牽牛花綜合征（MGS）眼底典型特征為異常擴大呈漏斗狀深凹的視盤，其中央見灰白色膠質樣組織；視盤周圍一圈隆起的嵴，嵴上脈絡膜視網膜色素紊亂；數十支纖細的視網膜血管放射狀自視盤發出，周邊視網膜多存在無灌注區。MGS發病機制尚不明確，可合并眼部及全身系統異常，常累及顱面部、中樞神經、腦血管、內分泌系統等。眼部最常見的合并癥為永存原始玻璃體增生癥和視網膜脫離（RD）。RD發生機制目前仍不明確，對于明確為孔源性RD的患眼，可采用玻璃體切割手術聯合惰性氣體或硅油填充以及激光光凝封閉裂孔或擴大的視盤。早期診斷有助于及時進行全身合并癥的排查與干預，發現和治療眼部并發癥，最大程度保留患眼殘存的視功能。
引用本文： 佘凱芩, 張琦, 趙培泉. 牽牛花綜合征診斷治療與遺傳和發病機制的研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2017, 33(5): 557-560. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.05.034 復制
牽牛花綜合征（MGS）是一種先天性視盤發育異常疾病，因眼底表現似牽牛花而被命名[1]。MGS臨床較為少見，在兒童中發病率約為2.6/100 000[2]；男女患病率無明顯差異，單眼多見[3]。MGS發病機制不明，因眼底特征明顯診斷并非困難。眼部合并癥中，視網膜脫離（RD）發生率較高，手術成功率低；除眼部合并癥外，還常合并全身系統異常，臨床中常被忽視。本文就MGS診斷、治療、遺傳及發病機制等作一綜述。
1 MGS診斷治療
MGS典型眼底表現為視盤異常擴大，呈漏斗狀深凹，中央見灰白色膠質樣組織，視盤周圍一圈隆起的嵴，其上脈絡膜視網膜色素紊亂，纖細的視網膜血管呈放射狀自視盤邊緣發出，數量增多，走行筆直似車輪樣，動靜脈難以區分[1]。血管走行特點有助于和其他視盤異常鑒別。熒光素眼底血管造影（FFA）表現為早期擴大的視盤呈弱熒光，視盤周圍色素遮蔽呈弱熒光，其外側不規則的視網膜脈絡膜萎縮區呈強熒光環，視盤邊緣處顯影的血管數量明顯增多，周邊視網膜存在無灌注區[4]；晚期視盤組織著染呈強熒光[5]。視盤上的血管異常包括血管白鞘、血管走形僵直、血管襻形成、毛細血管增多等[3, 6]。約50.0%的患眼黃斑受累，表現為視盤邊緣的視網膜上可見黃色色素[3]。
1.1 眼與全身合并癥
MGS患眼常同時合并其他眼部異常，其中RD和永存原始玻璃體增生癥（PHPV）最為常見，其他還包括白內障、后極部圓錐晶狀體、先天性小眼球、眼瞼血管瘤、繼發性青光眼、視神經膠質瘤等[7-10]。MGS患眼中，25.9%的患眼合并PHPV，此類患眼白內障、繼發性青光眼等并發癥較未合并PHPV的患眼出現更早也更重[8]。RD通常累及后極部或視盤旁[7]，也可出現大泡狀RD[11]。在確診 MGS后平均5年的隨訪中，RD的發生率為14.0%[3]；超過10年的隨訪中，RD發生率上升為37.0%[12]。但也有觀察發現MGS合并RD其視網膜會自發平復[4, 12, 13]。
除合并眼部異常外，MGS還常累及顱面部、神經、內分泌、腦血管等全身系統。神經系統異常最常見的是基底腦膨出即腦組織從顱骨基底部的缺損處疝出[14]。此種腦膨出常被誤診為鼻息肉，對此病灶進行活體組織檢查視為禁忌。內分泌異常最常見的是與腺垂體相關的激素異常如尿崩癥[14,15]；生長激素、催乳素、促甲狀腺激素和促性腺激素的水平異常較少[14]。MGS還可合并腦血管異常[16-18]。MGS患者中出現顱內異常和血管發育不良的幾率為25.0%，但神經和軀體運動功能評估可良好[2]。Lenhart等[18]觀察發現，MGS合并不同程度的腦血管異常的幾率高達45.0%，雖然部分異常屬于正常變異，但MGS患者大腦前動脈受累的幾率遠高于對照組。MGS合并腦血管異常中較嚴重的是Moyamoya病，以顱內主要動脈的進行性狹窄為特征，繼而引起腦血管灌注不足，可引起兒童的短暫性腦缺血發作和腦梗死，成人的蛛網膜下腔出血[17]。MGS也可為部分全身綜合征的眼部表現如Joubert-Plus綜合征[3]、Aicardi綜合征[19]、神經皮膚疾病綜合征[10]。
1.2 檢查
B型超聲檢查可見MGS患眼視神經凹陷。其中，60.0%的患眼能辨認出視盤中央的膠質組織；41.0%的患眼存在小眼球[3]；視盤旁存在鞏膜葡萄腫[3, 6, 20]。MRI檢查可顯示MGS患眼視盤處漏斗狀凹陷，伴鄰近視網膜組織隆起；同側視神經眶內段遠端部分存在異常組織和局部蛛網膜下腔消失；篩板處脈絡膜鞏膜環不完整[21]。眼眶CT檢查可發現不同程度的后極部鞏膜葡萄腫（80.0%）和眼內或視神經鈣化（27.0%），同時還可存在視神經增厚和走形扭曲[3]。光相干斷層掃描（OCT）檢查可見MGS患眼可伴有視盤旁或黃斑水腫、黃斑發育不全；但黃斑發育不良與視力并非相關[2]。MGS患眼視網膜電圖表現為b波潛伏期顯著延長，振幅顯著降低；視覺誘發電位潛伏期正常或輕度延遲但是振幅下降[22, 23]。
1.3 診斷及鑒別診斷
MGS患眼通常于出生后幾年因斜視或視力差而被診斷。約90.0%患眼會出現斜視；患眼視力較差，黃斑未受累時視力較好[6, 20]，但也有患眼視力和立體視覺均正常[16]。與對側健康眼比較，患眼更易出現近視[2]。MGS患眼通常伴有視野缺損，最常見為中心暗點[6]。MGS的診斷主要依靠特征性眼底表現，包括擴大凹陷的視盤、中央膠質組織、視盤周圍（盤周）色素改變和放射狀發出的血管[3]。還需與其他視盤發育異常相鑒別，特別是視盤缺損和盤周葡萄腫。視盤缺損雙眼多見，視盤呈白色碗狀凹陷，凹陷不對稱，常偏下方，不伴有膠質組織、視網膜血管異常和視盤邊緣色素沉著，常合并虹膜、睫狀體和脈絡膜缺損[24]。而盤周葡萄腫視盤凹陷更深，視盤結構相對正常，可伴有盤周色素改變，但不伴有膠質組織和視網膜血管異常[25]。
MGS是一種先天性疾病，但首診的時間平均為11～12歲[2, 20]，合并眼部并發癥時首診時間可提早為出生后2歲[8]。新生兒眼底篩查有助于早期診斷，對發現和治療并發癥極為重要。早期明確診斷對處于視覺發育期的患眼可進行低視力訓練，最大程度提高患眼視力[2, 3, 26, 27]。確診為MGS后，可應用MRI、磁共振血管造影或CT血管造影對中樞神經系統及腦血管進行評估。同時還應行內分泌檢查以排除合并內分泌異常。
1.4 治療
MGS合并RD手術難度大，且手術后RD復發率較高，并發癥多。其原因包括患者年齡小、玻璃體人工后脫離難以形成；手術前及手術中未發現的視網膜裂孔，導致玻璃體填充物移行至視網膜下腔[28]；兒童患者手術后難以保持正確體位。多數手術者采用玻璃體切割手術聯合惰性氣體或硅油填充以及激光光凝封閉裂孔[29-32]。強調徹底的玻璃體切割和視盤中央纖維膠質組織的剝除，以解除其對視網膜組織的牽拉[30]。發現視網膜裂孔并對裂孔進行激光光凝封閉，手術前應用OCT對凹陷的視盤進行360°掃描可提高小裂孔的發現率[30]。但由于異常的視盤內可能存在難以發現的裂孔，手術中可在異常的視盤盤周行視網膜激光光凝封閉視盤[11, 28, 32]。但對存在正常黃斑結構的患眼，應注意避免損傷乳斑束[29]。手術中應謹慎使用重水，以防止重水進入蛛網膜下腔[33]。對于合并PHPV以及白內障的患眼，晶狀體切除聯合玻璃體切割手術是其有效治療方式[8]。
2 MGS遺傳和發病機制
MGS為典型散發疾病，至目前尚沒有在MGS患者中發現特異的基因缺陷。Azuma等[34]在1例雙眼MGS患者中發現PAX6基因突變；但Nallathambi等[35]在4例MGS患者中則未發現該基因的突變。Guerra-Junior等[36]在3例MGS合并生長激素缺乏的患者中亦未發現PAX6基因的突變。但MGS有家系報道[6]，提示不排除存在某些未知致病基因的可能。
MGS發病機制仍存在爭議。目前主要有以下幾種觀點：（1）胚裂閉合不全，視盤缺損的一種表現形式，部分MGS患眼合并有晶狀體缺損[37]；（2）單純后極部鞏膜融合異常，繼而視盤和視盤旁視網膜疝出[38]；（3）中胚層發育過程中出現異常，或者至少是中胚層和外胚層分化時間未能匹配導致后極部鞏膜和篩板的閉合異常，進而引起視盤和視網膜組織疝出，形成凹陷[39]，此觀點目前被多數學者接受。支持此推測的組織學證據是在MGS患眼中發現永存玻璃體動脈殘留，視神經血管束里的異常血管以及視神經髓鞘內出現異常的纖維脂肪組織，上述結構均來自中胚層[39]。此外，部分組織學研究發現，在葡萄腫處有一層不間斷的內壁，由單層正常視網膜色素上皮（RPE）層構成[40]。如果是由于胚裂閉合不全導致，則不會存在連續的RPE層。
MGS患眼發生RD的機制，有學者推測是由于視盤前膠質組織的收縮牽拉視網膜產生小裂孔，從而使視網膜下液蓄積引起RD[30]。Ho等[30]采用OCT對并發RD的5只MGS患眼進行檢查，發現視盤凹陷邊緣存在裂隙樣裂孔4只眼；部分學者在手術中于異常視盤內或邊緣發現小裂孔[11, 28]；或通過重水或氣體從玻璃體腔移行至視網膜下，間接推測存在難以被觀察到的裂孔[7]。也有學者認為，RD的發生是因為蛛網膜下腔和視網膜下腔存在異常溝通所致[12]，Cennamo等[20]采用頻域OCT對存在視盤凹陷處RD的5只MGS患眼進行檢查，均發現蛛網膜下腔和視網膜下腔之間存在異常溝通。此外，蛛網膜下腔與玻璃體腔之間也存在異常溝通[41]，Naseripour等[33]報道1例MGS并發RD患眼行玻璃體切割手術時，觀察到重水從視盤處溢出，手術后MRI檢查發現重水移行至蛛網膜下腔；Nagasawa等[42]對1例MGS合并RD的患眼行掃頻光源OCT檢查，發現在視盤處存在可疑蛛網膜下腔與玻璃體腔之間的直接溝通。因此，MGS患眼發生RD的機制與視盤發育異常高度相關，可能由于玻璃體腔、視網膜下腔和蛛網膜下腔之間于視盤處存在不同程度的異常溝通。
MGS目前病因不明，其發病機制有待進一步研究。MGS發生RD的機制不甚明確，同時鑒于存在RD自發回復的情況以及手術成功率低，何時進行玻璃體切割手術還有待探討；對于明確視網膜裂孔的RD，如何提高手術成功率也是未來研究中需要解決的問題；考慮到RD的高發生率，希望能找到有效的預防措施。MGS在嬰幼兒時期癥狀較輕，往往會影響對疾病的早期診斷，在新生兒中開展眼底篩查能提高MGS的早期診斷率，同時對合并的全身系統異常也能進行早期排查與干預。密切隨訪能及時發現并發癥并采取相應的措施，盡可能保留患眼殘存的視功能。
牽牛花綜合征（MGS）是一種先天性視盤發育異常疾病，因眼底表現似牽牛花而被命名[1]。MGS臨床較為少見，在兒童中發病率約為2.6/100 000[2]；男女患病率無明顯差異，單眼多見[3]。MGS發病機制不明，因眼底特征明顯診斷并非困難。眼部合并癥中，視網膜脫離（RD）發生率較高，手術成功率低；除眼部合并癥外，還常合并全身系統異常，臨床中常被忽視。本文就MGS診斷、治療、遺傳及發病機制等作一綜述。
1 MGS診斷治療
MGS典型眼底表現為視盤異常擴大，呈漏斗狀深凹，中央見灰白色膠質樣組織，視盤周圍一圈隆起的嵴，其上脈絡膜視網膜色素紊亂，纖細的視網膜血管呈放射狀自視盤邊緣發出，數量增多，走行筆直似車輪樣，動靜脈難以區分[1]。血管走行特點有助于和其他視盤異常鑒別。熒光素眼底血管造影（FFA）表現為早期擴大的視盤呈弱熒光，視盤周圍色素遮蔽呈弱熒光，其外側不規則的視網膜脈絡膜萎縮區呈強熒光環，視盤邊緣處顯影的血管數量明顯增多，周邊視網膜存在無灌注區[4]；晚期視盤組織著染呈強熒光[5]。視盤上的血管異常包括血管白鞘、血管走形僵直、血管襻形成、毛細血管增多等[3, 6]。約50.0%的患眼黃斑受累，表現為視盤邊緣的視網膜上可見黃色色素[3]。
1.1 眼與全身合并癥
MGS患眼常同時合并其他眼部異常，其中RD和永存原始玻璃體增生癥（PHPV）最為常見，其他還包括白內障、后極部圓錐晶狀體、先天性小眼球、眼瞼血管瘤、繼發性青光眼、視神經膠質瘤等[7-10]。MGS患眼中，25.9%的患眼合并PHPV，此類患眼白內障、繼發性青光眼等并發癥較未合并PHPV的患眼出現更早也更重[8]。RD通常累及后極部或視盤旁[7]，也可出現大泡狀RD[11]。在確診 MGS后平均5年的隨訪中，RD的發生率為14.0%[3]；超過10年的隨訪中，RD發生率上升為37.0%[12]。但也有觀察發現MGS合并RD其視網膜會自發平復[4, 12, 13]。
除合并眼部異常外，MGS還常累及顱面部、神經、內分泌、腦血管等全身系統。神經系統異常最常見的是基底腦膨出即腦組織從顱骨基底部的缺損處疝出[14]。此種腦膨出常被誤診為鼻息肉，對此病灶進行活體組織檢查視為禁忌。內分泌異常最常見的是與腺垂體相關的激素異常如尿崩癥[14,15]；生長激素、催乳素、促甲狀腺激素和促性腺激素的水平異常較少[14]。MGS還可合并腦血管異常[16-18]。MGS患者中出現顱內異常和血管發育不良的幾率為25.0%，但神經和軀體運動功能評估可良好[2]。Lenhart等[18]觀察發現，MGS合并不同程度的腦血管異常的幾率高達45.0%，雖然部分異常屬于正常變異，但MGS患者大腦前動脈受累的幾率遠高于對照組。MGS合并腦血管異常中較嚴重的是Moyamoya病，以顱內主要動脈的進行性狹窄為特征，繼而引起腦血管灌注不足，可引起兒童的短暫性腦缺血發作和腦梗死，成人的蛛網膜下腔出血[17]。MGS也可為部分全身綜合征的眼部表現如Joubert-Plus綜合征[3]、Aicardi綜合征[19]、神經皮膚疾病綜合征[10]。
1.2 檢查
B型超聲檢查可見MGS患眼視神經凹陷。其中，60.0%的患眼能辨認出視盤中央的膠質組織；41.0%的患眼存在小眼球[3]；視盤旁存在鞏膜葡萄腫[3, 6, 20]。MRI檢查可顯示MGS患眼視盤處漏斗狀凹陷，伴鄰近視網膜組織隆起；同側視神經眶內段遠端部分存在異常組織和局部蛛網膜下腔消失；篩板處脈絡膜鞏膜環不完整[21]。眼眶CT檢查可發現不同程度的后極部鞏膜葡萄腫（80.0%）和眼內或視神經鈣化（27.0%），同時還可存在視神經增厚和走形扭曲[3]。光相干斷層掃描（OCT）檢查可見MGS患眼可伴有視盤旁或黃斑水腫、黃斑發育不全；但黃斑發育不良與視力并非相關[2]。MGS患眼視網膜電圖表現為b波潛伏期顯著延長，振幅顯著降低；視覺誘發電位潛伏期正常或輕度延遲但是振幅下降[22, 23]。
1.3 診斷及鑒別診斷
MGS患眼通常于出生后幾年因斜視或視力差而被診斷。約90.0%患眼會出現斜視；患眼視力較差，黃斑未受累時視力較好[6, 20]，但也有患眼視力和立體視覺均正常[16]。與對側健康眼比較，患眼更易出現近視[2]。MGS患眼通常伴有視野缺損，最常見為中心暗點[6]。MGS的診斷主要依靠特征性眼底表現，包括擴大凹陷的視盤、中央膠質組織、視盤周圍（盤周）色素改變和放射狀發出的血管[3]。還需與其他視盤發育異常相鑒別，特別是視盤缺損和盤周葡萄腫。視盤缺損雙眼多見，視盤呈白色碗狀凹陷，凹陷不對稱，常偏下方，不伴有膠質組織、視網膜血管異常和視盤邊緣色素沉著，常合并虹膜、睫狀體和脈絡膜缺損[24]。而盤周葡萄腫視盤凹陷更深，視盤結構相對正常，可伴有盤周色素改變，但不伴有膠質組織和視網膜血管異常[25]。
MGS是一種先天性疾病，但首診的時間平均為11～12歲[2, 20]，合并眼部并發癥時首診時間可提早為出生后2歲[8]。新生兒眼底篩查有助于早期診斷，對發現和治療并發癥極為重要。早期明確診斷對處于視覺發育期的患眼可進行低視力訓練，最大程度提高患眼視力[2, 3, 26, 27]。確診為MGS后，可應用MRI、磁共振血管造影或CT血管造影對中樞神經系統及腦血管進行評估。同時還應行內分泌檢查以排除合并內分泌異常。
1.4 治療
MGS合并RD手術難度大，且手術后RD復發率較高，并發癥多。其原因包括患者年齡小、玻璃體人工后脫離難以形成；手術前及手術中未發現的視網膜裂孔，導致玻璃體填充物移行至視網膜下腔[28]；兒童患者手術后難以保持正確體位。多數手術者采用玻璃體切割手術聯合惰性氣體或硅油填充以及激光光凝封閉裂孔[29-32]。強調徹底的玻璃體切割和視盤中央纖維膠質組織的剝除，以解除其對視網膜組織的牽拉[30]。發現視網膜裂孔并對裂孔進行激光光凝封閉，手術前應用OCT對凹陷的視盤進行360°掃描可提高小裂孔的發現率[30]。但由于異常的視盤內可能存在難以發現的裂孔，手術中可在異常的視盤盤周行視網膜激光光凝封閉視盤[11, 28, 32]。但對存在正常黃斑結構的患眼，應注意避免損傷乳斑束[29]。手術中應謹慎使用重水，以防止重水進入蛛網膜下腔[33]。對于合并PHPV以及白內障的患眼，晶狀體切除聯合玻璃體切割手術是其有效治療方式[8]。
2 MGS遺傳和發病機制
MGS為典型散發疾病，至目前尚沒有在MGS患者中發現特異的基因缺陷。Azuma等[34]在1例雙眼MGS患者中發現PAX6基因突變；但Nallathambi等[35]在4例MGS患者中則未發現該基因的突變。Guerra-Junior等[36]在3例MGS合并生長激素缺乏的患者中亦未發現PAX6基因的突變。但MGS有家系報道[6]，提示不排除存在某些未知致病基因的可能。
MGS發病機制仍存在爭議。目前主要有以下幾種觀點：（1）胚裂閉合不全，視盤缺損的一種表現形式，部分MGS患眼合并有晶狀體缺損[37]；（2）單純后極部鞏膜融合異常，繼而視盤和視盤旁視網膜疝出[38]；（3）中胚層發育過程中出現異常，或者至少是中胚層和外胚層分化時間未能匹配導致后極部鞏膜和篩板的閉合異常，進而引起視盤和視網膜組織疝出，形成凹陷[39]，此觀點目前被多數學者接受。支持此推測的組織學證據是在MGS患眼中發現永存玻璃體動脈殘留，視神經血管束里的異常血管以及視神經髓鞘內出現異常的纖維脂肪組織，上述結構均來自中胚層[39]。此外，部分組織學研究發現，在葡萄腫處有一層不間斷的內壁，由單層正常視網膜色素上皮（RPE）層構成[40]。如果是由于胚裂閉合不全導致，則不會存在連續的RPE層。
MGS患眼發生RD的機制，有學者推測是由于視盤前膠質組織的收縮牽拉視網膜產生小裂孔，從而使視網膜下液蓄積引起RD[30]。Ho等[30]采用OCT對并發RD的5只MGS患眼進行檢查，發現視盤凹陷邊緣存在裂隙樣裂孔4只眼；部分學者在手術中于異常視盤內或邊緣發現小裂孔[11, 28]；或通過重水或氣體從玻璃體腔移行至視網膜下，間接推測存在難以被觀察到的裂孔[7]。也有學者認為，RD的發生是因為蛛網膜下腔和視網膜下腔存在異常溝通所致[12]，Cennamo等[20]采用頻域OCT對存在視盤凹陷處RD的5只MGS患眼進行檢查，均發現蛛網膜下腔和視網膜下腔之間存在異常溝通。此外，蛛網膜下腔與玻璃體腔之間也存在異常溝通[41]，Naseripour等[33]報道1例MGS并發RD患眼行玻璃體切割手術時，觀察到重水從視盤處溢出，手術后MRI檢查發現重水移行至蛛網膜下腔；Nagasawa等[42]對1例MGS合并RD的患眼行掃頻光源OCT檢查，發現在視盤處存在可疑蛛網膜下腔與玻璃體腔之間的直接溝通。因此，MGS患眼發生RD的機制與視盤發育異常高度相關，可能由于玻璃體腔、視網膜下腔和蛛網膜下腔之間于視盤處存在不同程度的異常溝通。
MGS目前病因不明，其發病機制有待進一步研究。MGS發生RD的機制不甚明確，同時鑒于存在RD自發回復的情況以及手術成功率低，何時進行玻璃體切割手術還有待探討；對于明確視網膜裂孔的RD，如何提高手術成功率也是未來研究中需要解決的問題；考慮到RD的高發生率，希望能找到有效的預防措施。MGS在嬰幼兒時期癥狀較輕，往往會影響對疾病的早期診斷，在新生兒中開展眼底篩查能提高MGS的早期診斷率，同時對合并的全身系統異常也能進行早期排查與干預。密切隨訪能及時發現并發癥并采取相應的措施，盡可能保留患眼殘存的視功能。