貝伐單抗、雷珠單抗等單抗類抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物及阿柏西普、康柏西普等融合蛋白類抗VEGF藥物治療滲出型老年性黃斑變性（AMD）的有效性已被臨床證實，但仍有部分患者在治療過程中存在不應答或應答不良的情況，此時更換藥物成為應對的策略之一。通常情況下，當患者出現復發性AMD、對藥物抵抗以及快速抗藥反應時可考慮更換藥物。目前的換藥方案包括單抗類更換為融合蛋白類、融合蛋白類更換為單抗類、單抗類之間的替換以及單抗類更換為融合蛋白類再換回單抗類。但現今針對更換抗VEGF藥物治療滲出型AMD的研究多為回顧性、單臂研究，且不同研究所得結果存在些許差異；因此，對于抗VEGF藥物治療不應答或應答不良的滲出型AMD患者，采用換藥治療是否可以明確改善臨床療效，結論不一。但綜合來看，換藥有可能會改善患眼視網膜結構，但未必能獲得視力的提高，其可以作為臨床治療方案中的一種選擇。而對于何種換藥方案可以獲益最大，還需更大樣本、更長研究時間的隨機對照臨床試驗進一步探索。
引用本文： 劉暢, 孫大衛. 更換抗血管內皮生長因子藥物治療滲出型老年性黃斑變性的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 662-664. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.032 復制
血管內皮生長因子（VEGF）可誘導內皮細胞增生和遷移，是新生血管生成的主要激活劑，其參與滲出型老年性黃斑變性（AMD）的發生發展[1]。因而抗VEGF藥物治療已成為滲出型AMD的一線治療方法[2]。盡管抗VEGF藥物治療滲出型AMD的有效性已被臨床證實，但仍有部分患者在治療過程中存在不應答或應答不佳的情況；因此，更換抗VEGF藥物成為應對的策略之一[3]。然而，目前關于更換抗VEGF藥物治療的換藥指征、換藥時機、有效性以及安全性并未完全取得共識。現就更換抗VEGF藥物治療滲出型AMD的臨床療效作一綜述，以期為臨床針對滲出型AMD更換抗VEGF藥物的治療方案選擇、實施提供參考。
1 抗VEGF藥物
抗VEGF藥物分為單抗類和融合蛋白類兩類。單抗類包括貝伐單抗、雷珠單抗，融合蛋白類包括阿柏西普、康柏西普等。貝伐單抗是重組的人源化IgG 1型單克隆抗體。輕鏈可變區由鼠源部分組成，能與VEGF結合；重鏈固定區和部分輕鏈區為人源部分。貝伐單抗可抑制VEGF與其在內皮細胞上的VEGF受體（VEGFR）結合，使VEGF失去生物活性，減少新生血管生成。雷珠單抗是人源化重組單克隆抗體片段，靶向抑制人VEGF-A與VEGFR-1、VEGFR-2結合，阻斷受體信號通路，從而達到抑制血管內皮細胞增生、遷移、新生血管生成及減少滲漏的作用[4]。阿柏西普是重組融合蛋白人VEGFR-1、VEGFR-2細胞外結構區部分融合至人IgG 1的Fc部分組成制劑，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結合，抑制VEGF與VEGFR結合，阻斷VEGFR下游信號通路，從而抑制新生血管生成。康柏西普是一種VEGFR與人IgG Fc段基因重組的融合蛋白，含有VEGFR-1、VEGFR-2，與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結合競爭性抑制VEGF與VEGFR結合，阻止VEGFR激活，從而抑制內皮細胞增生和血管新生。
雷珠單抗與VEGF-A的親和力較阿柏西普更強。有研究發現，雷珠單抗可以替換阿柏西普-VEGF復合物中的阿柏西普，但阿柏西普不能替換雷珠單抗-VEGF復合物中的雷珠單抗[5]。另一項真實世界研究顯示，與雷珠單抗比較，阿柏西普在注射次數方面并不具有優勢[6, 7]。康柏西普與阿柏西普作用機制相似，但其較阿柏西普多1個結構域。目前對于康柏西普的換藥研究較為缺乏[8]。
2 抗VEGF藥物治療滲出型AMD換藥時機的選擇
部分患者經抗VEGF藥物治療后中央視網膜厚度（CRT）或黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）降低，最佳矯正視力（BCVA）提高[9, 10]。但仍有部分患者對抗VEGF藥物治療應答不佳，主要包括以下幾種情況：（1）復發性AMD。連續注射同一種藥物，開始應答良好，BCVA提高和（或）CRT下降；停藥后，BCVA、CRT有明顯復發現象或有新出現的病灶，需要頻繁注射維持治療[9]。（2）對藥物抵抗。接受3次注射后黃斑水腫消失，隨后復發至少2次；每月連續注射，出現無明顯應答至少5次。經過3次注射后出現的藥物抵抗應加大藥物劑量，加量注射3次后若仍存在藥物抵抗，就需要采取換藥治療[11]。（3）快速抗藥反應。經過連續3次注射后，出現任何漿液性視網膜脫離、持續增加的視網膜間液、視網膜色素上皮脫離（PED）面積擴大、新出現黃斑區出血中的任意一項或幾項者便可認定為快速抗藥反應[3, 12]。盡管目前國內外對于上述概念并未完全明確和統一，但當這些情況出現后即需要改變治療方案，通過換藥以達到更好的治療效果[13]。此外，藥物花費及醫療保險也是更換藥物的客觀因素之一。
3 更換抗VEGF藥物治療滲出型AMD的效果
3.1 單抗類更換為融合蛋白類
Messenger等[14]為了驗證換藥治療是否可以保持或增強療效的同時減少花費，對經雷珠單抗治療1年、平均注射7.4次的109只眼改用阿柏西普治療，平均注射7.2次。結果顯示，換藥后患眼CRT明顯降低，但BCVA及注射次數并無明顯變化。Ferrone等[2]對221只眼采用每6周注射1次雷珠單抗或貝伐單抗進行治療，平均注射14.0次，而后改用每7周注射1次阿柏西普，換藥注射3次后盡管BCVA、CRT無明顯改善，但卻減少了注藥次數；并且，黃斑水腫、視網膜下液、PED均有改善。Seguin-Greenstein等[15]通過meta分析發現，單抗類更換為融合蛋白類的換藥治療可以提高患眼BCVA，降低CRT。上述大部分研究的換藥原因是前一種藥物經過連續6次注射后，患眼視力沒有提高或病灶依然存在；此時更換藥物，雖然視力及注射次數變化不明顯，但可明顯降低CRT。
3.2 融合蛋白類更換為單抗類
Waizel等[16]對19只眼進行阿柏西普治療，注射至少3次后患眼出現快速抗藥反應改用貝伐單抗注射至少3次。結果顯示，換藥后患眼CMT明顯降低，差異有統計學意義；視力雖然有所提高，但差異無統計學意義。提示在應用融合蛋白類藥物出現快速抗藥反應后即使更換為單抗類藥物，其治療效果并不顯著。由于融合蛋白類藥物上市時間不長，因此關于融合蛋白類更換為單抗類藥物的研究較少。這一結果尚需大樣本、前瞻性、隨機對照研究進一步驗證。
3.3 單抗類之間的替換
Pinheiro-Costa等[17]觀察發現，經雷珠單抗注射至少3次的110只眼治療后BCVA較治療前無明顯變化，CRT明顯降低；但改用貝伐單抗治療且至少注射3次后，患眼BCVA明顯下降，CRT有所增厚。Karagiannis等[18]觀察發現，經每月注射1次貝伐單抗、連續注射6個月的36只眼治療后CRT較治療前明顯降低，BCVA明顯提高；改用每月注射1次雷珠單抗且連續注射12個月后，患眼CRT、BCVA盡管較治療前有明顯改善，但較貝伐單抗注射6個月后的CRT有短時增厚，BCVA有短時下降。說明對于一種單抗類藥物治療效果較好，如CRT有明顯降低的情況下再改用其他單抗類藥物后，CRT及BCVA不能較之前有明顯改善。提示對于單抗類藥物治療效果較好者，再更換另一種單抗類藥物的治療是不必要的。Aslankurt等[10]對比分析了雷珠單抗換用貝伐單抗、貝伐單抗換用雷珠單抗、持續雷珠單抗這3種治療方案的效果。結果顯示，貝伐單抗換成雷珠單抗的患眼BCVA提高更為明顯，但CMT無明顯改善。說明持續雷珠單抗和貝伐單抗換用雷珠單抗可能優于雷珠單抗換用貝伐單抗，應用雷珠單抗后在患眼有視力改善的情況下最好不要改換貝伐單抗。
3.4 單抗類更換為融合蛋白類再換回單抗類
Michalewski等[5]對經每月注射貝伐單抗且連續注射至少6次的23只眼改用阿柏西普注射1次，再換回貝伐單抗按需注射至少6個月。結果顯示，在改用阿柏西普注射后，患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低；而換回貝伐單抗注射后，患眼BCVA、CRT基本穩定。Despreaux等[19]對47只眼采用了雷珠單抗換用阿柏西普再換回雷珠單抗的治療方案。該研究將雷珠單抗換用阿柏西普的原因是光相干斷層掃描檢查可見持續滲出存在，而將阿柏西普再換回雷珠單抗的原因是換藥后患眼視力或滲出體征并無改善。結果顯示，將阿柏西普再換回雷珠單抗后，患眼BCVA較阿柏西普注射后明顯提高；CMT雖較阿柏西普注射后無明顯差異，但較換藥前明顯降低。另有研究為了延長治療間期，對經1年雷珠單抗注射病情控制良好的17只眼改用阿柏西普治療[20]。結果顯示，換藥后第1個月，17只眼均出現了視網膜內或下液，CMT明顯增厚；其中6只眼BCVA明顯降低。由于換藥之后病情惡化，14只眼又重新換回雷珠單抗治療，治療1個月后CMT降低；治療3個月后視網膜內或下液均消失；視力下降的6只眼視力均恢復。另外3只眼繼續每月注射阿柏西普，連續注射2個月后視網膜下液持續增加，直至換回雷珠單抗治療后視網膜下液吸收。這說明當第一次換藥沒能提高視力、減少滲出時，再換回初始藥物可能會顯著改善患眼病情。
3.5 單抗類更換為融合蛋白類與單抗類持續治療的對照研究
Mantel等[9]采用隨機對照前瞻性研究對比分析單抗類更換為融合蛋白類與單抗類持續治療的臨床效果。該研究將21只眼分為換藥組與不換藥組，分別為10、11只眼。換藥組在雷珠單抗注射2年后換用阿柏西普；不換藥組持續應用雷珠單抗。兩組患眼的治療前BCVA、換藥前BCVA、換藥前總注射次數、持續積液的患眼數以及合并PED的患眼數均無差異。換藥后，兩組患眼BCVA及CMT的變化均無統計學意義。這說明長期應用單抗類再更換為融合蛋白類與單抗類持續治療比較，換藥并未獲得更好療效。但由于目前這類對照研究較為缺乏，且該研究納入的患眼數較少，其結果有待進一步大樣本的對照研究來驗證。
血管內皮生長因子（VEGF）可誘導內皮細胞增生和遷移，是新生血管生成的主要激活劑，其參與滲出型老年性黃斑變性（AMD）的發生發展[1]。因而抗VEGF藥物治療已成為滲出型AMD的一線治療方法[2]。盡管抗VEGF藥物治療滲出型AMD的有效性已被臨床證實，但仍有部分患者在治療過程中存在不應答或應答不佳的情況；因此，更換抗VEGF藥物成為應對的策略之一[3]。然而，目前關于更換抗VEGF藥物治療的換藥指征、換藥時機、有效性以及安全性并未完全取得共識。現就更換抗VEGF藥物治療滲出型AMD的臨床療效作一綜述，以期為臨床針對滲出型AMD更換抗VEGF藥物的治療方案選擇、實施提供參考。
1 抗VEGF藥物
抗VEGF藥物分為單抗類和融合蛋白類兩類。單抗類包括貝伐單抗、雷珠單抗，融合蛋白類包括阿柏西普、康柏西普等。貝伐單抗是重組的人源化IgG 1型單克隆抗體。輕鏈可變區由鼠源部分組成，能與VEGF結合；重鏈固定區和部分輕鏈區為人源部分。貝伐單抗可抑制VEGF與其在內皮細胞上的VEGF受體（VEGFR）結合，使VEGF失去生物活性，減少新生血管生成。雷珠單抗是人源化重組單克隆抗體片段，靶向抑制人VEGF-A與VEGFR-1、VEGFR-2結合，阻斷受體信號通路，從而達到抑制血管內皮細胞增生、遷移、新生血管生成及減少滲漏的作用[4]。阿柏西普是重組融合蛋白人VEGFR-1、VEGFR-2細胞外結構區部分融合至人IgG 1的Fc部分組成制劑，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結合，抑制VEGF與VEGFR結合，阻斷VEGFR下游信號通路，從而抑制新生血管生成。康柏西普是一種VEGFR與人IgG Fc段基因重組的融合蛋白，含有VEGFR-1、VEGFR-2，與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結合競爭性抑制VEGF與VEGFR結合，阻止VEGFR激活，從而抑制內皮細胞增生和血管新生。
雷珠單抗與VEGF-A的親和力較阿柏西普更強。有研究發現，雷珠單抗可以替換阿柏西普-VEGF復合物中的阿柏西普，但阿柏西普不能替換雷珠單抗-VEGF復合物中的雷珠單抗[5]。另一項真實世界研究顯示，與雷珠單抗比較，阿柏西普在注射次數方面并不具有優勢[6, 7]。康柏西普與阿柏西普作用機制相似，但其較阿柏西普多1個結構域。目前對于康柏西普的換藥研究較為缺乏[8]。
2 抗VEGF藥物治療滲出型AMD換藥時機的選擇
部分患者經抗VEGF藥物治療后中央視網膜厚度（CRT）或黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）降低，最佳矯正視力（BCVA）提高[9, 10]。但仍有部分患者對抗VEGF藥物治療應答不佳，主要包括以下幾種情況：（1）復發性AMD。連續注射同一種藥物，開始應答良好，BCVA提高和（或）CRT下降；停藥后，BCVA、CRT有明顯復發現象或有新出現的病灶，需要頻繁注射維持治療[9]。（2）對藥物抵抗。接受3次注射后黃斑水腫消失，隨后復發至少2次；每月連續注射，出現無明顯應答至少5次。經過3次注射后出現的藥物抵抗應加大藥物劑量，加量注射3次后若仍存在藥物抵抗，就需要采取換藥治療[11]。（3）快速抗藥反應。經過連續3次注射后，出現任何漿液性視網膜脫離、持續增加的視網膜間液、視網膜色素上皮脫離（PED）面積擴大、新出現黃斑區出血中的任意一項或幾項者便可認定為快速抗藥反應[3, 12]。盡管目前國內外對于上述概念并未完全明確和統一，但當這些情況出現后即需要改變治療方案，通過換藥以達到更好的治療效果[13]。此外，藥物花費及醫療保險也是更換藥物的客觀因素之一。
3 更換抗VEGF藥物治療滲出型AMD的效果
3.1 單抗類更換為融合蛋白類
Messenger等[14]為了驗證換藥治療是否可以保持或增強療效的同時減少花費，對經雷珠單抗治療1年、平均注射7.4次的109只眼改用阿柏西普治療，平均注射7.2次。結果顯示，換藥后患眼CRT明顯降低，但BCVA及注射次數并無明顯變化。Ferrone等[2]對221只眼采用每6周注射1次雷珠單抗或貝伐單抗進行治療，平均注射14.0次，而后改用每7周注射1次阿柏西普，換藥注射3次后盡管BCVA、CRT無明顯改善，但卻減少了注藥次數；并且，黃斑水腫、視網膜下液、PED均有改善。Seguin-Greenstein等[15]通過meta分析發現，單抗類更換為融合蛋白類的換藥治療可以提高患眼BCVA，降低CRT。上述大部分研究的換藥原因是前一種藥物經過連續6次注射后，患眼視力沒有提高或病灶依然存在；此時更換藥物，雖然視力及注射次數變化不明顯，但可明顯降低CRT。
3.2 融合蛋白類更換為單抗類
Waizel等[16]對19只眼進行阿柏西普治療，注射至少3次后患眼出現快速抗藥反應改用貝伐單抗注射至少3次。結果顯示，換藥后患眼CMT明顯降低，差異有統計學意義；視力雖然有所提高，但差異無統計學意義。提示在應用融合蛋白類藥物出現快速抗藥反應后即使更換為單抗類藥物，其治療效果并不顯著。由于融合蛋白類藥物上市時間不長，因此關于融合蛋白類更換為單抗類藥物的研究較少。這一結果尚需大樣本、前瞻性、隨機對照研究進一步驗證。
3.3 單抗類之間的替換
Pinheiro-Costa等[17]觀察發現，經雷珠單抗注射至少3次的110只眼治療后BCVA較治療前無明顯變化，CRT明顯降低；但改用貝伐單抗治療且至少注射3次后，患眼BCVA明顯下降，CRT有所增厚。Karagiannis等[18]觀察發現，經每月注射1次貝伐單抗、連續注射6個月的36只眼治療后CRT較治療前明顯降低，BCVA明顯提高；改用每月注射1次雷珠單抗且連續注射12個月后，患眼CRT、BCVA盡管較治療前有明顯改善，但較貝伐單抗注射6個月后的CRT有短時增厚，BCVA有短時下降。說明對于一種單抗類藥物治療效果較好，如CRT有明顯降低的情況下再改用其他單抗類藥物后，CRT及BCVA不能較之前有明顯改善。提示對于單抗類藥物治療效果較好者，再更換另一種單抗類藥物的治療是不必要的。Aslankurt等[10]對比分析了雷珠單抗換用貝伐單抗、貝伐單抗換用雷珠單抗、持續雷珠單抗這3種治療方案的效果。結果顯示，貝伐單抗換成雷珠單抗的患眼BCVA提高更為明顯，但CMT無明顯改善。說明持續雷珠單抗和貝伐單抗換用雷珠單抗可能優于雷珠單抗換用貝伐單抗，應用雷珠單抗后在患眼有視力改善的情況下最好不要改換貝伐單抗。
3.4 單抗類更換為融合蛋白類再換回單抗類
Michalewski等[5]對經每月注射貝伐單抗且連續注射至少6次的23只眼改用阿柏西普注射1次，再換回貝伐單抗按需注射至少6個月。結果顯示，在改用阿柏西普注射后，患眼BCVA明顯提高，CRT明顯降低；而換回貝伐單抗注射后，患眼BCVA、CRT基本穩定。Despreaux等[19]對47只眼采用了雷珠單抗換用阿柏西普再換回雷珠單抗的治療方案。該研究將雷珠單抗換用阿柏西普的原因是光相干斷層掃描檢查可見持續滲出存在，而將阿柏西普再換回雷珠單抗的原因是換藥后患眼視力或滲出體征并無改善。結果顯示，將阿柏西普再換回雷珠單抗后，患眼BCVA較阿柏西普注射后明顯提高；CMT雖較阿柏西普注射后無明顯差異，但較換藥前明顯降低。另有研究為了延長治療間期，對經1年雷珠單抗注射病情控制良好的17只眼改用阿柏西普治療[20]。結果顯示，換藥后第1個月，17只眼均出現了視網膜內或下液，CMT明顯增厚；其中6只眼BCVA明顯降低。由于換藥之后病情惡化，14只眼又重新換回雷珠單抗治療，治療1個月后CMT降低；治療3個月后視網膜內或下液均消失；視力下降的6只眼視力均恢復。另外3只眼繼續每月注射阿柏西普，連續注射2個月后視網膜下液持續增加，直至換回雷珠單抗治療后視網膜下液吸收。這說明當第一次換藥沒能提高視力、減少滲出時，再換回初始藥物可能會顯著改善患眼病情。
3.5 單抗類更換為融合蛋白類與單抗類持續治療的對照研究
Mantel等[9]采用隨機對照前瞻性研究對比分析單抗類更換為融合蛋白類與單抗類持續治療的臨床效果。該研究將21只眼分為換藥組與不換藥組，分別為10、11只眼。換藥組在雷珠單抗注射2年后換用阿柏西普；不換藥組持續應用雷珠單抗。兩組患眼的治療前BCVA、換藥前BCVA、換藥前總注射次數、持續積液的患眼數以及合并PED的患眼數均無差異。換藥后，兩組患眼BCVA及CMT的變化均無統計學意義。這說明長期應用單抗類再更換為融合蛋白類與單抗類持續治療比較，換藥并未獲得更好療效。但由于目前這類對照研究較為缺乏，且該研究納入的患眼數較少，其結果有待進一步大樣本的對照研究來驗證。