巨噬細胞和（或）小膠質細胞參與了炎癥反應、病理性血管生成及損傷組織的修復過程，其活化狀態和不同的功能表型影響著缺血性視網膜疾病以及免疫性、腫瘤性眼部疾病的轉歸及預后。在疾病進展的過程中加以合理干預，扭轉其極性分化（極化）失衡狀態，將有可能為缺血性視網膜疾病和眼部免疫性疾病提供新的治療策略。而巨噬細胞和（或）小膠質細胞在缺血性視網膜疾病炎癥反應及病理性血管生成中極化方向的雙重性仍存在爭議，其功能的可塑性及多樣性有待進一步研究和探討。
引用本文： 李柯然, 李巧林, 蔣沁. 巨噬細胞和（或）小膠質細胞的極性分化與眼底疾病的相關性研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(4): 438-441. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.04.031 復制
巨噬細胞來源于骨髓前體細胞，在固有免疫和獲得性免疫應答中發揮關鍵作用。小膠質細胞為中樞神經系統中特化的巨噬細胞。巨噬細胞和（或）小膠質細胞是一類可塑性大、異質、免疫功能多樣且多變的細胞群體，其與炎癥性及血管性眼底疾病的發生發展關系密切，通過調控炎癥反應、病理性血管新生及損傷組織的修復過程影響疾病的預后及轉歸。深入了解巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與眼底疾病的相關性有助于為今后以巨噬細胞和（或）小膠質細胞作為靶點治療眼底疾病提供理論依據。現就巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與常見眼底疾病的相關性研究現狀綜述如下。
1 巨噬細胞和（或）小膠質細胞的生物學特征
巨噬細胞廣泛分布于全身所有表皮和黏膜下組織，在防御感染、自身穩定和免疫監視中發揮重要的作用。根據激活后巨噬細胞功能可分為經典活化型（M1型）和選擇性活化型（M2型）[1, 2]。M1型巨噬細胞通過分泌白細胞介素（IL）-12、IL -23、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1、IL -6等大量促炎因子以及趨化因子配體（CXCL）-9、CXCL-10，高表達誘導型一氧化碳合酶（iNOS）及活性氧中間產物（ROI），參與急性促炎反應和炎癥清除。M2型巨噬細胞則分為M2a、M2b和M2c三種亞型，其功能各異。主要由IL-4、IL-13、糖皮質激素等刺激產生，高表達CD206、Ⅰ型精氨酸酶，起到下調免疫應答、抑制炎癥反應、促進組織修復及血管新生的作用[3, 4]。近年來有研究發現一種新亞型M2d型，也稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），可以表現出抑制免疫，促進腫瘤細胞增生的能力[5-7]。與M1型巨噬細胞相比，TAMs低表達IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子及ROI，高表達A類清道夫受體及甘露糖受體；同時，TAMs中多種巨噬細胞分化標志物較典型M2型巨噬細胞低[5-7]。因此有研究者認為TAMs屬于非典型的M2型巨噬細胞[5-7]。M1、M2a、M2b、M2c型巨噬細胞表型和功能的差異使其在抗病原微生物、抗腫瘤、自身免疫調節、炎癥反應、組織重塑和修復中發揮了重要的調控作用。
在視網膜組織中，巨噬細胞主要分為小膠質細胞和血循環中的巨噬細胞兩類。小膠質細胞被認為是定居中樞神經系統中固有的巨噬細胞，參與內生及適應性免疫。在神經系統免疫穩態的維持及神經再生過程中發揮關鍵作用[8]。近年來隨著對骨髓移植研究的深入及體外標記實驗的開展，其來源于骨髓造血細胞的結論已得到眾多學者的認同[9, 10]。在哺乳動物視網膜發育過程中，一部分小膠質細胞在視網膜血管發育之前通過睫狀緣到達視網膜組織，形成分支狀的實質小膠質細胞，而缺少巨噬細胞特有的表面標志；另一部分小膠質細胞則在視網膜血管發育完全后通過視盤進入視網膜血管周圍，形成血管周小膠質細胞，表達巨噬細胞特有的表面標志，并且具有類似于巨噬細胞或單核吞噬細胞的特點及功能[9, 10]。研究表明，在人類發育的視網膜組織中，小膠質細胞主要分布在神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層及外叢狀層[11]。正常的視網膜組織發育成熟后，分布于視網膜組織的固有小膠質細胞處于靜息狀態，此類小膠質細胞具有類似抗原提呈細胞的特征和潛能，具有較低的吞噬活性，可以釋放神經保護因子及抗炎成分。當受到炎癥刺激、神經損傷、缺血缺氧刺激時，小膠質細胞迅速激活轉變為巨噬細胞并行使其吞噬功能，發揮抵抗病原微生物入侵、免疫防御及修復損傷組織的作用外，血循環中的巨噬細胞會募集于損傷處釋放相關炎癥因子[12]。然而，小膠質細胞的持續激活會導致惡性循環，分泌并釋放炎癥因子募集于損傷組織處破壞內環境的穩態，因此其作用是雙重的。
2 巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與老年性黃斑變性（AMD）
基因、環境因素、年齡、飲食代謝、炎癥及氧化應激等與AMD發病密切相關，但其具體發病機制仍不明確。目前，越來越多的研究認為炎癥及免疫反應在AMD的發生發展中發揮了關鍵作用[13-15]。早期動物實驗及人類組織學標本檢測表明，在AMD發病過程中巨噬細胞和（或）小膠質細胞作為重要的炎癥細胞大量募集于脈絡膜新生血管（CNV）膜，表達血管內皮生長因子（VFGF）及相關炎癥因子，從而加速疾病進程；但區分這類炎癥細胞是固有的小膠質細胞增生還是血循環募集的巨噬細胞是研究難點[16]。Liu等[17]通過動力學方法檢測激光誘導的CNV動物模型巨噬細胞動態變化后發現，在損傷早期，大量血循環中的巨噬細胞遷移至視網膜及血管周邊，在損傷處迅速激活，這一改變發生在VEGF高表達及CNV形成之前。Yang等[16]進一步證實了這一觀點。既往研究結果顯示，巨噬細胞缺失的小鼠CNV模型，其CNV形成明顯受到了抑制[18]。然而近年來研究發現，巨噬細胞趨化因子（CCL）-2敲除的小鼠具有發生CNV的高傾向[19]。證明巨噬細胞可能對于抑制病理性新生血管的形成以及修復損傷組織同樣具有不可替代的作用[20]。于是有研究者提出，巨噬細胞和（或）小膠質細胞亞群及表型的差異可能是使其發揮損傷或保護作用的直接原因。Cao等[21]選擇CXCL11、CCL22分別代表M1、M2型巨噬細胞，通過尸檢在19例AMD患者及9例非AMD患者CNV膜和正常視網膜組織上檢測發現AMD患者M1型炎癥因子水平明顯高于非AMD患者，且M1型與M2型比值呈現同樣趨勢。同時，萎縮型AMD患者Bruch膜M1型炎癥因子水平持續升高，但CNV患者則出現M2型高表達；年輕AMD患者CNV膜M1型巨噬細胞明顯多于M2型，而老年患者則相反[21]。該研究認為老化、光感受器及視網膜色素上皮（RPE）細胞的慢性損傷是導致此變化的主要原因[21]。在AMD發病過程中，M1型巨噬細胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子，而M2型巨噬細胞則在AMD的早期分泌相關抗炎因子，清除壞死組織并發揮抗炎作用。隨著AMD的進展，M2型巨噬細胞大量分泌VEGF等促血管生成因子，加速新生血管即CNV的形成和纖維化改變，即在CNV的病理進程中，M2型巨噬細胞發揮了主導作用[22]。Kelly等[23]研究證實，老年鼠激光誘導CNV后，巨噬細胞募集豐富的區域IL-10表達上調，凋亡相關因子配體、IL-12、TNF-α及干擾素-γ等表達下調，表現出類似M2型巨噬細胞的功能。然而近年來有研究證實，老年鼠激光誘導CNV后，M1型巨噬細胞主要募集于激光損傷部位，而M2型巨噬細胞募集于整個視網膜組織；該研究認為在CNV進程發揮關鍵作用的可能是M1型巨噬細胞[24]。由此可見，M1、M2型巨噬細胞的表型轉換貫穿于AMD的發生發展過程中，其在AMD進展中的作用并不是單一的，具有很強的可塑性。但是，He和Marneros[25]采用信號轉導和轉錄激活因子6以及IL-10基因敲除小鼠建立CNV動物模型，發現病損處M2型巨噬細胞極化并沒有受到影響。提示在CNV的微環境下，也可能存在調控巨噬細胞極化的其他機制。
3 巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與氧誘導視網膜病理性新生血管的形成
視網膜新生血管是缺血、缺氧性視網膜病變共有的病理改變。在缺氧導致的血管內皮細胞增生和遷移過程中，大量的基因表達產物參與并協同調節病理性新生血管形成。大量研究表明，巨噬細胞和（或）小膠質細胞可與iNOS、VEGF、基質金屬蛋白酶等因子相互作用促進病理性新生血管形成[26-28]。最近研究發現，重度早產兒視網膜病變（ROP）患者視網膜下積液和纖維增生膜中存在M1、M2型巨噬細胞，其中M1型巨噬細胞與前期的炎癥反應密切相關，但局部并無炎癥因子水平的明顯升高[29]。提示缺氧在一定程度上能限制促炎反應，防止炎癥反應加重組織損傷，而病理性新生血管可能與M1型向M2型轉變有關。若能減輕初期的炎癥反應程度或縮短其進程，及早進行組織修復，則有助于減輕后期病理性新生血管的形成。因此，越來越多的研究開始關注骨髓造血干細胞移植或干細胞靜脈注射在治療病理性新生血管及視網膜神經退行性變等疾病方面的潛在價值。Marchetti等[30]對氧誘導視網膜病變小鼠眼內注射人骨髓源性CD141細胞后發現，CD141細胞極化成為M2型巨噬細胞，控制病理性新生血管的形成。小鼠視網膜血管閉塞面積及病理性新生血管面積分別減少63%、56%；CD141細胞發育為成熟的巨噬細胞后極化為M1、M2型巨噬細胞，其中M2型巨噬細胞可以調控核因子（NF）-κB及轉化生長因子-β1等與氧化應激、凋亡、炎癥有關的信號表達，從而控制細胞分化、增生、抑制炎癥反應，修復損傷組織及抑制病理性新生血管的形成，也有穩定血管功能的作用[31]。Nakagawa等[32]研究發現，骨髓源前體細胞可以遷移至視網膜組織血管網，分化為小膠質細胞，促進視網膜血管的正常化，對于重建和穩定視網膜血管的功能發揮了重要作用。猜測這種保護作用可能與巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化作用密切相關。Medina等[33]研究發現，骨髓源性前體細胞在體外以旁分泌的形式促進內皮細胞管狀結構的形成，在體內可以修復氧誘導視網膜病變小鼠的異常新生血管，同時通過基因轉錄及擴增的方式證明促新生血管基因及M2型巨噬細胞標記表達明顯升高，M1型巨噬細胞標記表達下降；并通過熒光活化分選系統發現骨髓前體細胞具有M2型巨噬細胞表型，發揮類似M2型巨噬細胞的作用和功能。提示調節巨噬細胞和（或）小膠質細胞的表型轉換，或許可以成為ROP新的治療和早期干預手段[34]。
4 巨噬細胞極化與眼部免疫性、腫瘤性疾病
交感性眼炎（SO）是發生于單側眼球穿通性外傷或內眼手術后的雙側肉芽腫性葡萄膜炎，由于創傷后光感受器層、RPE層發生遲發性超敏反應導致，與炎癥及免疫的關系密切[35]。肉芽腫主要由巨噬細胞構成。在疾病發展的最終階段，非肉芽腫性組織可見B細胞的募集。Furusato等[36]采用定量聚合酶鏈反應對15例SO、Dalen-Fuchs結節、肉芽腫性及非肉芽腫性葡萄膜炎患者RNA樣本進行檢測，發現IL-12、IL-23、CCL19及CXCL11等M1型巨噬細胞標記表達明顯升高。證實SO發生過程中，巨噬細胞的極化作用明顯，M1型巨噬細胞是起主導作用的炎性細胞。
巨噬細胞不僅能刺激免疫應答的產生，而且在自身免疫性疾病及腫瘤的發生發展過程中發揮抑制免疫應答促進免疫耐受的作用。因此存在于腫瘤微環境中的這一類巨噬細胞被稱為TAMs，且主要由M2型巨噬細胞構成[37, 38]。眼色素層黑色素瘤是一類與M2型TAMs關系密切且發生于成年人、預后極差的眼部腫瘤性疾病[39]。在其發生發展過程中，NF-κB、環氧化酶2、iNOS等炎癥因子呈高表達，雖有類似M1型巨噬細胞表型的功能，但M2型巨噬細胞則發揮了促進病理性新生血管形成及腫瘤生長的作用，同時具有抑制抗黑色素瘤免疫反應的潛能[40, 41]。這一發現拓寬了人們對巨噬細胞功能多樣性的理解，為尋求新的治療策略和方法提供了依據。
5 展望
利用巨噬細胞和（或）小膠質細胞異質性和可塑性的特點，越來越多的學者試圖通過調節其型別轉化來調控炎癥反應，抑制血管生成。如在抗腫瘤治療研究中，應用將M2型巨噬細胞轉化為M1型巨噬細胞的方法抑制新生血管生成；嘗試用磷酸化酶等藥物抑制M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉變，增強M1型巨噬細胞促細胞免疫作用，減少腫瘤血管生成[42]。鑒于目前巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化及表型轉換在眼底疾病中的研究并不深入，因此進一步探討其極化的內在機制，在疾病進展的過程中加以合理干預，扭轉極化失衡狀態，有望從源頭控制促血管生成因子的生成及由此觸發的病理性新生血管形成，對理解CNV及缺血性視網膜疾病等難治性眼病的發生發展以及治療方面有重要價值。但調控巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化的關鍵受體，信號通路及分子等尚不明確，有待進一步研究和探討。
巨噬細胞來源于骨髓前體細胞，在固有免疫和獲得性免疫應答中發揮關鍵作用。小膠質細胞為中樞神經系統中特化的巨噬細胞。巨噬細胞和（或）小膠質細胞是一類可塑性大、異質、免疫功能多樣且多變的細胞群體，其與炎癥性及血管性眼底疾病的發生發展關系密切，通過調控炎癥反應、病理性血管新生及損傷組織的修復過程影響疾病的預后及轉歸。深入了解巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與眼底疾病的相關性有助于為今后以巨噬細胞和（或）小膠質細胞作為靶點治療眼底疾病提供理論依據。現就巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與常見眼底疾病的相關性研究現狀綜述如下。
1 巨噬細胞和（或）小膠質細胞的生物學特征
巨噬細胞廣泛分布于全身所有表皮和黏膜下組織，在防御感染、自身穩定和免疫監視中發揮重要的作用。根據激活后巨噬細胞功能可分為經典活化型（M1型）和選擇性活化型（M2型）[1, 2]。M1型巨噬細胞通過分泌白細胞介素（IL）-12、IL -23、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1、IL -6等大量促炎因子以及趨化因子配體（CXCL）-9、CXCL-10，高表達誘導型一氧化碳合酶（iNOS）及活性氧中間產物（ROI），參與急性促炎反應和炎癥清除。M2型巨噬細胞則分為M2a、M2b和M2c三種亞型，其功能各異。主要由IL-4、IL-13、糖皮質激素等刺激產生，高表達CD206、Ⅰ型精氨酸酶，起到下調免疫應答、抑制炎癥反應、促進組織修復及血管新生的作用[3, 4]。近年來有研究發現一種新亞型M2d型，也稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），可以表現出抑制免疫，促進腫瘤細胞增生的能力[5-7]。與M1型巨噬細胞相比，TAMs低表達IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子及ROI，高表達A類清道夫受體及甘露糖受體；同時，TAMs中多種巨噬細胞分化標志物較典型M2型巨噬細胞低[5-7]。因此有研究者認為TAMs屬于非典型的M2型巨噬細胞[5-7]。M1、M2a、M2b、M2c型巨噬細胞表型和功能的差異使其在抗病原微生物、抗腫瘤、自身免疫調節、炎癥反應、組織重塑和修復中發揮了重要的調控作用。
在視網膜組織中，巨噬細胞主要分為小膠質細胞和血循環中的巨噬細胞兩類。小膠質細胞被認為是定居中樞神經系統中固有的巨噬細胞，參與內生及適應性免疫。在神經系統免疫穩態的維持及神經再生過程中發揮關鍵作用[8]。近年來隨著對骨髓移植研究的深入及體外標記實驗的開展，其來源于骨髓造血細胞的結論已得到眾多學者的認同[9, 10]。在哺乳動物視網膜發育過程中，一部分小膠質細胞在視網膜血管發育之前通過睫狀緣到達視網膜組織，形成分支狀的實質小膠質細胞，而缺少巨噬細胞特有的表面標志；另一部分小膠質細胞則在視網膜血管發育完全后通過視盤進入視網膜血管周圍，形成血管周小膠質細胞，表達巨噬細胞特有的表面標志，并且具有類似于巨噬細胞或單核吞噬細胞的特點及功能[9, 10]。研究表明，在人類發育的視網膜組織中，小膠質細胞主要分布在神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層及外叢狀層[11]。正常的視網膜組織發育成熟后，分布于視網膜組織的固有小膠質細胞處于靜息狀態，此類小膠質細胞具有類似抗原提呈細胞的特征和潛能，具有較低的吞噬活性，可以釋放神經保護因子及抗炎成分。當受到炎癥刺激、神經損傷、缺血缺氧刺激時，小膠質細胞迅速激活轉變為巨噬細胞并行使其吞噬功能，發揮抵抗病原微生物入侵、免疫防御及修復損傷組織的作用外，血循環中的巨噬細胞會募集于損傷處釋放相關炎癥因子[12]。然而，小膠質細胞的持續激活會導致惡性循環，分泌并釋放炎癥因子募集于損傷組織處破壞內環境的穩態，因此其作用是雙重的。
2 巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與老年性黃斑變性（AMD）
基因、環境因素、年齡、飲食代謝、炎癥及氧化應激等與AMD發病密切相關，但其具體發病機制仍不明確。目前，越來越多的研究認為炎癥及免疫反應在AMD的發生發展中發揮了關鍵作用[13-15]。早期動物實驗及人類組織學標本檢測表明，在AMD發病過程中巨噬細胞和（或）小膠質細胞作為重要的炎癥細胞大量募集于脈絡膜新生血管（CNV）膜，表達血管內皮生長因子（VFGF）及相關炎癥因子，從而加速疾病進程；但區分這類炎癥細胞是固有的小膠質細胞增生還是血循環募集的巨噬細胞是研究難點[16]。Liu等[17]通過動力學方法檢測激光誘導的CNV動物模型巨噬細胞動態變化后發現，在損傷早期，大量血循環中的巨噬細胞遷移至視網膜及血管周邊，在損傷處迅速激活，這一改變發生在VEGF高表達及CNV形成之前。Yang等[16]進一步證實了這一觀點。既往研究結果顯示，巨噬細胞缺失的小鼠CNV模型，其CNV形成明顯受到了抑制[18]。然而近年來研究發現，巨噬細胞趨化因子（CCL）-2敲除的小鼠具有發生CNV的高傾向[19]。證明巨噬細胞可能對于抑制病理性新生血管的形成以及修復損傷組織同樣具有不可替代的作用[20]。于是有研究者提出，巨噬細胞和（或）小膠質細胞亞群及表型的差異可能是使其發揮損傷或保護作用的直接原因。Cao等[21]選擇CXCL11、CCL22分別代表M1、M2型巨噬細胞，通過尸檢在19例AMD患者及9例非AMD患者CNV膜和正常視網膜組織上檢測發現AMD患者M1型炎癥因子水平明顯高于非AMD患者，且M1型與M2型比值呈現同樣趨勢。同時，萎縮型AMD患者Bruch膜M1型炎癥因子水平持續升高，但CNV患者則出現M2型高表達；年輕AMD患者CNV膜M1型巨噬細胞明顯多于M2型，而老年患者則相反[21]。該研究認為老化、光感受器及視網膜色素上皮（RPE）細胞的慢性損傷是導致此變化的主要原因[21]。在AMD發病過程中，M1型巨噬細胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子，而M2型巨噬細胞則在AMD的早期分泌相關抗炎因子，清除壞死組織并發揮抗炎作用。隨著AMD的進展，M2型巨噬細胞大量分泌VEGF等促血管生成因子，加速新生血管即CNV的形成和纖維化改變，即在CNV的病理進程中，M2型巨噬細胞發揮了主導作用[22]。Kelly等[23]研究證實，老年鼠激光誘導CNV后，巨噬細胞募集豐富的區域IL-10表達上調，凋亡相關因子配體、IL-12、TNF-α及干擾素-γ等表達下調，表現出類似M2型巨噬細胞的功能。然而近年來有研究證實，老年鼠激光誘導CNV后，M1型巨噬細胞主要募集于激光損傷部位，而M2型巨噬細胞募集于整個視網膜組織；該研究認為在CNV進程發揮關鍵作用的可能是M1型巨噬細胞[24]。由此可見，M1、M2型巨噬細胞的表型轉換貫穿于AMD的發生發展過程中，其在AMD進展中的作用并不是單一的，具有很強的可塑性。但是，He和Marneros[25]采用信號轉導和轉錄激活因子6以及IL-10基因敲除小鼠建立CNV動物模型，發現病損處M2型巨噬細胞極化并沒有受到影響。提示在CNV的微環境下，也可能存在調控巨噬細胞極化的其他機制。
3 巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化與氧誘導視網膜病理性新生血管的形成
視網膜新生血管是缺血、缺氧性視網膜病變共有的病理改變。在缺氧導致的血管內皮細胞增生和遷移過程中，大量的基因表達產物參與并協同調節病理性新生血管形成。大量研究表明，巨噬細胞和（或）小膠質細胞可與iNOS、VEGF、基質金屬蛋白酶等因子相互作用促進病理性新生血管形成[26-28]。最近研究發現，重度早產兒視網膜病變（ROP）患者視網膜下積液和纖維增生膜中存在M1、M2型巨噬細胞，其中M1型巨噬細胞與前期的炎癥反應密切相關，但局部并無炎癥因子水平的明顯升高[29]。提示缺氧在一定程度上能限制促炎反應，防止炎癥反應加重組織損傷，而病理性新生血管可能與M1型向M2型轉變有關。若能減輕初期的炎癥反應程度或縮短其進程，及早進行組織修復，則有助于減輕后期病理性新生血管的形成。因此，越來越多的研究開始關注骨髓造血干細胞移植或干細胞靜脈注射在治療病理性新生血管及視網膜神經退行性變等疾病方面的潛在價值。Marchetti等[30]對氧誘導視網膜病變小鼠眼內注射人骨髓源性CD141細胞后發現，CD141細胞極化成為M2型巨噬細胞，控制病理性新生血管的形成。小鼠視網膜血管閉塞面積及病理性新生血管面積分別減少63%、56%；CD141細胞發育為成熟的巨噬細胞后極化為M1、M2型巨噬細胞，其中M2型巨噬細胞可以調控核因子（NF）-κB及轉化生長因子-β1等與氧化應激、凋亡、炎癥有關的信號表達，從而控制細胞分化、增生、抑制炎癥反應，修復損傷組織及抑制病理性新生血管的形成，也有穩定血管功能的作用[31]。Nakagawa等[32]研究發現，骨髓源前體細胞可以遷移至視網膜組織血管網，分化為小膠質細胞，促進視網膜血管的正常化，對于重建和穩定視網膜血管的功能發揮了重要作用。猜測這種保護作用可能與巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化作用密切相關。Medina等[33]研究發現，骨髓源性前體細胞在體外以旁分泌的形式促進內皮細胞管狀結構的形成，在體內可以修復氧誘導視網膜病變小鼠的異常新生血管，同時通過基因轉錄及擴增的方式證明促新生血管基因及M2型巨噬細胞標記表達明顯升高，M1型巨噬細胞標記表達下降；并通過熒光活化分選系統發現骨髓前體細胞具有M2型巨噬細胞表型，發揮類似M2型巨噬細胞的作用和功能。提示調節巨噬細胞和（或）小膠質細胞的表型轉換，或許可以成為ROP新的治療和早期干預手段[34]。
4 巨噬細胞極化與眼部免疫性、腫瘤性疾病
交感性眼炎（SO）是發生于單側眼球穿通性外傷或內眼手術后的雙側肉芽腫性葡萄膜炎，由于創傷后光感受器層、RPE層發生遲發性超敏反應導致，與炎癥及免疫的關系密切[35]。肉芽腫主要由巨噬細胞構成。在疾病發展的最終階段，非肉芽腫性組織可見B細胞的募集。Furusato等[36]采用定量聚合酶鏈反應對15例SO、Dalen-Fuchs結節、肉芽腫性及非肉芽腫性葡萄膜炎患者RNA樣本進行檢測，發現IL-12、IL-23、CCL19及CXCL11等M1型巨噬細胞標記表達明顯升高。證實SO發生過程中，巨噬細胞的極化作用明顯，M1型巨噬細胞是起主導作用的炎性細胞。
巨噬細胞不僅能刺激免疫應答的產生，而且在自身免疫性疾病及腫瘤的發生發展過程中發揮抑制免疫應答促進免疫耐受的作用。因此存在于腫瘤微環境中的這一類巨噬細胞被稱為TAMs，且主要由M2型巨噬細胞構成[37, 38]。眼色素層黑色素瘤是一類與M2型TAMs關系密切且發生于成年人、預后極差的眼部腫瘤性疾病[39]。在其發生發展過程中，NF-κB、環氧化酶2、iNOS等炎癥因子呈高表達，雖有類似M1型巨噬細胞表型的功能，但M2型巨噬細胞則發揮了促進病理性新生血管形成及腫瘤生長的作用，同時具有抑制抗黑色素瘤免疫反應的潛能[40, 41]。這一發現拓寬了人們對巨噬細胞功能多樣性的理解，為尋求新的治療策略和方法提供了依據。
5 展望
利用巨噬細胞和（或）小膠質細胞異質性和可塑性的特點，越來越多的學者試圖通過調節其型別轉化來調控炎癥反應，抑制血管生成。如在抗腫瘤治療研究中，應用將M2型巨噬細胞轉化為M1型巨噬細胞的方法抑制新生血管生成；嘗試用磷酸化酶等藥物抑制M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉變，增強M1型巨噬細胞促細胞免疫作用，減少腫瘤血管生成[42]。鑒于目前巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化及表型轉換在眼底疾病中的研究并不深入，因此進一步探討其極化的內在機制，在疾病進展的過程中加以合理干預，扭轉極化失衡狀態，有望從源頭控制促血管生成因子的生成及由此觸發的病理性新生血管形成，對理解CNV及缺血性視網膜疾病等難治性眼病的發生發展以及治療方面有重要價值。但調控巨噬細胞和（或）小膠質細胞極化的關鍵受體，信號通路及分子等尚不明確，有待進一步研究和探討。