引用本文： 陶繼偉, 陳亦棋, 毛劍波, 張赟, 趙士鑫, 沈麗君. 玻璃體黃斑粘連與滲出型老年性黃斑變性相關性的meta分析. 中華眼底病雜志, 2017, 33(6): 626-630. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.017 復制
玻璃體黃斑粘連（VMA）是指玻璃體不完全后脫離導致部分玻璃體后皮質與黃斑區視網膜發生粘連，繼而產生玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、黃斑水腫等一系列的病理改變[1, 2]。有研究發現，滲出型老年性黃斑變性（AMD）患者VMA發生率更高，推測VMA為滲出型AMD發生的危險因素[3-5]。另有學者持有不同觀點，認為VMA是滲出型AMD的結局狀態，并不是其危險因素[6-8]。了解VMA與滲出型AMD的關系對AMD治療預后判斷和治療方式改進有一定指導作用。為進一步明確滲出型AMD相比萎縮型AMD和正常人群，其VMA狀態是否存在差異，我們對涉及VMA和滲出型AMD相關性的所有病例對照文獻進行了meta分析。現將結果報道如下。
1 材料和方法
計算機檢索循證醫學圖書館Cochrane Library、美國國立醫學圖書館醫學數據庫PubMed、美國醫學索引Medline、荷蘭醫學文摘數據庫Embase、中國知網及萬方科技期刊全文數據庫中發表于2000年1月至2016年12月的文獻。檢索條件無語言限制。英文檢索詞設定為age-related macular degeneration、AMD、vitreomacular adhesion、VMA、posterior vitreous detachment、PVD。中文檢索詞設定為黃斑變性、老年性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、玻璃體黃斑粘連、玻璃體后脫離。手工檢索相關資料和會議文獻，查閱所附參考文獻。
檢索所得文獻由兩名獨立的研究者閱讀并篩選，納入分析的文獻符合以下條件：（1）分析滲出型AMD患者與VMA狀態的關系；（2）研究類型為獨立的病例對照研究，病例組為滲出型AMD患者，對照組為萎縮型AMD或眼底正常者；（3）可獲取病例組和對照組的病例數及VMA和玻璃體后脫離（PVD）的比例；（4）VMA、PVD的診斷標準由光相干斷層掃描檢查確定；（5）發表類型為論著。排除標準：（1）重復發表；（2）發表類型為病例報告、綜述或述評；（3）原始數據不完整，無法從作者處或通過計算得出相應指標。
共初篩65篇文獻。其中PubMed 46篇，Medline 15篇，Embase 4篇。按照納入及排除標準篩選，參考文獻[3-9]共計7篇文獻納入分析。采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入文獻進行方法學質量評價。評價內容包括：（1）對所選病例的描述是否充分；（2）病例是否有代表性；（3）正常對照組是否為社區正常人群；（4）正常對照組是否為無AMD的受試者；（5）病例組與對照組之前年齡是否匹配；（6）病例組與對照組其他基本資料是否匹配；（7）暴露的確定方法；（8）病例組和對照組暴露的確定方法是否一致；（9）病例組與對照組的無效率是否一致。評價指標共9條，最高分為9分。由2名評價員獨立對納入文獻進行資料提取，提取內容包括第一作者、發表年份、病例組和對照組病例數、文獻質量評分，如遇分歧則通過討論或由第三位評價員協助解決。納入分析的7篇文獻中，NOS評分為9分1篇，8分4篇，7分2篇。共納入滲出型AMD患眼947只，萎縮型AMD患眼638只，正常對照眼618只（表1）。
表1
納入文獻的基本特征
采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3版軟件進行數據分析。計數資料采用比值比（OR）為療效分析統計量，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。對納入研究進行異質性檢驗，采用I2對異質性進行定量分析，以I2<50%、P>0.05為同質性檢驗標準。若組間無異質性采用固定效應模型進行分析，若存在異質性則采用隨機效應模型進行分析。繪制森林圖展示meta分析的結果和特征。繪制漏斗圖評估文獻發表偏倚。
2 結果
6篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的VMA發生率，各研究間存在異質性（I2=75%，P=0.001）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于正常對照組受試眼，差異有統計學意義（OR=2.14，95%CI為1.19～3.84，P=0.010）（圖1）。6篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的VMA發生率，各研究間存在異質性（I2=74%，P=0.002）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于萎縮型AMD組患眼，差異有統計學意義（OR=2.24，95%CI為1.24～4.03，P=0.007）（圖2）。
4篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率，各研究間存在異質性（I2=67%，P=0.030）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.70，95%CI為0.41～1.18，P=0.180）（圖3）。4篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率，各研究間存在異質性（I2=87%，P<0.001）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.44，95%CI為0.16～1.20，P=0.110）（圖4）。
圖1
滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的VMA發生率比較
圖2
滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的VMA發生率比較
圖3
滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率比較
圖4
滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率比較
以OR值為橫坐標，標準誤為縱坐標對滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼、正常對照組受試眼的VMA、PVD發生率繪制漏斗圖（圖5）。結果顯示，納入文獻無明顯發表偏倚。
圖5
發表偏倚倒漏斗圖。5A. 滲出型AMD組患眼對比正常對照組受試眼的VMA發生率；5B. 滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼的VMA發生率；5C. 滲出型AMD組患眼對比正常對照組受試眼的PVD發生率；滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼的PVD發生率
3 討論
為了客觀評價VMA狀態與滲出型AMD的相關性，我們選擇了國內外公認的生物醫學文獻數據庫進行檢索；并采用目前系統評價中應用最廣泛的非隨機對照試驗文獻質量評價工具NOS量表對納入文獻進行評價。結果顯示，本研究納入文獻的質量評分均大于或等于7分，質量較好。根據這些文獻進行meta分析結果具有較高的可信度。
本研究結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于萎縮型AMD組及正常對照組；而滲出型AMD組患眼的PVD發生率較萎縮型AMD組及正常對照組無明顯差異。說明滲出型AMD的發生與VMA存在相關性，但與PVD無關。結合文獻我們分析認為，滲出型AMD組患者VMA發生率更高的原因主要有以下兩個方面有關。（1）黃斑區持續的玻璃體后皮質粘連，阻止玻璃體腔氧氣擴散至視網膜，導致局部視網膜組織長期缺氧，刺激視網膜血管內皮細胞、Müller細胞等釋放大量血管內皮生長因子并聚集在視網膜內和視網膜下，促進脈絡膜新生血管（CNV）生長；同時缺氧引起視網膜外層細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞損傷均可進一步加重CNV產生[10-14]。（2）粘連的后皮質持續牽拉黃斑區視網膜，可導致慢性炎癥反應及產生RPE脫離，大量炎癥因子釋放趨化巨噬細胞破壞Bruch膜和RPE脫離的牽拉作用，繼而出現Bruch膜破裂，促進CNV向視網膜下生長[15, 16]。本研究結果為VMA與滲出型AMD存在相關性提供了依據，但因納入文獻均為病例對照研究，關于VMA與滲出型AMD發生的因果關系尚不確切，需要進一步進行隊列研究驗證。
本研究尚存在一定的局限性。（1）不同人種滲出型AMD的發病率、遺傳特征等情況可能存在差異，但目前發表文獻研究對象多為白種人群，無法進行人種差異的亞組分型。（2）本研究納入橫斷面數據，只能證明VMA狀態與滲出型AMD存在相關性，而兩者的因果關系不明確。期待未來設計高質量、大樣本的隊列研究來證實兩者是否存在因果關系。
玻璃體黃斑粘連（VMA）是指玻璃體不完全后脫離導致部分玻璃體后皮質與黃斑區視網膜發生粘連，繼而產生玻璃體黃斑牽拉綜合征、黃斑裂孔、黃斑水腫等一系列的病理改變[1, 2]。有研究發現，滲出型老年性黃斑變性（AMD）患者VMA發生率更高，推測VMA為滲出型AMD發生的危險因素[3-5]。另有學者持有不同觀點，認為VMA是滲出型AMD的結局狀態，并不是其危險因素[6-8]。了解VMA與滲出型AMD的關系對AMD治療預后判斷和治療方式改進有一定指導作用。為進一步明確滲出型AMD相比萎縮型AMD和正常人群，其VMA狀態是否存在差異，我們對涉及VMA和滲出型AMD相關性的所有病例對照文獻進行了meta分析。現將結果報道如下。
1 材料和方法
計算機檢索循證醫學圖書館Cochrane Library、美國國立醫學圖書館醫學數據庫PubMed、美國醫學索引Medline、荷蘭醫學文摘數據庫Embase、中國知網及萬方科技期刊全文數據庫中發表于2000年1月至2016年12月的文獻。檢索條件無語言限制。英文檢索詞設定為age-related macular degeneration、AMD、vitreomacular adhesion、VMA、posterior vitreous detachment、PVD。中文檢索詞設定為黃斑變性、老年性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、玻璃體黃斑粘連、玻璃體后脫離。手工檢索相關資料和會議文獻，查閱所附參考文獻。
檢索所得文獻由兩名獨立的研究者閱讀并篩選，納入分析的文獻符合以下條件：（1）分析滲出型AMD患者與VMA狀態的關系；（2）研究類型為獨立的病例對照研究，病例組為滲出型AMD患者，對照組為萎縮型AMD或眼底正常者；（3）可獲取病例組和對照組的病例數及VMA和玻璃體后脫離（PVD）的比例；（4）VMA、PVD的診斷標準由光相干斷層掃描檢查確定；（5）發表類型為論著。排除標準：（1）重復發表；（2）發表類型為病例報告、綜述或述評；（3）原始數據不完整，無法從作者處或通過計算得出相應指標。
共初篩65篇文獻。其中PubMed 46篇，Medline 15篇，Embase 4篇。按照納入及排除標準篩選，參考文獻[3-9]共計7篇文獻納入分析。采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入文獻進行方法學質量評價。評價內容包括：（1）對所選病例的描述是否充分；（2）病例是否有代表性；（3）正常對照組是否為社區正常人群；（4）正常對照組是否為無AMD的受試者；（5）病例組與對照組之前年齡是否匹配；（6）病例組與對照組其他基本資料是否匹配；（7）暴露的確定方法；（8）病例組和對照組暴露的確定方法是否一致；（9）病例組與對照組的無效率是否一致。評價指標共9條，最高分為9分。由2名評價員獨立對納入文獻進行資料提取，提取內容包括第一作者、發表年份、病例組和對照組病例數、文獻質量評分，如遇分歧則通過討論或由第三位評價員協助解決。納入分析的7篇文獻中，NOS評分為9分1篇，8分4篇，7分2篇。共納入滲出型AMD患眼947只，萎縮型AMD患眼638只，正常對照眼618只（表1）。
表1
納入文獻的基本特征
采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3版軟件進行數據分析。計數資料采用比值比（OR）為療效分析統計量，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。對納入研究進行異質性檢驗，采用I2對異質性進行定量分析，以I2<50%、P>0.05為同質性檢驗標準。若組間無異質性采用固定效應模型進行分析，若存在異質性則采用隨機效應模型進行分析。繪制森林圖展示meta分析的結果和特征。繪制漏斗圖評估文獻發表偏倚。
2 結果
6篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的VMA發生率，各研究間存在異質性（I2=75%，P=0.001）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于正常對照組受試眼，差異有統計學意義（OR=2.14，95%CI為1.19～3.84，P=0.010）（圖1）。6篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的VMA發生率，各研究間存在異質性（I2=74%，P=0.002）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于萎縮型AMD組患眼，差異有統計學意義（OR=2.24，95%CI為1.24～4.03，P=0.007）（圖2）。
4篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率，各研究間存在異質性（I2=67%，P=0.030）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.70，95%CI為0.41～1.18，P=0.180）（圖3）。4篇文獻對比分析了滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率，各研究間存在異質性（I2=87%，P<0.001）。隨機效應模型分析結果顯示，滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.44，95%CI為0.16～1.20，P=0.110）（圖4）。
圖1
滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的VMA發生率比較
圖2
滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的VMA發生率比較
圖3
滲出型AMD組患眼與正常對照組受試眼的PVD發生率比較
圖4
滲出型AMD組患眼與萎縮型AMD組患眼的PVD發生率比較
以OR值為橫坐標，標準誤為縱坐標對滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼、正常對照組受試眼的VMA、PVD發生率繪制漏斗圖（圖5）。結果顯示，納入文獻無明顯發表偏倚。
圖5
發表偏倚倒漏斗圖。5A. 滲出型AMD組患眼對比正常對照組受試眼的VMA發生率；5B. 滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼的VMA發生率；5C. 滲出型AMD組患眼對比正常對照組受試眼的PVD發生率；滲出型AMD組患眼對比萎縮型AMD組患眼的PVD發生率
3 討論
為了客觀評價VMA狀態與滲出型AMD的相關性，我們選擇了國內外公認的生物醫學文獻數據庫進行檢索；并采用目前系統評價中應用最廣泛的非隨機對照試驗文獻質量評價工具NOS量表對納入文獻進行評價。結果顯示，本研究納入文獻的質量評分均大于或等于7分，質量較好。根據這些文獻進行meta分析結果具有較高的可信度。
本研究結果顯示，滲出型AMD組患眼的VMA發生率明顯高于萎縮型AMD組及正常對照組；而滲出型AMD組患眼的PVD發生率較萎縮型AMD組及正常對照組無明顯差異。說明滲出型AMD的發生與VMA存在相關性，但與PVD無關。結合文獻我們分析認為，滲出型AMD組患者VMA發生率更高的原因主要有以下兩個方面有關。（1）黃斑區持續的玻璃體后皮質粘連，阻止玻璃體腔氧氣擴散至視網膜，導致局部視網膜組織長期缺氧，刺激視網膜血管內皮細胞、Müller細胞等釋放大量血管內皮生長因子并聚集在視網膜內和視網膜下，促進脈絡膜新生血管（CNV）生長；同時缺氧引起視網膜外層細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞損傷均可進一步加重CNV產生[10-14]。（2）粘連的后皮質持續牽拉黃斑區視網膜，可導致慢性炎癥反應及產生RPE脫離，大量炎癥因子釋放趨化巨噬細胞破壞Bruch膜和RPE脫離的牽拉作用，繼而出現Bruch膜破裂，促進CNV向視網膜下生長[15, 16]。本研究結果為VMA與滲出型AMD存在相關性提供了依據，但因納入文獻均為病例對照研究，關于VMA與滲出型AMD發生的因果關系尚不確切，需要進一步進行隊列研究驗證。
本研究尚存在一定的局限性。（1）不同人種滲出型AMD的發病率、遺傳特征等情況可能存在差異，但目前發表文獻研究對象多為白種人群，無法進行人種差異的亞組分型。（2）本研究納入橫斷面數據，只能證明VMA狀態與滲出型AMD存在相關性，而兩者的因果關系不明確。期待未來設計高質量、大樣本的隊列研究來證實兩者是否存在因果關系。
