慢性炎癥、氧化應激及視網膜神經節細胞凋亡在糖尿病視網膜病變（DR）發生發展過程中發揮重要作用。非諾貝特是過氧化物酶增生物激活受體α激動劑，除了降低血脂外，還能通過抗炎、抗氧化應激、抗凋亡以及抗新生血管等機制或途徑干預DR發生發展過程。已有臨床研究證實，非諾貝特具有緩解DR的效果。加強非諾貝特在糖尿病微血管病變治療中的應用研究，進一步明確非諾貝特治療DR的安全性及有效性對于DR治療具有重要意義。
引用本文： 劉盈, 段細妹, 徐積兄. 非諾貝特治療糖尿病視網膜病變的機制及其臨床應用研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(2): 206-209. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.02.026 復制
目前對于糖尿病視網膜病變（DR）的治療方式主要有激光光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療等。激光光凝治療有損傷正常視網膜組織的副作用，而抗VEGF藥物治療主要適用于增生型DR（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）患者。近期有研究發現，長期使用抗VEGF藥物還可能增加DME患者死亡和腦血管事件發生的風險，其長期療效和安全性有待進一步證實[1]。非諾貝特是過氧化物酶增生物激活受體（PPAR）α激動劑，早期主要用于血脂異常患者的降脂治療；現已發現其對DR有治療作用，但具體機制尚不完全明確。為此，本文就非諾貝特治療DR的機制及其臨床應用研究現狀作一綜述。
1 非諾貝特治療DR的相關機制
PPAR屬于細胞核激素受體成員，主要在細胞分化、增生、生長、代謝中發揮作用。PPARα屬于PPAR中的一員，在炎癥調控以及血管生成過程中發揮尤為重要的作用[2-4]。非諾貝酸是非諾貝特活化狀態下的物質。有研究發現，非諾貝酸能抑制基膜的過度增生，進而防止視網膜滲透性的增加[5]。其中機制可能是非諾貝酸激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，同時抑制白細胞介素（IL）-1β的表達，而發揮抗炎抗氧化作用[5]。另一方面，非諾貝酸也被證明在DR模型中能保護視網膜細胞，起到抗凋亡作用；并且在血管內穩態、減少白細胞停滯、血管滲漏以及新生血管形成中起重要作用[6]。
1.1 抗炎作用
非諾貝特具有明確的抗炎作用，而持續的慢性炎癥反應在DR的發展中有重要影響。核因子（NF）-κB是DR中慢性促炎癥高表達的重要因子之一，在視網膜內皮細胞、周細胞受損中起關鍵作用[7,8]。有研究發現，非諾貝特可以改善糖尿病模型視網膜微血管通透性，明顯減少視網膜微血管的滲漏；證實非諾貝特激活PPARα后，降低細胞間粘附分子（ICAM）-1和單核細胞趨化蛋白-1炎癥因子的表達，并抑制NF-κB信號通路從而起到抗炎作用[8]。同樣，Hu等[2]發現1、2型糖尿病模型中PPARα在視網膜上的表達明顯下降，VEGF、腫瘤壞死因子-α和ICAM-1表達明顯升高，促使PPARα表達增加后視網膜血管滲漏及視網膜炎癥明顯改善。非諾貝特還能降低超敏C反應蛋白、IL-6、IL-8及IL-1β等炎癥因子的表達[9-11]。非諾貝特能激活AMPK信號途徑，改善視網膜內皮細胞的存活，并能抑制由晚期糖化終末產物（AGEs）激活的NF-кB表達及凋亡，而阻斷PPARα后并未逆轉類似的結果[12,13]。非諾貝特能顯著減少視網膜色素上皮（PRE）細胞的通透性，并減少IL-1β誘導的PRE單層細胞破壞，從而保證了血視網膜屏障的完整性[11]。這可能是非諾貝酸激活AMPK從而抑制IL-1β表達的結果，也有可能與其能下調纖連蛋白與Ⅳ型膠原蛋白的表達有關[5,11]。
非諾貝特的抗炎作用在DR的治療上可能起到關鍵作用。一方面炎癥因子的降低將保護更多的視網膜內皮細胞及周細胞免受持續損害以更好的黏附和連接，另一方面炎癥反應的緩解能保護血視網膜屏障防止滲漏的加重和改善視網膜的供血供氧。
1.2 抗氧化作用
氧化應激對DR的發生發展有至關重要的影響。越來越多的證據表明，DR的發生與活性氧（ROS）過度增多以及抗氧化劑過度消耗有關[14]。視網膜神經細胞發生退化會先于視網膜微血管功能紊亂，而視網膜神經細胞的退化與氧化應激密切相關[15]。非諾貝特可調節脂代謝，同時具有抗氧化應激的作用[16]。有研究發現，非諾貝特干預視網膜周細胞及DR模型能明顯緩解氧化應激，減少ROS生成，下調還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）的表達，而且能弱化氧化劑誘導的線粒體氧耗抑制[17]。同樣，非諾貝特對糖尿病血管內皮功能紊亂也有明顯改善作用，能抑制血管內皮細胞內質網應激，增加一氧化氮合酶的磷酸化作用，從而起到抗氧化應激作用[18,19]。DR作為典型的慢性缺血性視網膜疾病，非諾貝特可能通過緩解氧化應激從而起到治療DR的目的。
1.3 抗凋亡作用
在腦缺血及神經退化性疾病中，非諾貝特能起到抑制神經細胞凋亡的作用[20]。視網膜神經節細胞凋亡加速可致DR發展[20,21]。在氧誘導的視網膜病變及DR等缺血性視網膜疾病中，非諾貝特可明顯下調視網膜神經膠質細胞的凋亡數，而PPARα的激活在其中起直接作用[6]。周細胞作為DR發展中受累細胞之一，非諾貝特能通過抑制NF-κB、NOX4、ROS等各種途徑使周細胞凋亡數明顯減少，也可以通過AMPK的激活明顯抑制NF-κB等因子的表達而防止周細胞凋亡[17,22]。這些結論均建立在PPARα激活基礎之上。但也有研究認為非諾貝特只是激活AMPK信號途徑，而不是PPARα起到了改善視網膜內皮細胞功能以及抑制凋亡的作用[12,13]。雖然非諾貝特抗凋亡的具體機制仍然需要更多的研究探索，但其在視網膜神經節細胞、內皮細胞、周細胞等的抗凋亡作用已經有充分證據。
1.4 抗新生血管作用
近年來越來越多的證據提示PPARα的激活能抑制腫瘤生長和病理性新生血管生成[23,24]。在氧誘導視網膜病變模型中，非諾貝特有明確的抑制微血管生成的作用[8]。非諾貝特通過激活內皮細胞PPARα的表達，減少成纖維細胞生長因子誘導Akt活化以及血管細胞粘附分子（VCAM）-1的表達，起到抗新生血管形成的作用[25]。同樣，非諾貝特也能影響視網膜內皮細胞PPARα的表達[12]。在DR的發展中，缺氧、VEGF過量表達導致血管滲漏以及新生血管形成增多已經取得共識。有研究發現，非諾貝特可以下調PRE細胞的VEGF/VEGF受體-3的表達，并且血管內皮細胞增生、移行能力及血管形成明顯受到抑制，而玻璃體腔注射非諾貝特后可以直觀的觀察到新生血管明顯減少[8,26]。在缺氧條件下，低氧誘導因子（HIF）-1α大量生成從而激活VEGF、促紅細胞生成素等一系列炎癥因子的表達，促進病理性新生血管形成[23]。非諾貝特有抑制HIF-1α生成的作用，同時也可抑制內皮祖細胞的動員和轉歸而抑制新生血管形成[8,27]。非諾貝特也可通過抑制細胞色素P450氧化酶2C的活性，從而抑制眼部病理性新生血管形成[28]。盡管非諾貝特治療DR的機制并不明確，但其治療效果已經明確；并且，相對于抗VEGF藥物，非諾貝特具有花費低、口服用藥、副作用小等優勢，同時還可能有預防糖尿病腎臟病變的獲益[29]。
2 非諾貝特治療DR的臨床研究現狀
非諾貝特干預與降低糖尿病終點事件（FIELD）研究、控制糖尿病大血管風險（ACCORD）眼科亞組研究作為近幾年非諾貝特治療DR的大型臨床試驗備受關注。FIELD研究納入9795例合并大血管或微血管并發癥的2型糖尿病患者進行研究，其中8.3%的患者合并DR病史；該研究發現長達5年的時間內每天給予200 mg非諾貝特治療，能有效降低糖尿病患者總心血管事件以及微血管事件發生率，服用非諾貝特的患者首次行激光光凝治療的比率明顯少于對照組，發生黃斑水腫或PDR的相對風險下降近30%[30]。隨后的亞組研究根據早期治療DR研究標準對1012例患者進行分級，發現服用非諾貝特的患者與對照組患者的DR 2級進展發生率無明顯差異；但對有DR背景的患者進行統計發現，服用非諾貝特的患者發生DR 2級進展者明顯少于對照組[30]。盡管研究結果令人滿意，但這些患者出現DR的主要終點事件在兩組之間并沒有差異，并且視敏度退化、眼底滲出并沒有降低和改善[30]。ACCORD研究納入10 251例2型糖尿病及心臟病患者，對高血壓、高血糖、高血脂進行嚴格管理以評估對心血管事件和增加心血管風險的影響，其中2856例患者參與了DR進展的眼科亞組研究[31]。在4年的隨訪中，嚴格的血糖及血脂控制能明顯減緩DR發展，服用非諾貝特的獲益人群主要是輕度非增生期DR患者，而對于無DR或者中重度DR患者并無明顯獲益[31]。考慮ACCORD眼科亞組研究相比FIELD研究，其納入對象的糖尿病病程更長、DR比率更高；再加上由于嚴格或標準的血糖控制也可能緩解DR的進展，因此非諾貝特在其中的有效性仍需進一步證實。最近一項貝特酸治療DME的研究納入了110例DME患者，發現服用非諾貝特1年后其黃斑部體積和厚度有一定改善[32]。這些臨床研究結果一致說明了非諾貝特緩解DR的有效性。
3 問題與展望
盡管已有較多臨床研究證實非諾貝特有保護內皮細胞、抗氧化應激、抗炎癥水平、抑制凋亡等多種作用，但目前并沒有針對糖尿病并發癥作為主要終點事件的臨床研究。在FIELD研究與ACCORD眼科亞組研究中，前者發現非諾貝特的使用能減少首次行激光光凝治療的DR患者數量，而在ACCORD眼科亞組研究中并未發現使用或未使用非諾貝特DME患者的獲益。并且這兩項研究缺少統一的DR病變程度評估標準。此外，目前缺少非諾貝特與抗VEGF藥物治療的對照性研究；非諾貝特與抗VEGF藥物聯合治療是否可能使得兩者互補，得到更多獲益也不清楚。
今后研究應加強非諾貝特在糖尿病微血管病變治療中的應用研究：（1）AGEs受體（RAGE）激活在糖尿病慢性并發癥的發生發展中起關鍵作用[33-35]。RAGE激活可誘導氧化應激及炎癥反應，促使VCAM-1、ICAM-1等一些炎癥細胞因子的產生；同時，NF-кB的表達上調能誘導促成RAGE的表達上調，從而進入持續的循環，最終導致動脈粥樣硬化、腎臟病變、視網膜病變等糖尿病血管病變的發生發展[33,36]。非諾貝特可能作用于RAGE-NF-кB系統，延緩或阻斷糖尿病慢性并發癥的發生發展。（2）持續高血糖的作用導致蛋白激酶C的激活可能參與糖尿病微血管病變的發生，也參與破壞血視網膜屏障，引起視網膜滲漏以及新生血管形成。非諾貝特可能抑制蛋白激酶C的激活產生對微血管的保護作用[37]。（3）非諾貝特可能減少山梨醇的生成而減少對機體臟器的損傷[38]。已有學者發現非諾貝特在糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變方面有一定的治療作用[29]。總之，隨著非諾貝特在臨床的廣泛運用，將有更多的臨床數據證實其在DR的治療療效，其機制將有更廣闊的視野。
目前對于糖尿病視網膜病變（DR）的治療方式主要有激光光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療等。激光光凝治療有損傷正常視網膜組織的副作用，而抗VEGF藥物治療主要適用于增生型DR（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）患者。近期有研究發現，長期使用抗VEGF藥物還可能增加DME患者死亡和腦血管事件發生的風險，其長期療效和安全性有待進一步證實[1]。非諾貝特是過氧化物酶增生物激活受體（PPAR）α激動劑，早期主要用于血脂異常患者的降脂治療；現已發現其對DR有治療作用，但具體機制尚不完全明確。為此，本文就非諾貝特治療DR的機制及其臨床應用研究現狀作一綜述。
1 非諾貝特治療DR的相關機制
PPAR屬于細胞核激素受體成員，主要在細胞分化、增生、生長、代謝中發揮作用。PPARα屬于PPAR中的一員，在炎癥調控以及血管生成過程中發揮尤為重要的作用[2-4]。非諾貝酸是非諾貝特活化狀態下的物質。有研究發現，非諾貝酸能抑制基膜的過度增生，進而防止視網膜滲透性的增加[5]。其中機制可能是非諾貝酸激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，同時抑制白細胞介素（IL）-1β的表達，而發揮抗炎抗氧化作用[5]。另一方面，非諾貝酸也被證明在DR模型中能保護視網膜細胞，起到抗凋亡作用；并且在血管內穩態、減少白細胞停滯、血管滲漏以及新生血管形成中起重要作用[6]。
1.1 抗炎作用
非諾貝特具有明確的抗炎作用，而持續的慢性炎癥反應在DR的發展中有重要影響。核因子（NF）-κB是DR中慢性促炎癥高表達的重要因子之一，在視網膜內皮細胞、周細胞受損中起關鍵作用[7,8]。有研究發現，非諾貝特可以改善糖尿病模型視網膜微血管通透性，明顯減少視網膜微血管的滲漏；證實非諾貝特激活PPARα后，降低細胞間粘附分子（ICAM）-1和單核細胞趨化蛋白-1炎癥因子的表達，并抑制NF-κB信號通路從而起到抗炎作用[8]。同樣，Hu等[2]發現1、2型糖尿病模型中PPARα在視網膜上的表達明顯下降，VEGF、腫瘤壞死因子-α和ICAM-1表達明顯升高，促使PPARα表達增加后視網膜血管滲漏及視網膜炎癥明顯改善。非諾貝特還能降低超敏C反應蛋白、IL-6、IL-8及IL-1β等炎癥因子的表達[9-11]。非諾貝特能激活AMPK信號途徑，改善視網膜內皮細胞的存活，并能抑制由晚期糖化終末產物（AGEs）激活的NF-кB表達及凋亡，而阻斷PPARα后并未逆轉類似的結果[12,13]。非諾貝特能顯著減少視網膜色素上皮（PRE）細胞的通透性，并減少IL-1β誘導的PRE單層細胞破壞，從而保證了血視網膜屏障的完整性[11]。這可能是非諾貝酸激活AMPK從而抑制IL-1β表達的結果，也有可能與其能下調纖連蛋白與Ⅳ型膠原蛋白的表達有關[5,11]。
非諾貝特的抗炎作用在DR的治療上可能起到關鍵作用。一方面炎癥因子的降低將保護更多的視網膜內皮細胞及周細胞免受持續損害以更好的黏附和連接，另一方面炎癥反應的緩解能保護血視網膜屏障防止滲漏的加重和改善視網膜的供血供氧。
1.2 抗氧化作用
氧化應激對DR的發生發展有至關重要的影響。越來越多的證據表明，DR的發生與活性氧（ROS）過度增多以及抗氧化劑過度消耗有關[14]。視網膜神經細胞發生退化會先于視網膜微血管功能紊亂，而視網膜神經細胞的退化與氧化應激密切相關[15]。非諾貝特可調節脂代謝，同時具有抗氧化應激的作用[16]。有研究發現，非諾貝特干預視網膜周細胞及DR模型能明顯緩解氧化應激，減少ROS生成，下調還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）的表達，而且能弱化氧化劑誘導的線粒體氧耗抑制[17]。同樣，非諾貝特對糖尿病血管內皮功能紊亂也有明顯改善作用，能抑制血管內皮細胞內質網應激，增加一氧化氮合酶的磷酸化作用，從而起到抗氧化應激作用[18,19]。DR作為典型的慢性缺血性視網膜疾病，非諾貝特可能通過緩解氧化應激從而起到治療DR的目的。
1.3 抗凋亡作用
在腦缺血及神經退化性疾病中，非諾貝特能起到抑制神經細胞凋亡的作用[20]。視網膜神經節細胞凋亡加速可致DR發展[20,21]。在氧誘導的視網膜病變及DR等缺血性視網膜疾病中，非諾貝特可明顯下調視網膜神經膠質細胞的凋亡數，而PPARα的激活在其中起直接作用[6]。周細胞作為DR發展中受累細胞之一，非諾貝特能通過抑制NF-κB、NOX4、ROS等各種途徑使周細胞凋亡數明顯減少，也可以通過AMPK的激活明顯抑制NF-κB等因子的表達而防止周細胞凋亡[17,22]。這些結論均建立在PPARα激活基礎之上。但也有研究認為非諾貝特只是激活AMPK信號途徑，而不是PPARα起到了改善視網膜內皮細胞功能以及抑制凋亡的作用[12,13]。雖然非諾貝特抗凋亡的具體機制仍然需要更多的研究探索，但其在視網膜神經節細胞、內皮細胞、周細胞等的抗凋亡作用已經有充分證據。
1.4 抗新生血管作用
近年來越來越多的證據提示PPARα的激活能抑制腫瘤生長和病理性新生血管生成[23,24]。在氧誘導視網膜病變模型中，非諾貝特有明確的抑制微血管生成的作用[8]。非諾貝特通過激活內皮細胞PPARα的表達，減少成纖維細胞生長因子誘導Akt活化以及血管細胞粘附分子（VCAM）-1的表達，起到抗新生血管形成的作用[25]。同樣，非諾貝特也能影響視網膜內皮細胞PPARα的表達[12]。在DR的發展中，缺氧、VEGF過量表達導致血管滲漏以及新生血管形成增多已經取得共識。有研究發現，非諾貝特可以下調PRE細胞的VEGF/VEGF受體-3的表達，并且血管內皮細胞增生、移行能力及血管形成明顯受到抑制，而玻璃體腔注射非諾貝特后可以直觀的觀察到新生血管明顯減少[8,26]。在缺氧條件下，低氧誘導因子（HIF）-1α大量生成從而激活VEGF、促紅細胞生成素等一系列炎癥因子的表達，促進病理性新生血管形成[23]。非諾貝特有抑制HIF-1α生成的作用，同時也可抑制內皮祖細胞的動員和轉歸而抑制新生血管形成[8,27]。非諾貝特也可通過抑制細胞色素P450氧化酶2C的活性，從而抑制眼部病理性新生血管形成[28]。盡管非諾貝特治療DR的機制并不明確，但其治療效果已經明確；并且，相對于抗VEGF藥物，非諾貝特具有花費低、口服用藥、副作用小等優勢，同時還可能有預防糖尿病腎臟病變的獲益[29]。
2 非諾貝特治療DR的臨床研究現狀
非諾貝特干預與降低糖尿病終點事件（FIELD）研究、控制糖尿病大血管風險（ACCORD）眼科亞組研究作為近幾年非諾貝特治療DR的大型臨床試驗備受關注。FIELD研究納入9795例合并大血管或微血管并發癥的2型糖尿病患者進行研究，其中8.3%的患者合并DR病史；該研究發現長達5年的時間內每天給予200 mg非諾貝特治療，能有效降低糖尿病患者總心血管事件以及微血管事件發生率，服用非諾貝特的患者首次行激光光凝治療的比率明顯少于對照組，發生黃斑水腫或PDR的相對風險下降近30%[30]。隨后的亞組研究根據早期治療DR研究標準對1012例患者進行分級，發現服用非諾貝特的患者與對照組患者的DR 2級進展發生率無明顯差異；但對有DR背景的患者進行統計發現，服用非諾貝特的患者發生DR 2級進展者明顯少于對照組[30]。盡管研究結果令人滿意，但這些患者出現DR的主要終點事件在兩組之間并沒有差異，并且視敏度退化、眼底滲出并沒有降低和改善[30]。ACCORD研究納入10 251例2型糖尿病及心臟病患者，對高血壓、高血糖、高血脂進行嚴格管理以評估對心血管事件和增加心血管風險的影響，其中2856例患者參與了DR進展的眼科亞組研究[31]。在4年的隨訪中，嚴格的血糖及血脂控制能明顯減緩DR發展，服用非諾貝特的獲益人群主要是輕度非增生期DR患者，而對于無DR或者中重度DR患者并無明顯獲益[31]。考慮ACCORD眼科亞組研究相比FIELD研究，其納入對象的糖尿病病程更長、DR比率更高；再加上由于嚴格或標準的血糖控制也可能緩解DR的進展，因此非諾貝特在其中的有效性仍需進一步證實。最近一項貝特酸治療DME的研究納入了110例DME患者，發現服用非諾貝特1年后其黃斑部體積和厚度有一定改善[32]。這些臨床研究結果一致說明了非諾貝特緩解DR的有效性。
3 問題與展望
盡管已有較多臨床研究證實非諾貝特有保護內皮細胞、抗氧化應激、抗炎癥水平、抑制凋亡等多種作用，但目前并沒有針對糖尿病并發癥作為主要終點事件的臨床研究。在FIELD研究與ACCORD眼科亞組研究中，前者發現非諾貝特的使用能減少首次行激光光凝治療的DR患者數量，而在ACCORD眼科亞組研究中并未發現使用或未使用非諾貝特DME患者的獲益。并且這兩項研究缺少統一的DR病變程度評估標準。此外，目前缺少非諾貝特與抗VEGF藥物治療的對照性研究；非諾貝特與抗VEGF藥物聯合治療是否可能使得兩者互補，得到更多獲益也不清楚。
今后研究應加強非諾貝特在糖尿病微血管病變治療中的應用研究：（1）AGEs受體（RAGE）激活在糖尿病慢性并發癥的發生發展中起關鍵作用[33-35]。RAGE激活可誘導氧化應激及炎癥反應，促使VCAM-1、ICAM-1等一些炎癥細胞因子的產生；同時，NF-кB的表達上調能誘導促成RAGE的表達上調，從而進入持續的循環，最終導致動脈粥樣硬化、腎臟病變、視網膜病變等糖尿病血管病變的發生發展[33,36]。非諾貝特可能作用于RAGE-NF-кB系統，延緩或阻斷糖尿病慢性并發癥的發生發展。（2）持續高血糖的作用導致蛋白激酶C的激活可能參與糖尿病微血管病變的發生，也參與破壞血視網膜屏障，引起視網膜滲漏以及新生血管形成。非諾貝特可能抑制蛋白激酶C的激活產生對微血管的保護作用[37]。（3）非諾貝特可能減少山梨醇的生成而減少對機體臟器的損傷[38]。已有學者發現非諾貝特在糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變方面有一定的治療作用[29]。總之，隨著非諾貝特在臨床的廣泛運用，將有更多的臨床數據證實其在DR的治療療效，其機制將有更廣闊的視野。