滲出型老年性黃斑變性（wAMD）以脈絡膜新生血管（CNV）的進行性生長為主要特征。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在控制CNV的發展和改善視功能中已取得一定成果，但其仍存在頻繁注射、容易耐藥等不足。放射治療（放療）可使局部炎癥細胞群失效，CNV在無周細胞覆蓋下不穩定且無VEGF存在，血管內皮細胞被誘導凋亡。因此，放療被認為是抗VEGF治療的一類潛在輔助治療手段。目前臨床試驗治療wAMD主要運用黃斑前近距離放療和遠距離立體定向放療（SRT）。其中，SRT或許可作為接受抗VEGF治療患者的首選輔助治療方式。了解放療用于wAMD治療的進展，可為wAMD的臨床研究提供參考。
引用本文： 周亦凡, 劉海蕓, 孫曉東. 放射治療在滲出型老年性黃斑變性中的應用及研究進展. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 652-655. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.029 復制
滲出型老年性黃斑變性（wAMD）目前的治療重點在于控制脈絡膜新生血管（CNV）的發展和減輕纖維化過程。自抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療出現，其效果受到廣泛認可，已成為治療wAMD的一線用藥[1]。目前國內外較為主流的初始抗VEGF治療為連續注射3個月之后按需注射（PRN）方案。但在治療過程中仍存在一定不足，約25.00%～35.00%的患者對抗VEGF藥物治療無應答；多數患者呈現對抗VEGF藥物的劑量依賴以維持視力；增加了與注射相關的并發癥以及抑制非眼球內VEGF功能相關的全身反應[1-3]。因此，針對難治性wAMD的治療及降低抗VEGF藥物劑量依賴較為迫切。上世紀末有學者提出放射治療（放療）可用于wAMD治療認為，抗VEGF與放療用于wAMD治療的機制不同，抗VEGF治療可抑制局部區域中的生長因子；而放療使局部炎癥細胞群失效，CNV在無周細胞覆蓋下不穩定且無VEGF存在，血管內皮細胞被誘導凋亡。因此，放療被認為是抗VEGF治療的一類潛在輔助治療手段[4]。近年來，放療作為wAMD治療的輔助治療已進入臨床試驗并取得較好效果，現就對此類研究進展作一綜述。
1 眼部放療原理
放射線被生物體吸收后，通過引起自由基對DNA和蛋白質合成的不可修復的損傷限制血管內皮細胞增生。Miyamoto等[5]利用單次20 Gy的X線對CNV動物模型進行照射，治療后1、2、4周檢眼鏡和熒光素眼底血管造影（FFA）檢查發現，熒光素滲漏明顯減少；免疫組織化學檢查證實，放療后CNV形成和視網膜下脈絡膜血管內皮細胞數量少于對照組。從而為放療抑制CNV增生提供了依據。理論上，細胞和組織的放射敏感性和其增生速度成正比。CNV主要由血管內皮細胞、巨噬細胞、橢圓體帶（OPS）、視網膜色素上皮（RPE）和纖維細胞等組成。其中血管內皮細胞和巨噬細胞為快增生細胞，屬于放射敏感細胞；視網膜神經細胞和RPE細胞則處于分裂靜止期，不進入分裂周期，屬于放射抗拒性細胞[6]。意味著同等暴露下，非快速增生細胞能夠修復受損的DNA，而CNV中的快增生細胞則會終止細胞分裂或進入凋亡[7]。
2 放療應用于wAMD治療
治療wAMD的放療主要分為遠距放療和近距放療兩類。近距放療是通過手術直接將放射源運至病變區域，通常以一種同位素放射源衰變過程中產生電離輻射釋放能量；遠距放療則從外放射源形成粒子束射向病變部位。目前臨床試驗主要運用的是黃斑前近距離放療（EMBT）和遠距離立體定向放療（SRT）。
EMBT以鍶-90/釔-90源提供β輻射，通過睫狀體聯合玻璃體切割手術（PPV）將放射源傳送至眼底病灶從而提高放射精度[6]。手術前通過FFA確認病灶最活躍區域以確保放射源提供的輻射最大劑量區域對應，PPV后將攜帶放射源的探針定位至病灶附近進行治療。SRT將總輻射劑量通過3個不同角度透過前睫狀體扁平部匯聚至黃斑部直徑4 mm的點狀區域進行治療；使對周圍組織的暴露最小化，且無需額外的防電離輻射措施[8]。相比于EMBT，避免了PPV及手術后玻璃體腔注射藥物半衰期的影響。目前已在歐洲上市并投入臨床使用的IRay系統是一種低電壓立體定向放射系統，配有紅外反射基準功能的主動吸引裝置，可實時追蹤眼球位置[6]。
2.1 EMBT應用于wAMD治療
早期EMBT的試驗結果均顯示出其在維持患者視力和減少患者對抗VEGF藥物依賴的可能[9, 10]。隨后Dugel等[11]開展了多中心、隨機對照的Ⅲ期非劣性臨床研究“AMD繼發CNV的貝塔射線治療”（CABERNET）。研究納入494例未治療的wAMD患者，接受EMBT聯合2+PRN或3+PRN的治療。結果在24個月的隨訪中，EMBT組平均接受6.2次注射以維持平均視力下降在早期糖尿病治療研究（ETDRS）視力表2.50個字母內；而對照組接受10.4次注射平均獲得4.40個字母的視力提升；77.00%的EMBT組患者和90.00%的對照組患者視力丟失均在15.00個字母以內，未能達到其預設的10.00%非劣效性邊際。另一項基于Dugel等[10]早期臨床試驗結果的多中心、隨機對照臨床Ⅲ期試驗“EMBT在已接受抗VEGF治療患者中的應用”中[12]，放射組、對照組患者12個月平均分別接受4.8、4.1次注射，平均視力改變分別較ETDRS視力表減少4.80、0.90個字母，亦未能重復Dugel等[10]的早期臨床試驗結果[21]。因此，近期研究結果在視力維持和減少藥物劑量依賴方面均否定了EMBT作為潛在wAMD二線治療方法的可能性。
2.2 SRT應用于wAMD治療
主流觀點認為抗VEGF治療的主要療效體現在治療前3個月，此后的注射治療主要起到維持或減緩視力下降的作用[8, 13, 14]。但諸多針對SRT的早期臨床研究顯示，無論患者既往接受抗VEGF治療情況如何，16或24 Gy劑量的SRT都能在聯合抗VEGF的治療中患眼視力提升及維持方面取得一定療效，且對藥物維持注射的依賴極大降低[8, 14]。因此，SRT可能更具備治療潛力[15]。在此基礎上，為評估SRT是否能降低既往接受過抗VEGF藥物治療患者對抗VEGF藥物的依賴，同時提高或維持其視力狀況，Jackson等[16]開展了多中心雙盲隨機對照研究“Iray聯合抗VEGF治療wAMD”（INTREPID）。共納入230例已接受3次及以上的wAMD患者，隨機分為“16、24Gy放療與假放療組+PRN”組。隨訪1年結果顯示，放療組對藥物維持注射的需求頻率較假放療組下降32.00%，差異有統計學意義；視力改變無明顯差異。其他如CNV病灶面積、放療后第一次維持注射間隔中位時間、治療后無需維持治療患者數等差異也具有統計學意義。未發現嚴重放射相關并發癥。其2年期結果依舊支持其有效性，注射次數下降26.00%。其中，病灶范圍最大直徑小于4 mm且仍有滲漏（SRT最佳適用類型）的患者2年中注射次數分別下降55.00%和45.00%，ETDRS視力表視力分別提高5.33、4.43個字母，23.00%的患者2年內無需再次注射治療[17, 18]。
2013年IRay系統在歐洲上市后，瑞士眼科學者率先使用SRT對一組抗VEGF藥物治療后18～36個月仍有持續滲漏的wAMD患者進行治療。所有患者均為Jackson等[18]認為的SRT最佳適用類型，至2015年已治療超過100例[19]，均取得與Jackson等[16]一致的結果。2014年Ranjbar等[20]亦選取基于Jackson等[18]認為的最佳SRT適用類型的32例患者32只眼進行治療，觀察維持注射次數、最佳矯正視力（BCVA）和視網膜形態學改變。結果顯示，前、后6個月注射次數分別為（0.38±0.16）、（0.20±0.21）次；后6個月患者注射頻率下降48.86%。其中，13例患者在后6個月無需進行維持注射，與基線時BCVA相比，接受SRT后1、3、12個月患者BCVA顯著提高，差異均有統計學意義；20例患者BCVA維持不變或提高。平均全層視網膜厚度、外核層、OPS的下降有統計學意義；總脈絡膜厚度（TCT）有降低但無統計學意義，其中Haller層下降明顯多于Sattler層[20]。此結果與Jackson等[16]研究相近。通過對上述形態學分層分析發現，降低的視網膜厚度約2/3來源于視網膜外層，這一結果與抗VEGF藥物注射后視網膜形態變化相似。表明SRT與抗VEGF可能具有協同作用，也為INTREPID中與單一注射治療相比視網膜形態無顯著差異變化提供了可能的解釋。TCT雖有降低但差異無統計學意義，可能與其樣本量不夠有關。
目前正在進行的與Jackson等[16]試驗設計及目的相同的“SRT治療wAMD”（STAR）研究[18, 21]，招募了基于Jackson等[16]分析認為對SRT最佳適用類型的wAMD患者411例，試驗從2014年底，其2年期結果尚未公布。
3 安全性
一般認為，眼部放療可對眼部多種結構產生影響且存在延時作用，對此國外學者已進行了大量與放療相關的安全性研究[22, 23]。目前學術界認為放射線對眼底組織的損傷主要是對視網膜微血管的影響，小于2500 cGy的輻射劑量不易產生視網膜病變。IRay系統對正常眼組織的輻射劑量遠低于引起并發癥的理論閾值（表1）[6]，SRT相關臨床試驗目前均未報道嚴重放射相關不良事件[16]。INTREPID的2年有效性安全性隨訪發現，230例患者中僅2例患者出現與視力下降相關的中心凹微血管異常，但主要原因是疾病進展所致；且無論是否出現微血管異常，放療患者的平均BCVA改變無明顯差異[17]，即未影響視力結果。當然，由于放療相關不良事件的發生存在延時性，各臨床試驗均設置了較長的安全性隨訪時間節點，目前雖無嚴重不良事件的報道，但仍需留意其后續的隨訪結果。
表1
SRT對眼組織輻射劑量與組織放射耐量對比
4 問題與展望
EMBT是采用人為手術方式運送放射源，尤其當以鍶-90作為放射源時，因鍶-90的電離輻射離放射源每0.1 mm下降約為10.00%，細微的距離差距將導致靶組織接受輻射量大為改變。此外，所有EMBT都需要進行PPV，極大降低了玻璃體腔注射抗VEGF藥物的半衰期，可能使再治療頻率增加且PPV也存在相應的并發癥。在CABERNET中甚至認為其PPV后加速白內障形成是造成患者視力下降的主要原因之一。基于以上原因以及在前述兩個Ⅲ期臨床試驗的失敗，EMBT的臨床試驗或許可能終止。
SRT聯合抗VEGF治療能夠有效降低患者對于注射藥物的依賴，目前IRay系統已在歐洲多國裝機且臨床報告與Ⅲ期臨床結果一致。盡管美國食品藥品監督管理局尚未批準將放療納入wAMD的常規治療，并且放療的廣泛認可程度也尚不足，但在針對抗VEGF藥物無應答以及減少藥物依賴方面，仍不失為一項有希望的嘗試。甚至有學者認為，對于初次接受抗VEGF治療的患者SRT可作為其首選輔助治療方式[20, 24, 25]。當然，目前放療在治療wAMD方面的研究尚未完善，在INTREPID中，首要試驗目的是驗證SRT是否降低對藥物劑量依賴而不是視力維持，聯合更為積極的維持注射是否能取得更好的視力提升值得進一步研究。對于國內患者，由于放射劑量與放射源至靶組織距離顯著相關，近視對劑量的影響仍需研究，而且放療對于國內患者是否有效需要相關臨床試驗的論證。此外，已有小型可行性研究認為SRT可用于息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）的治療[26]。PCV在亞洲AMD患者常見，被認為屬于wAMD中1型CNV。針對此疾病將SRT與抗VEGF結合可能是一個有意義的嘗試，值得開展更深入的臨床研究。
滲出型老年性黃斑變性（wAMD）目前的治療重點在于控制脈絡膜新生血管（CNV）的發展和減輕纖維化過程。自抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療出現，其效果受到廣泛認可，已成為治療wAMD的一線用藥[1]。目前國內外較為主流的初始抗VEGF治療為連續注射3個月之后按需注射（PRN）方案。但在治療過程中仍存在一定不足，約25.00%～35.00%的患者對抗VEGF藥物治療無應答；多數患者呈現對抗VEGF藥物的劑量依賴以維持視力；增加了與注射相關的并發癥以及抑制非眼球內VEGF功能相關的全身反應[1-3]。因此，針對難治性wAMD的治療及降低抗VEGF藥物劑量依賴較為迫切。上世紀末有學者提出放射治療（放療）可用于wAMD治療認為，抗VEGF與放療用于wAMD治療的機制不同，抗VEGF治療可抑制局部區域中的生長因子；而放療使局部炎癥細胞群失效，CNV在無周細胞覆蓋下不穩定且無VEGF存在，血管內皮細胞被誘導凋亡。因此，放療被認為是抗VEGF治療的一類潛在輔助治療手段[4]。近年來，放療作為wAMD治療的輔助治療已進入臨床試驗并取得較好效果，現就對此類研究進展作一綜述。
1 眼部放療原理
放射線被生物體吸收后，通過引起自由基對DNA和蛋白質合成的不可修復的損傷限制血管內皮細胞增生。Miyamoto等[5]利用單次20 Gy的X線對CNV動物模型進行照射，治療后1、2、4周檢眼鏡和熒光素眼底血管造影（FFA）檢查發現，熒光素滲漏明顯減少；免疫組織化學檢查證實，放療后CNV形成和視網膜下脈絡膜血管內皮細胞數量少于對照組。從而為放療抑制CNV增生提供了依據。理論上，細胞和組織的放射敏感性和其增生速度成正比。CNV主要由血管內皮細胞、巨噬細胞、橢圓體帶（OPS）、視網膜色素上皮（RPE）和纖維細胞等組成。其中血管內皮細胞和巨噬細胞為快增生細胞，屬于放射敏感細胞；視網膜神經細胞和RPE細胞則處于分裂靜止期，不進入分裂周期，屬于放射抗拒性細胞[6]。意味著同等暴露下，非快速增生細胞能夠修復受損的DNA，而CNV中的快增生細胞則會終止細胞分裂或進入凋亡[7]。
2 放療應用于wAMD治療
治療wAMD的放療主要分為遠距放療和近距放療兩類。近距放療是通過手術直接將放射源運至病變區域，通常以一種同位素放射源衰變過程中產生電離輻射釋放能量；遠距放療則從外放射源形成粒子束射向病變部位。目前臨床試驗主要運用的是黃斑前近距離放療（EMBT）和遠距離立體定向放療（SRT）。
EMBT以鍶-90/釔-90源提供β輻射，通過睫狀體聯合玻璃體切割手術（PPV）將放射源傳送至眼底病灶從而提高放射精度[6]。手術前通過FFA確認病灶最活躍區域以確保放射源提供的輻射最大劑量區域對應，PPV后將攜帶放射源的探針定位至病灶附近進行治療。SRT將總輻射劑量通過3個不同角度透過前睫狀體扁平部匯聚至黃斑部直徑4 mm的點狀區域進行治療；使對周圍組織的暴露最小化，且無需額外的防電離輻射措施[8]。相比于EMBT，避免了PPV及手術后玻璃體腔注射藥物半衰期的影響。目前已在歐洲上市并投入臨床使用的IRay系統是一種低電壓立體定向放射系統，配有紅外反射基準功能的主動吸引裝置，可實時追蹤眼球位置[6]。
2.1 EMBT應用于wAMD治療
早期EMBT的試驗結果均顯示出其在維持患者視力和減少患者對抗VEGF藥物依賴的可能[9, 10]。隨后Dugel等[11]開展了多中心、隨機對照的Ⅲ期非劣性臨床研究“AMD繼發CNV的貝塔射線治療”（CABERNET）。研究納入494例未治療的wAMD患者，接受EMBT聯合2+PRN或3+PRN的治療。結果在24個月的隨訪中，EMBT組平均接受6.2次注射以維持平均視力下降在早期糖尿病治療研究（ETDRS）視力表2.50個字母內；而對照組接受10.4次注射平均獲得4.40個字母的視力提升；77.00%的EMBT組患者和90.00%的對照組患者視力丟失均在15.00個字母以內，未能達到其預設的10.00%非劣效性邊際。另一項基于Dugel等[10]早期臨床試驗結果的多中心、隨機對照臨床Ⅲ期試驗“EMBT在已接受抗VEGF治療患者中的應用”中[12]，放射組、對照組患者12個月平均分別接受4.8、4.1次注射，平均視力改變分別較ETDRS視力表減少4.80、0.90個字母，亦未能重復Dugel等[10]的早期臨床試驗結果[21]。因此，近期研究結果在視力維持和減少藥物劑量依賴方面均否定了EMBT作為潛在wAMD二線治療方法的可能性。
2.2 SRT應用于wAMD治療
主流觀點認為抗VEGF治療的主要療效體現在治療前3個月，此后的注射治療主要起到維持或減緩視力下降的作用[8, 13, 14]。但諸多針對SRT的早期臨床研究顯示，無論患者既往接受抗VEGF治療情況如何，16或24 Gy劑量的SRT都能在聯合抗VEGF的治療中患眼視力提升及維持方面取得一定療效，且對藥物維持注射的依賴極大降低[8, 14]。因此，SRT可能更具備治療潛力[15]。在此基礎上，為評估SRT是否能降低既往接受過抗VEGF藥物治療患者對抗VEGF藥物的依賴，同時提高或維持其視力狀況，Jackson等[16]開展了多中心雙盲隨機對照研究“Iray聯合抗VEGF治療wAMD”（INTREPID）。共納入230例已接受3次及以上的wAMD患者，隨機分為“16、24Gy放療與假放療組+PRN”組。隨訪1年結果顯示，放療組對藥物維持注射的需求頻率較假放療組下降32.00%，差異有統計學意義；視力改變無明顯差異。其他如CNV病灶面積、放療后第一次維持注射間隔中位時間、治療后無需維持治療患者數等差異也具有統計學意義。未發現嚴重放射相關并發癥。其2年期結果依舊支持其有效性，注射次數下降26.00%。其中，病灶范圍最大直徑小于4 mm且仍有滲漏（SRT最佳適用類型）的患者2年中注射次數分別下降55.00%和45.00%，ETDRS視力表視力分別提高5.33、4.43個字母，23.00%的患者2年內無需再次注射治療[17, 18]。
2013年IRay系統在歐洲上市后，瑞士眼科學者率先使用SRT對一組抗VEGF藥物治療后18～36個月仍有持續滲漏的wAMD患者進行治療。所有患者均為Jackson等[18]認為的SRT最佳適用類型，至2015年已治療超過100例[19]，均取得與Jackson等[16]一致的結果。2014年Ranjbar等[20]亦選取基于Jackson等[18]認為的最佳SRT適用類型的32例患者32只眼進行治療，觀察維持注射次數、最佳矯正視力（BCVA）和視網膜形態學改變。結果顯示，前、后6個月注射次數分別為（0.38±0.16）、（0.20±0.21）次；后6個月患者注射頻率下降48.86%。其中，13例患者在后6個月無需進行維持注射，與基線時BCVA相比，接受SRT后1、3、12個月患者BCVA顯著提高，差異均有統計學意義；20例患者BCVA維持不變或提高。平均全層視網膜厚度、外核層、OPS的下降有統計學意義；總脈絡膜厚度（TCT）有降低但無統計學意義，其中Haller層下降明顯多于Sattler層[20]。此結果與Jackson等[16]研究相近。通過對上述形態學分層分析發現，降低的視網膜厚度約2/3來源于視網膜外層，這一結果與抗VEGF藥物注射后視網膜形態變化相似。表明SRT與抗VEGF可能具有協同作用，也為INTREPID中與單一注射治療相比視網膜形態無顯著差異變化提供了可能的解釋。TCT雖有降低但差異無統計學意義，可能與其樣本量不夠有關。
目前正在進行的與Jackson等[16]試驗設計及目的相同的“SRT治療wAMD”（STAR）研究[18, 21]，招募了基于Jackson等[16]分析認為對SRT最佳適用類型的wAMD患者411例，試驗從2014年底，其2年期結果尚未公布。
3 安全性
一般認為，眼部放療可對眼部多種結構產生影響且存在延時作用，對此國外學者已進行了大量與放療相關的安全性研究[22, 23]。目前學術界認為放射線對眼底組織的損傷主要是對視網膜微血管的影響，小于2500 cGy的輻射劑量不易產生視網膜病變。IRay系統對正常眼組織的輻射劑量遠低于引起并發癥的理論閾值（表1）[6]，SRT相關臨床試驗目前均未報道嚴重放射相關不良事件[16]。INTREPID的2年有效性安全性隨訪發現，230例患者中僅2例患者出現與視力下降相關的中心凹微血管異常，但主要原因是疾病進展所致；且無論是否出現微血管異常，放療患者的平均BCVA改變無明顯差異[17]，即未影響視力結果。當然，由于放療相關不良事件的發生存在延時性，各臨床試驗均設置了較長的安全性隨訪時間節點，目前雖無嚴重不良事件的報道，但仍需留意其后續的隨訪結果。
表1
SRT對眼組織輻射劑量與組織放射耐量對比
4 問題與展望
EMBT是采用人為手術方式運送放射源，尤其當以鍶-90作為放射源時，因鍶-90的電離輻射離放射源每0.1 mm下降約為10.00%，細微的距離差距將導致靶組織接受輻射量大為改變。此外，所有EMBT都需要進行PPV，極大降低了玻璃體腔注射抗VEGF藥物的半衰期，可能使再治療頻率增加且PPV也存在相應的并發癥。在CABERNET中甚至認為其PPV后加速白內障形成是造成患者視力下降的主要原因之一。基于以上原因以及在前述兩個Ⅲ期臨床試驗的失敗，EMBT的臨床試驗或許可能終止。
SRT聯合抗VEGF治療能夠有效降低患者對于注射藥物的依賴，目前IRay系統已在歐洲多國裝機且臨床報告與Ⅲ期臨床結果一致。盡管美國食品藥品監督管理局尚未批準將放療納入wAMD的常規治療，并且放療的廣泛認可程度也尚不足，但在針對抗VEGF藥物無應答以及減少藥物依賴方面，仍不失為一項有希望的嘗試。甚至有學者認為，對于初次接受抗VEGF治療的患者SRT可作為其首選輔助治療方式[20, 24, 25]。當然，目前放療在治療wAMD方面的研究尚未完善，在INTREPID中，首要試驗目的是驗證SRT是否降低對藥物劑量依賴而不是視力維持，聯合更為積極的維持注射是否能取得更好的視力提升值得進一步研究。對于國內患者，由于放射劑量與放射源至靶組織距離顯著相關，近視對劑量的影響仍需研究，而且放療對于國內患者是否有效需要相關臨床試驗的論證。此外，已有小型可行性研究認為SRT可用于息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）的治療[26]。PCV在亞洲AMD患者常見，被認為屬于wAMD中1型CNV。針對此疾病將SRT與抗VEGF結合可能是一個有意義的嘗試，值得開展更深入的臨床研究。
