CRT有所降低，BCVA提高。除1例患者胃痛、1例患者血壓低和乏力外，其余患者均無其他不良反應。
1.2 糖皮質激素受體拮抗劑
米非司酮是一類抗孕激素，可以競爭性結合細胞質糖皮質激素受體，阻止受體復合物活化，抑制下游基因轉錄[16]。長期服用可產生皮疹、惡心、頭暈、疲勞、子宮內膜增生、肝轉氨酶升高等副作用。Nielsen和Jampol[8]使用米非司酮治療經PDT和普通激光治療無法控制病情的慢性CSC患者。第一部分為隨機臨床對照雙盲試驗，共納入8例患者，平均病程6.8年。將患者分為治療組和對照組，每組4例。治療組每日口服米非司酮200 mg，對照組口服安慰劑；連續服藥3個月。治療組3例患者視力提高1行，對照組僅1例患者視力提高1行；光相干斷層掃描（OCT）檢查發現治療組患者視網膜下液明顯吸收，CRT明顯降低，而對照組視網膜下液吸收有限。第二部分為開放標簽臨床系列觀察試驗，共納入患者13例，平均病程6.2年，治療方案同前。結果顯示，7例患者OCT檢查發現視網膜下液明顯吸收，視網膜水腫程度減輕；1例患者視網膜下液增加，1例患者發生脈絡膜新生血管。兩部分試驗中均無患者發生與藥物相關的副作用。
2 5α-還原酶的特異性抑制劑
非那雄胺是一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮過程中的細胞內酶-Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑，目前主要用于治療良性前列腺肥大、前列腺癌、多毛癥等。視網膜色素上皮（RPE）亦表達5α-還原酶，非那雄胺可抑制該酶作用[17]。另外，脈絡膜表達雄激素受體[18]。有文獻報道，他達拉非和睪酮可以誘發CSC[19-21]。Forooghian等[22]使用非那雄胺治療病程超過3個月的慢性CSC患者5例；治療方案為口服劑量 5 mg/d，連續服藥3個月。結果顯示，患者CRT在治療后3個月時達最低點，停藥后6個月時升高，但仍低于基線水平。其中4例患者因未連續服藥，視網膜下液增加；1例患者按時連續服藥，視網膜下液吸收未再反復。推測非那雄胺可能通過減少雄激素降低脈絡膜血流，減少視網膜下液。
3 色素P450-3A4誘導劑
利福平是抗結核藥物，主要通過抑制DNA-依賴的RNA聚合酶發揮作用。利福平也是細胞色素P450-3A4誘導劑，調控皮質醇激素的代謝，具有抗氧化、抗凋亡、抗新生血管的作用[23, 24]。利福平常見副作用包括皮疹、厭食、腸胃不適、轉氨酶升高等，嚴重副作用包括肝炎、血液異常、腎功能衰竭、中毒性表皮壞死松懈癥等。2010年美國視網膜疾病學會上Ravage等[25]首次報道，對于1例同時患有結核和慢性CSC的患者應用利福平治療；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d，連續服藥9個月。治療后患者病情緩解，停藥后CSC復發，再次服用利福平后緩解。Steinle等[9]采用利福平治療1例病程2年的慢性CSC患者；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d。治療1個月后，患者視網膜下液吸收。Shulman等[10]采用利福平對平均病程28.4個月的慢性CSC患者14例進行了治療；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d，連續服藥3個月。結果顯示，所有患者視網膜厚度降低，以治療后3個月下降最為明顯；所有患者脈絡膜厚度也有所下降；6例患者于治療后3個月時視網膜下液完全吸收，治療后6個月內均未復發。但有2例患者因發生高血壓和膽囊炎停藥。
4 調節節律藥物
褪黑素可以調節季節性和晝夜規律、睡眠、衰老，其在視網膜亦有表達，是一種內源性的神經遞質[26, 27]。褪黑素及其代謝產物可間接抗氧化，清除自由基，刺激抗氧化酶，加強其他抗氧化物質活性[28, 29]。褪黑素還可以抑制硝基化路徑，降低血管內皮生長因子水平，抑制糖皮質激素受體mRNA表達，調節糖皮質激素受體配體的連接，抑制糖皮質激素功能[30-32]。Gramajo等[11]對比觀察了褪黑素治療慢性CSC的療效，共納入病程大于6個月的患者13例。其中，8例采用褪黑素進行治療，治療方案為口服劑量每次3 mg，3次/d；5例口服安慰劑進行治療。治療后1個月，經褪黑素治療的8例患者CRT降低，7例患者BCVA明顯提高，3例患者視網膜下液完全吸收；而口服安慰劑的患者BCVA及CRT均無改善。隨訪1年時發現，經褪黑素治療的患者僅1例復發。
5 系統性抗炎藥物
甲氨喋呤屬于抗代謝藥物，低劑量可用于治療系統性炎性疾病。它可作用在糖皮質激素受體，推測可能抑制糖皮質激素對泵功能造成損傷，也可能通過抑制體內腺苷水平刺激RPE細胞泵功能[33]。Kurup等[12]使用甲氨喋呤治療平均病程28.0個月的慢性CSC患者9例11只眼；治療方案為口服劑量5～10 mg /周，另外以1 mg/d的劑量補充葉酸，平均治療時間為89 d。治療56 d后，患者平均視力由20/67提高至20/35，其中9只眼視網膜下液完全吸收。
6 糖皮質激素生成的抑制劑
酮康唑屬于抗真菌藥物，主要通過結合真菌胞質P450酶破壞細胞膜發揮作用；酮康唑還可以抑制皮質醇激素及其前體激素的合成[34, 35]。大劑量使用副作用包括男性乳房發育、少精和肝臟毒性。Golshahi等[36]采用隨機對照試驗觀察酮康唑治療慢性CSC的療效，治療組治療方案為口服酮康唑200 mg/d，連續服藥4周；對照組口服安慰劑。結果顯示，治療組和對照組患者視力和視網膜厚度改變無明顯差異。隨后Meyerle等[37]提高酮康唑口服劑量，應用600 mg/d，連續服藥4周的治療方案對病程至少1年以上的5例慢性CSC患者進行了治療。結果顯示，治療后8周患者BCVA穩定，視網膜下液明顯減少。Golshahi等[38]將30例病程超過19個月的慢性CSC患者分為治療組和對照組進行療效對比分析，每組15例。治療組治療方案為口服酮康唑600 mg/d，連續服藥4周。對照組患者隨訪觀察。結果顯示，治療4周時，治療組患者BCVA有所提高，視網膜下液有所吸收，但較對照組并無明顯差異。我們推測這可能與藥物使用劑量小，使用時間和隨訪時間過短有關。
7 腎上腺素能受體拮抗劑
CSC患者血漿腎上腺水平較正常人高，腎上腺素水平和患者黃斑厚度、黃斑水腫、視力相關[39]。RPE表達β-腎上腺素受體，過度激活該受體可影響RPE電活動；β-腎上腺素受體拮抗劑可能阻止RPE活動和腎上腺素誘導的RPE凋亡，保護RPE完整性[40]。腎上腺素能受體拮抗劑包括普萘洛爾、美替洛爾等，常常用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等；不良反應包括乏力、嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、心動過緩、低血壓等。Tatham和Macfarlane[41]使用普萘洛爾治療2例慢性CSC患者，治療后患者BCVA提高，CRT有所降低。
慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）病情反復、遷延，因視網膜下液長期無法吸收導致光感受器受到損害，視力預后差[1]。部分慢性CSC患者經半劑量或半光照強度光動力療法（PDT）治療后視網膜下液吸收，但仍有部分患者因視網膜下液無法吸收或反復發生而嚴重影響視力[2-4]。近年來，國外有研究發現口服藥物治療慢性CSC可取得最佳矯正視力（BCVA）提高、視網膜下積液厚度和黃斑中心視網膜厚度（CRT）降低等效果[5-12]；而國內此方面的研究尚少。為此，現就慢性CSC口服藥物治療的方法和效果作一綜述。
1 皮質醇激素受體拮抗劑
臨床研究發現，各種形式給予外源性糖皮質激素藥物可升高體內糖皮質激素水平，激發慢性CSC[13, 14]。除此之外，CSC患病的危險因素還有A型性格和精神壓力增大，這類患者體內血液中可的松水平較高[15]。因此，臨床嘗試利用皮質醇激素受體拮抗劑治療慢性CSC。
1.1 鹽皮質激素受體拮抗劑
依普利酮是特異的鹽皮質激素受體拮抗劑，主要用于治療高血壓和心力衰竭，常見副作用是高血鉀。Salz等[5]采用依普利酮治療平均病程為6個月的慢性CSC患者14例；治療方案為第1周口服劑量25 mg/d，1周后改為50 mg/d，連續服藥3個月。結果顯示，10例患者視網膜下液減少，脈絡膜厚度降低，視力獲得一定程度的提高。定期檢測患者全身狀況，無患者發生低血壓、高鉀血癥、腎衰竭等不良反應。Bousquet等[6]采用依普利酮治療平均病程45個月的慢性CSC患者13例；治療方案與Salz等[5]治療方案一致。治療3個月后觀察發現，患者CRT明顯降低，視網膜下液在治療后3個月時減少最多，BCVA明顯提高。除了2例患者出現乏力、1例患者嗜睡外，無其他不良反應產生。
螺內酯是鹽皮質激素受體競爭性抑制劑，主要用于治療高醛固酮血癥、高血壓、充血性心力衰竭，副作用為皮疹、高血鉀，對體內雄激素有一定影響。Herold等[7]采用螺內酯治療平均病程14.5周的慢性CSC患者18例；治療方案為口服劑量25 mg/次，2次/d，連續服藥3個月。結果顯示，治療后1、2、3個月時，患者視網膜下液有所吸收，CRT有所降低，BCVA提高。除1例患者胃痛、1例患者血壓低和乏力外，其余患者均無其他不良反應。
1.2 糖皮質激素受體拮抗劑
米非司酮是一類抗孕激素，可以競爭性結合細胞質糖皮質激素受體，阻止受體復合物活化，抑制下游基因轉錄[16]。長期服用可產生皮疹、惡心、頭暈、疲勞、子宮內膜增生、肝轉氨酶升高等副作用。Nielsen和Jampol[8]使用米非司酮治療經PDT和普通激光治療無法控制病情的慢性CSC患者。第一部分為隨機臨床對照雙盲試驗，共納入8例患者，平均病程6.8年。將患者分為治療組和對照組，每組4例。治療組每日口服米非司酮200 mg，對照組口服安慰劑；連續服藥3個月。治療組3例患者視力提高1行，對照組僅1例患者視力提高1行；光相干斷層掃描（OCT）檢查發現治療組患者視網膜下液明顯吸收，CRT明顯降低，而對照組視網膜下液吸收有限。第二部分為開放標簽臨床系列觀察試驗，共納入患者13例，平均病程6.2年，治療方案同前。結果顯示，7例患者OCT檢查發現視網膜下液明顯吸收，視網膜水腫程度減輕；1例患者視網膜下液增加，1例患者發生脈絡膜新生血管。兩部分試驗中均無患者發生與藥物相關的副作用。
2 5α-還原酶的特異性抑制劑
非那雄胺是一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮過程中的細胞內酶-Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑，目前主要用于治療良性前列腺肥大、前列腺癌、多毛癥等。視網膜色素上皮（RPE）亦表達5α-還原酶，非那雄胺可抑制該酶作用[17]。另外，脈絡膜表達雄激素受體[18]。有文獻報道，他達拉非和睪酮可以誘發CSC[19-21]。Forooghian等[22]使用非那雄胺治療病程超過3個月的慢性CSC患者5例；治療方案為口服劑量 5 mg/d，連續服藥3個月。結果顯示，患者CRT在治療后3個月時達最低點，停藥后6個月時升高，但仍低于基線水平。其中4例患者因未連續服藥，視網膜下液增加；1例患者按時連續服藥，視網膜下液吸收未再反復。推測非那雄胺可能通過減少雄激素降低脈絡膜血流，減少視網膜下液。
3 色素P450-3A4誘導劑
利福平是抗結核藥物，主要通過抑制DNA-依賴的RNA聚合酶發揮作用。利福平也是細胞色素P450-3A4誘導劑，調控皮質醇激素的代謝，具有抗氧化、抗凋亡、抗新生血管的作用[23, 24]。利福平常見副作用包括皮疹、厭食、腸胃不適、轉氨酶升高等，嚴重副作用包括肝炎、血液異常、腎功能衰竭、中毒性表皮壞死松懈癥等。2010年美國視網膜疾病學會上Ravage等[25]首次報道，對于1例同時患有結核和慢性CSC的患者應用利福平治療；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d，連續服藥9個月。治療后患者病情緩解，停藥后CSC復發，再次服用利福平后緩解。Steinle等[9]采用利福平治療1例病程2年的慢性CSC患者；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d。治療1個月后，患者視網膜下液吸收。Shulman等[10]采用利福平對平均病程28.4個月的慢性CSC患者14例進行了治療；治療方案為口服劑量每次300 mg，2次/d，連續服藥3個月。結果顯示，所有患者視網膜厚度降低，以治療后3個月下降最為明顯；所有患者脈絡膜厚度也有所下降；6例患者于治療后3個月時視網膜下液完全吸收，治療后6個月內均未復發。但有2例患者因發生高血壓和膽囊炎停藥。
4 調節節律藥物
褪黑素可以調節季節性和晝夜規律、睡眠、衰老，其在視網膜亦有表達，是一種內源性的神經遞質[26, 27]。褪黑素及其代謝產物可間接抗氧化，清除自由基，刺激抗氧化酶，加強其他抗氧化物質活性[28, 29]。褪黑素還可以抑制硝基化路徑，降低血管內皮生長因子水平，抑制糖皮質激素受體mRNA表達，調節糖皮質激素受體配體的連接，抑制糖皮質激素功能[30-32]。Gramajo等[11]對比觀察了褪黑素治療慢性CSC的療效，共納入病程大于6個月的患者13例。其中，8例采用褪黑素進行治療，治療方案為口服劑量每次3 mg，3次/d；5例口服安慰劑進行治療。治療后1個月，經褪黑素治療的8例患者CRT降低，7例患者BCVA明顯提高，3例患者視網膜下液完全吸收；而口服安慰劑的患者BCVA及CRT均無改善。隨訪1年時發現，經褪黑素治療的患者僅1例復發。
5 系統性抗炎藥物
甲氨喋呤屬于抗代謝藥物，低劑量可用于治療系統性炎性疾病。它可作用在糖皮質激素受體，推測可能抑制糖皮質激素對泵功能造成損傷，也可能通過抑制體內腺苷水平刺激RPE細胞泵功能[33]。Kurup等[12]使用甲氨喋呤治療平均病程28.0個月的慢性CSC患者9例11只眼；治療方案為口服劑量5～10 mg /周，另外以1 mg/d的劑量補充葉酸，平均治療時間為89 d。治療56 d后，患者平均視力由20/67提高至20/35，其中9只眼視網膜下液完全吸收。
6 糖皮質激素生成的抑制劑
酮康唑屬于抗真菌藥物，主要通過結合真菌胞質P450酶破壞細胞膜發揮作用；酮康唑還可以抑制皮質醇激素及其前體激素的合成[34, 35]。大劑量使用副作用包括男性乳房發育、少精和肝臟毒性。Golshahi等[36]采用隨機對照試驗觀察酮康唑治療慢性CSC的療效，治療組治療方案為口服酮康唑200 mg/d，連續服藥4周；對照組口服安慰劑。結果顯示，治療組和對照組患者視力和視網膜厚度改變無明顯差異。隨后Meyerle等[37]提高酮康唑口服劑量，應用600 mg/d，連續服藥4周的治療方案對病程至少1年以上的5例慢性CSC患者進行了治療。結果顯示，治療后8周患者BCVA穩定，視網膜下液明顯減少。Golshahi等[38]將30例病程超過19個月的慢性CSC患者分為治療組和對照組進行療效對比分析，每組15例。治療組治療方案為口服酮康唑600 mg/d，連續服藥4周。對照組患者隨訪觀察。結果顯示，治療4周時，治療組患者BCVA有所提高，視網膜下液有所吸收，但較對照組并無明顯差異。我們推測這可能與藥物使用劑量小，使用時間和隨訪時間過短有關。
7 腎上腺素能受體拮抗劑
CSC患者血漿腎上腺水平較正常人高，腎上腺素水平和患者黃斑厚度、黃斑水腫、視力相關[39]。RPE表達β-腎上腺素受體，過度激活該受體可影響RPE電活動；β-腎上腺素受體拮抗劑可能阻止RPE活動和腎上腺素誘導的RPE凋亡，保護RPE完整性[40]。腎上腺素能受體拮抗劑包括普萘洛爾、美替洛爾等，常常用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等；不良反應包括乏力、嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、心動過緩、低血壓等。Tatham和Macfarlane[41]使用普萘洛爾治療2例慢性CSC患者，治療后患者BCVA提高，CRT有所降低。