引用本文： 趙穎, 徐全剛, 魏世輝, 趙杰, 滕達. 16歲以下的兒童脫髓鞘性視神經炎臨床特征分析. 中華眼底病雜志, 2017, 33(5): 472-475. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.05.008 復制
研究發現，兒童視神經炎（ON）有別于成人ON，脫髓鞘性ON（DON）為其主要類型；在這些研究中，主要觀察對象是16歲以下的兒童患者[1-5]。DON是兒童獲得性炎性脫髓鞘疾病綜合征（ADS）中的一種類型，患兒往往首診于眼科[4, 5]。及時判斷此類疾病轉歸，有助于臨床選擇適當的治療策略以改善預后。MRI檢查是診斷和評估DON和白質病變的重要手段，而水通道蛋白4（AQP4）抗體、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體等血清學特異性抗體檢測則有助于判斷疾病的轉歸[6-8]。盡管隨著兒童ADS病因診斷的研究進展以及影像、實驗室檢查等輔助手段的進步，兒童DON確診病例逐漸增多[4, 5]。但目前國內外對于兒童DON仍然缺乏大樣本、多中心數據。所以，對其病因分析、病程演進和治療研究一直處于探索階段。我們回顧性分析了一組兒童DON患者的臨床資料，對其眼底、視功能等眼部表現，眼眶、顱腦、脊髓MRI等影像表現以及血清特異性抗體檢查結果進行了總結分析，以加深臨床對兒童DON的認識。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年1月至2016年8月在解放軍總醫院神經眼科確診為DON并住院治療的16歲以下的兒童患者42例77只眼納入本研究。所有患兒均具備完整的病史及眼科臨床、影像、實驗室檢查資料。其中，男性22例42只眼，占例數的52.4%；女性20例35只眼，占例數的47.6%。年齡3～15歲，平均年齡（9.5±2.3）歲。單眼發病7例，雙眼發病35例。發病前有感冒或疫苗接種等前驅史27例，占64.3%。伴發神經系統癥狀15例，占35.7%。
所有患兒均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接和間接檢眼鏡、眼底彩色照相、視盤及黃斑光相干斷層掃描（OCT）、視覺誘發電位（VEP）及面對面視野等眼科檢查和眼眶MRI檢查；Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA突變篩查；血清與腦脊液常規及生物化學、紅細胞沉降率、C反應蛋白、風濕免疫因子、甲狀腺功能、抗核抗體譜等實驗室檢查。伴發神經系統癥狀的15例患兒中，進一步行顱腦MRI檢查10例，脊髓MRI檢查5例。36例患兒行腰椎穿刺檢查以排查顱內壓升高、顱內感染等疾病。所有患兒采用基于細胞的間接熒光免疫法[9]檢測血清AQP4抗體；24例患兒同時檢測MOG抗體。
參照文獻[10]確立DON診斷標準。（1）急性視力下降，伴或不伴眼痛及視盤水腫；（2）視神經損害相關性視野異常；（3）存在相對性傳入性瞳孔功能障礙和（或）VEP異常；（4）除外缺血性、壓迫性、浸潤性、外傷性、中毒性、營養代謝性、遺傳性視神經疾病等其他視神經疾病；（5）除外視交叉及交叉后視路和視中樞病變；（6）除外其他引起視力下降的眼科疾病；（7）除外非器質性視力下降；（8）除外感染性視神經炎或自身免疫性視神經疾病。
所有患兒均行甲潑尼松龍沖擊治療，起始劑量為20 mg/kg·d，最大劑量不超過1 g/d，后改為口服維持治療。治療后隨訪6～27個月，平均隨訪時間（1.17±0.42）年。隨訪期間對BCVA≥0.3且能配合檢查者行Humphery自動視野計檢查。觀察末次隨訪時患眼的BCVA；總結分析患兒臨床癥狀、眼底和視功能檢查特征、神經影像檢查特征及血清學特異性抗體檢查結果。
2 結果
42例患兒中，10例患兒首發癥狀為雙眼同時或雙眼間隔不超過2周的視力下降，占23.8%；35例患兒單次或經過多次發病，最終癥狀累及雙眼，占83.3%。27例患兒為復發性ON，占64.2%。所有患兒均表現為不同程度的視力急性下降。其中，BCVA≤0.1者36例67只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的85.7%、87.0%；BCVA＞0.1者6例10只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的14.3%、13.0%。
發病2周內眼底檢查發現，視盤水腫者34例60只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的81.0%、77.9%。其中，伴發視盤周圍放射狀出血3例5只眼。發病1個月左右眼底檢查發現，所有患眼均可見視盤顏色不同程度變淡；OCT檢查視神經纖維層均有不同程度變薄。面對面視野檢查發現，所有患兒均存在視野缺損。VEP檢查發現，所有患兒發病2周內均有VEP異常，表現為P100波或P2波潛伏期延遲，伴不同程度的振幅降低。
所有患兒Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA突變篩查結果陰性。血清與腦脊液常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、風濕免疫因子、甲狀腺功能、抗核抗體譜等實驗室檢查未見異常。42例患兒中，血清AQP4抗體檢測結果陽性2例，占4.7%。行血清MOG抗體檢測的24例患兒中，檢測結果陽性5例，占20.8%。AQP4、MOG抗體陽性者均呈復發性ON。
表1
DON患兒臨床特征性表現
眼眶MRI檢查發現，發病2周內視神經呈長T2信號（圖1A）40例，占95.2%，可伴T1釓增強掃描強化病灶（圖1B）；視神經呈長節段病變即大于1/2視神經長度5例，占11.9%。視神經長節段病變的5例患兒中，AQP4抗體陽性2例，MOG抗體陽性3例。行顱腦MRI檢查的10例患兒中，腦脫髓鞘病變（圖1C）4例，占40.0%。其中，MOG抗體陽性3例。行脊髓MRI檢查的5例患兒中，脊髓脫髓鞘病變（圖2）3例，占60.0%。其中，AQP4抗體陽性2例，MOG抗體陽性1例。
表2
DON患兒影像及實驗室檢查特征性表現
圖2
血清AQP4抗體陽性患兒脊髓MRI T2加權像。延髓頸髓交界區小片狀長T2信號（白箭）
所有患兒經糖皮質激素沖擊治療后視力均有改善。其中，BCVA≥0.5者35例65只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的83.3%、84.4%。經治療后BCVA≥0.3且能配合Humphery自動視野計檢查的26例48只眼，均存在中心暗點、旁中心暗點、盲中心暗點、彌漫視野缺損等與視神經損害相關的視野異常。
3 討論
兒童ON的特點之一是有感冒或疫苗接種等前驅史。彭靜婷等[2]在80例兒童特發性DON中發現，68.8%的患兒有前驅感染病史。Kriss等[11]在39例單純兒童ON中發現，46.0%的患兒有發熱等前驅癥狀。Jo等[12]在20例10歲以下的兒童ON中發現，50.0%的患兒有感冒及疫苗接種前驅史。與國內外研究結果相似，本組64.3%的患兒發病前有感冒或疫苗接種史。本組所有患兒血清和腦脊液檢查均未見病毒或細菌直接感染的證據，而影像檢查顯示視神經炎性脫髓鞘改變且未見視神經旁的感染灶。提示本組患兒仍可歸類為免疫介導的DON，而非感染性ON。其原因有可能為感冒或疫苗接種觸發免疫反應所導致，亦有可能此類患兒具有易感性，而感冒或疫苗接種僅為其誘因[13]。
與成人DON患者中女性占優勢的特點不同，兒童DON性別差異不明顯[14]。本組患兒女性占47.6%，無明顯性別差異。既往各項兒童ON的研究之間性別比例差異較大，女性所占比例為33.0%～85.0%[12, 15]。另有一些研究認為青春期前的女性ON沒有性別優勢，青春期后女性患者比例增加[16]。提示這可能與青春期后性激素變化有關。
本研究結果顯示，77.9%的患眼在發病2周內出現視盤水腫，與國外研究結果相似[12, 17]。同時我們發現，23.8%的患兒首診時雙眼同時或相繼發病，最終83.3%患兒累及雙眼；64.2%的患兒出現復發。而國外研究中兒童ON雙眼發病比例為42.0%~56.0%；且復發率較低，為8.0%[17-19]。考慮本組患兒出現了更高復發傾向的原因可能與人種或地域差異有關。
本研究結果顯示，87.0%的患眼BCVA≤0.1，與Brady等[19]和Yeh等[20]報道結果相似。經甲潑尼松龍沖擊治療后觀察6個月以上，84.4%的患眼BCVA≥0.5；與Jo等[12]和Brady等[19]報道結果相似。說明DON患兒可出現嚴重的視力障礙，但對糖皮質激素治療比較敏感。
本組患兒血清特異性抗體陽性者均呈復發性ON。結合MRI檢查，視神經長節段病變者血清AQP4或MOG抗體陽性，合并腦白質或脊髓脫髓鞘病灶者大部分亦呈上述血清特異性抗體陽性。由于血清特異性抗體陽性的DON患兒復發傾向高，病變累及范圍廣，提示該類患兒預后較差。
本研究結果表明，兒童DON可出現嚴重視力障礙和較高的復發傾向，發病2周內易累及視盤；采用全身糖皮質激素沖擊治療，大多數患兒視力恢復較好。血清AQP4抗體或MOG抗體陽性的兒童DON具有復發率較高、視神經受累節段較長、腦和脊髓較易受累等特點。因兒童DON發病率低于成人，血清特異性抗體檢測開展時間較短，其結果有待于延長隨訪時間和擴大樣本量進一步研究。
研究發現，兒童視神經炎（ON）有別于成人ON，脫髓鞘性ON（DON）為其主要類型；在這些研究中，主要觀察對象是16歲以下的兒童患者[1-5]。DON是兒童獲得性炎性脫髓鞘疾病綜合征（ADS）中的一種類型，患兒往往首診于眼科[4, 5]。及時判斷此類疾病轉歸，有助于臨床選擇適當的治療策略以改善預后。MRI檢查是診斷和評估DON和白質病變的重要手段，而水通道蛋白4（AQP4）抗體、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體等血清學特異性抗體檢測則有助于判斷疾病的轉歸[6-8]。盡管隨著兒童ADS病因診斷的研究進展以及影像、實驗室檢查等輔助手段的進步，兒童DON確診病例逐漸增多[4, 5]。但目前國內外對于兒童DON仍然缺乏大樣本、多中心數據。所以，對其病因分析、病程演進和治療研究一直處于探索階段。我們回顧性分析了一組兒童DON患者的臨床資料，對其眼底、視功能等眼部表現，眼眶、顱腦、脊髓MRI等影像表現以及血清特異性抗體檢查結果進行了總結分析，以加深臨床對兒童DON的認識。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2015年1月至2016年8月在解放軍總醫院神經眼科確診為DON并住院治療的16歲以下的兒童患者42例77只眼納入本研究。所有患兒均具備完整的病史及眼科臨床、影像、實驗室檢查資料。其中，男性22例42只眼，占例數的52.4%；女性20例35只眼，占例數的47.6%。年齡3～15歲，平均年齡（9.5±2.3）歲。單眼發病7例，雙眼發病35例。發病前有感冒或疫苗接種等前驅史27例，占64.3%。伴發神經系統癥狀15例，占35.7%。
所有患兒均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接和間接檢眼鏡、眼底彩色照相、視盤及黃斑光相干斷層掃描（OCT）、視覺誘發電位（VEP）及面對面視野等眼科檢查和眼眶MRI檢查；Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA突變篩查；血清與腦脊液常規及生物化學、紅細胞沉降率、C反應蛋白、風濕免疫因子、甲狀腺功能、抗核抗體譜等實驗室檢查。伴發神經系統癥狀的15例患兒中，進一步行顱腦MRI檢查10例，脊髓MRI檢查5例。36例患兒行腰椎穿刺檢查以排查顱內壓升高、顱內感染等疾病。所有患兒采用基于細胞的間接熒光免疫法[9]檢測血清AQP4抗體；24例患兒同時檢測MOG抗體。
參照文獻[10]確立DON診斷標準。（1）急性視力下降，伴或不伴眼痛及視盤水腫；（2）視神經損害相關性視野異常；（3）存在相對性傳入性瞳孔功能障礙和（或）VEP異常；（4）除外缺血性、壓迫性、浸潤性、外傷性、中毒性、營養代謝性、遺傳性視神經疾病等其他視神經疾病；（5）除外視交叉及交叉后視路和視中樞病變；（6）除外其他引起視力下降的眼科疾病；（7）除外非器質性視力下降；（8）除外感染性視神經炎或自身免疫性視神經疾病。
所有患兒均行甲潑尼松龍沖擊治療，起始劑量為20 mg/kg·d，最大劑量不超過1 g/d，后改為口服維持治療。治療后隨訪6～27個月，平均隨訪時間（1.17±0.42）年。隨訪期間對BCVA≥0.3且能配合檢查者行Humphery自動視野計檢查。觀察末次隨訪時患眼的BCVA；總結分析患兒臨床癥狀、眼底和視功能檢查特征、神經影像檢查特征及血清學特異性抗體檢查結果。
2 結果
42例患兒中，10例患兒首發癥狀為雙眼同時或雙眼間隔不超過2周的視力下降，占23.8%；35例患兒單次或經過多次發病，最終癥狀累及雙眼，占83.3%。27例患兒為復發性ON，占64.2%。所有患兒均表現為不同程度的視力急性下降。其中，BCVA≤0.1者36例67只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的85.7%、87.0%；BCVA＞0.1者6例10只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的14.3%、13.0%。
發病2周內眼底檢查發現，視盤水腫者34例60只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的81.0%、77.9%。其中，伴發視盤周圍放射狀出血3例5只眼。發病1個月左右眼底檢查發現，所有患眼均可見視盤顏色不同程度變淡；OCT檢查視神經纖維層均有不同程度變薄。面對面視野檢查發現，所有患兒均存在視野缺損。VEP檢查發現，所有患兒發病2周內均有VEP異常，表現為P100波或P2波潛伏期延遲，伴不同程度的振幅降低。
所有患兒Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA突變篩查結果陰性。血清與腦脊液常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、風濕免疫因子、甲狀腺功能、抗核抗體譜等實驗室檢查未見異常。42例患兒中，血清AQP4抗體檢測結果陽性2例，占4.7%。行血清MOG抗體檢測的24例患兒中，檢測結果陽性5例，占20.8%。AQP4、MOG抗體陽性者均呈復發性ON。
表1
DON患兒臨床特征性表現
眼眶MRI檢查發現，發病2周內視神經呈長T2信號（圖1A）40例，占95.2%，可伴T1釓增強掃描強化病灶（圖1B）；視神經呈長節段病變即大于1/2視神經長度5例，占11.9%。視神經長節段病變的5例患兒中，AQP4抗體陽性2例，MOG抗體陽性3例。行顱腦MRI檢查的10例患兒中，腦脫髓鞘病變（圖1C）4例，占40.0%。其中，MOG抗體陽性3例。行脊髓MRI檢查的5例患兒中，脊髓脫髓鞘病變（圖2）3例，占60.0%。其中，AQP4抗體陽性2例，MOG抗體陽性1例。
表2
DON患兒影像及實驗室檢查特征性表現
圖2
血清AQP4抗體陽性患兒脊髓MRI T2加權像。延髓頸髓交界區小片狀長T2信號（白箭）
所有患兒經糖皮質激素沖擊治療后視力均有改善。其中，BCVA≥0.5者35例65只眼，分別占本組患兒及納入觀察眼數的83.3%、84.4%。經治療后BCVA≥0.3且能配合Humphery自動視野計檢查的26例48只眼，均存在中心暗點、旁中心暗點、盲中心暗點、彌漫視野缺損等與視神經損害相關的視野異常。
3 討論
兒童ON的特點之一是有感冒或疫苗接種等前驅史。彭靜婷等[2]在80例兒童特發性DON中發現，68.8%的患兒有前驅感染病史。Kriss等[11]在39例單純兒童ON中發現，46.0%的患兒有發熱等前驅癥狀。Jo等[12]在20例10歲以下的兒童ON中發現，50.0%的患兒有感冒及疫苗接種前驅史。與國內外研究結果相似，本組64.3%的患兒發病前有感冒或疫苗接種史。本組所有患兒血清和腦脊液檢查均未見病毒或細菌直接感染的證據，而影像檢查顯示視神經炎性脫髓鞘改變且未見視神經旁的感染灶。提示本組患兒仍可歸類為免疫介導的DON，而非感染性ON。其原因有可能為感冒或疫苗接種觸發免疫反應所導致，亦有可能此類患兒具有易感性，而感冒或疫苗接種僅為其誘因[13]。
與成人DON患者中女性占優勢的特點不同，兒童DON性別差異不明顯[14]。本組患兒女性占47.6%，無明顯性別差異。既往各項兒童ON的研究之間性別比例差異較大，女性所占比例為33.0%～85.0%[12, 15]。另有一些研究認為青春期前的女性ON沒有性別優勢，青春期后女性患者比例增加[16]。提示這可能與青春期后性激素變化有關。
本研究結果顯示，77.9%的患眼在發病2周內出現視盤水腫，與國外研究結果相似[12, 17]。同時我們發現，23.8%的患兒首診時雙眼同時或相繼發病，最終83.3%患兒累及雙眼；64.2%的患兒出現復發。而國外研究中兒童ON雙眼發病比例為42.0%~56.0%；且復發率較低，為8.0%[17-19]。考慮本組患兒出現了更高復發傾向的原因可能與人種或地域差異有關。
本研究結果顯示，87.0%的患眼BCVA≤0.1，與Brady等[19]和Yeh等[20]報道結果相似。經甲潑尼松龍沖擊治療后觀察6個月以上，84.4%的患眼BCVA≥0.5；與Jo等[12]和Brady等[19]報道結果相似。說明DON患兒可出現嚴重的視力障礙，但對糖皮質激素治療比較敏感。
本組患兒血清特異性抗體陽性者均呈復發性ON。結合MRI檢查，視神經長節段病變者血清AQP4或MOG抗體陽性，合并腦白質或脊髓脫髓鞘病灶者大部分亦呈上述血清特異性抗體陽性。由于血清特異性抗體陽性的DON患兒復發傾向高，病變累及范圍廣，提示該類患兒預后較差。
本研究結果表明，兒童DON可出現嚴重視力障礙和較高的復發傾向，發病2周內易累及視盤；采用全身糖皮質激素沖擊治療，大多數患兒視力恢復較好。血清AQP4抗體或MOG抗體陽性的兒童DON具有復發率較高、視神經受累節段較長、腦和脊髓較易受累等特點。因兒童DON發病率低于成人，血清特異性抗體檢測開展時間較短，其結果有待于延長隨訪時間和擴大樣本量進一步研究。
