引用本文： 程湧, 梁建宏, 黎曉新. 康柏西普玻璃體腔注射治療急進性后極部早產兒視網膜病變的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2017, 33(2): 144-147. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.02.008 復制
急進性后極部早產兒視網膜病變（AP-ROP）以病變位于后極部、附加病變明顯、邊界欠清晰且病情進展迅速為典型特征；主要表現為后極部視網膜血管高度紆曲、擴張，病變累及所有象限[1-6]。研究證實，AP-ROP早期進行激光光凝治療雖然可有效控制病情進展，但仍有部分患眼進展至全視網膜脫離[4,5,7]，或發生嚴重視野缺損[8-14]。血管內皮生長因子（VEGF）是早產兒視網膜病變（ROP）發生發展過程中的重要因子之一，抗VEGF藥物可以通過抑制VEGF的表達從而減少視網膜新生血管的生成[15-18]。目前已有報道，雷珠單抗玻璃體腔注射治療AP-ROP效果較好，對于病變不能完全消退的患眼可聯合激光光凝治療[6]。但其存在靶點單一、作用時間短等不足。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，對治療老年性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網膜病變（DR）具有較好療效及良好的安全性[19,20-22]。但目前尚無其對AP-ROP療效的觀察。本研究回顧性分析了一組康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的臨床資料，觀察康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP的有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準；患兒監護人均知情并簽署書面知情同意書。2016年2～10月于北京大學人民醫院眼底檢查確診的AP-ROP患兒21例40只眼納入研究。依據國際ROP分類修訂標準[3,4,23]確立本組AP-ROP患兒的納入標準：（1）病變位于后極部Ⅰ區或Ⅱ區；（2）附加病變明顯，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈血管擴張；（3）視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；（4）有虹膜新生血管。排除標準：存在危及生命的全身并發癥或全身情況無法耐受全身麻醉；患有家族性滲出性視網膜病變、視網膜母細胞瘤、原始永存玻璃體增生、Coats病等。21例40只眼中，男性9例18只眼，女性12例22只眼。出生胎齡26～31周，平均出生胎齡（28.30±1.79）周；矯正胎齡34～41周，平均矯正胎齡（36.34±2.38）周。出生體重950～1450 g，平均出生體重（1 021.40±316.70）g。
所有患兒均在全身麻醉下采用三代廣角數碼視網膜成像系統行眼底檢查及照相，同時記錄ROP病變。檢查結果符合AP-ROP診斷標準[4,23]。40只眼中，病變位于Ⅰ區者24只眼；Ⅱ區者16只眼。
康柏西普玻璃體腔注射和激光光凝治療均在全身麻醉下進行，參照文獻[8,15,24,25]方法行康柏西普玻璃體腔注射。常規消毒鋪巾，置開瞼器后聚維酮碘消毒結膜囊，1 ml注射器抽取10.00 mg/ml的康柏西普0.025 ml（含康柏西普0.25 mg）于顳側角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射。
治療后1、2、4、8、12、16、20、24周觀察眼前節和玻璃體腔是否有炎癥反應，附加病變、嵴和嵴上新生血管消退、視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。治療后1周發現遺漏或嵴不消退玻璃體腔重復注射相同劑量的康柏西普或激光光凝治療[10-12,14]。附加病變消失或血管紆曲減輕，嵴減輕或消退，周邊無血管區開始血管化為治療有效；后極部血管附加病變無改善，嵴無減輕或繼續抬高為治療無應答；原病變處再次發生嵴樣改變或纖維血管增生，伴隨后極部血管附加病變再現為復發[4,5,7]。
2 結果
40只眼中，行1、2次玻璃體腔注射分別為38、2只眼。治療有效36只眼，占90.00%；無應答4只眼，占10.00%。
治療有效的36只眼均行1次康柏西普玻璃體腔注射治療。治療后1周時，紆曲、擴張的視網膜血管明顯減輕，病變嵴消退減輕，無血管區范圍逐漸縮小；24周時，附加病變完全消退，紆曲、擴張的視網膜血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化（圖1）。治療無應答的4只眼中，行1次康柏西普玻璃體腔注射治療2只眼。治療后1周時，病變進展至4期，發生牽拉性視網膜脫離，給予玻璃體切割手術；手術后隨訪可見后極部視網膜復位良好，病情穩定。行2次康柏西普玻璃體腔注射2只眼，治療后仍見病變處于活動期，病變嵴及嵴上增生血管消退不明顯，周邊殘留無血管區；給予視網膜激光光凝治療。
圖1
治療后24周雙眼彩色眼底像。1A. 右眼；1B. 左眼。附加病變完全消退，紆曲、擴張的視網膜血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣
所有患眼均完成玻璃體腔注射治療；隨訪期間及末次隨訪時均未見與藥物或治療方式相關的角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥的發生。
3 討論
AP-ROP為ROP的一種特殊類型，其病情進展迅速，可在短時間內發展至5期，預后極差[1-5,26]。激光光凝是治療ROP的標準方法，但治療后會發生周邊視野缺損等并發癥[8-14]。休斯敦德克薩斯醫學部于2008年資助了一項前瞻、隨機對照、非盲的多中心Ⅱ期臨床試驗（BEAT-ROP study）[25]，旨在確定玻璃體腔注射貝伐單抗在治療ROP方面的效果。目前的研究結果發現，對于3+期ROP患兒，與傳統的激光光凝治療相比，玻璃體腔注射貝伐單抗對Ⅰ區病變顯示出明顯的優勢。貝伐單抗玻璃體腔注射后周邊視網膜血管繼續發育，而傳統激光光凝治療卻導致周邊視網膜永久破壞。有文獻報道，即便在AP-ROP早期進行激光光凝治療，仍有近50%的患眼發生視網膜全脫離[4,5,7]。AP-ROP病情發展迅速，常合并有瞳孔散大困難，玻璃體腔積血等，導致激光操作無法進行。既往研究也發現，VEGF表達上調在ROP的發生發展過程中可能發揮著重發作用[25]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物成為近年來治療ROP的研究熱點。與激光光凝治療相比，眼內注藥操作更簡便、時間更短，可行性更高。
有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗治療AP-ROP效果較好，不但可以使嵴、嵴上新生血管及附加病變完全消退，而且還可使視網膜血管繼續生長，對于病變不能完全消退的患眼可聯合激光光凝治療[6]。但雷珠單抗存在靶點單一、作用時間短等不足。康柏西普為應用生物工程技術生產的重組融合蛋白，是全人源化氨基酸序列，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點。已在治療AMD等脈絡膜新生血管疾病和DR等視網膜血管疾病方面取得較為滿意的療效[19-22]。本研究結果顯示，康柏西普玻璃體腔注射治療1周時，36只眼可見紆曲、擴張的視網膜血管明顯減輕，病變嵴消退減輕，無血管區范圍逐漸縮小；24周時病情完全得到控制，附加病變完全消退，紆曲、擴張的血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化。有效率達到90.00%，且36只眼僅進行1次玻璃體腔注射即控制病情發展，與文獻報道結果相符[27,28]。在成人新生血管性視網膜疾病如AMD、DR，VEGF是一個持續的釋放過程，因此需多次抗VEGF治療。但ROP發展過程中僅有單個突發VEGF啟動過程，正是這個過程引起視網膜新生血管的形成。因此，ROP重復注射抗VEGF藥物治療是不必的[27]。
本研究結果表明，康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP效果良好。不但能有效控制病情發展，還能避免因激光光凝治療而導致周邊視網膜的永久破壞，并且保護了周邊視網膜血管繼續發育。但是，由于本研究病例數少，觀察時間短，其對眼部及全身是否有不良影響尚需進一步大樣本、長時間的隨訪、觀察。
讀者?作者?編者 本刊對文稿政治質量要求的說明 學術期刊是記錄傳播人類文明進步信息的載體，必須有相應的辦刊目的與明確的責任擔當。除了對文稿的學術質量以及撰寫表達規范有明確要求外，在此對雜志及來稿的政治質量要求重申如下： 1、雜志及來稿必須嚴格遵守執行國家有關科技、新聞、出版、保密、版權、專利、廣告、醫藥衛生、中醫、人口、環保以及國家主權等方面的政策、法規、條例及其他有關規定。 2、雜志及來稿應嚴格遵守科學道德、醫學道德和編輯道德，堅持辯證唯物主義和歷史唯物主義，宣傳科學的宇宙觀和方法論，反對各種偽科學，倡導社會主義精神文明。 3、雜志及來稿既要反映學術進步的新成就，又要結合我國醫療水平和實際工作需要，貫徹理論與實踐相結合、普及與提高相結合和“百花齊放、百家爭鳴”的方針，推動技術進步，促進學術交流，為建設社會主義精神文明和物質文明服務。 4、所有來稿均應有與之相應的政治質量審查把關機制。作者必須有高度的政治意識，重視文稿的政治質量；通信作者不僅應切實承擔文稿學術質量把關的職責，更應該認真履行文稿政治質量把關的職責。 5、雜志及所有從業人員必須全面承擔學術期刊政治質量、學術質量把關及“守門人”的職責，杜絕編輯出版發行等期刊工作的所有環節中一切政治質量不符合要求的情況發生。 本刊編輯部
急進性后極部早產兒視網膜病變（AP-ROP）以病變位于后極部、附加病變明顯、邊界欠清晰且病情進展迅速為典型特征；主要表現為后極部視網膜血管高度紆曲、擴張，病變累及所有象限[1-6]。研究證實，AP-ROP早期進行激光光凝治療雖然可有效控制病情進展，但仍有部分患眼進展至全視網膜脫離[4,5,7]，或發生嚴重視野缺損[8-14]。血管內皮生長因子（VEGF）是早產兒視網膜病變（ROP）發生發展過程中的重要因子之一，抗VEGF藥物可以通過抑制VEGF的表達從而減少視網膜新生血管的生成[15-18]。目前已有報道，雷珠單抗玻璃體腔注射治療AP-ROP效果較好，對于病變不能完全消退的患眼可聯合激光光凝治療[6]。但其存在靶點單一、作用時間短等不足。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，對治療老年性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網膜病變（DR）具有較好療效及良好的安全性[19,20-22]。但目前尚無其對AP-ROP療效的觀察。本研究回顧性分析了一組康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的臨床資料，觀察康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP的有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準；患兒監護人均知情并簽署書面知情同意書。2016年2～10月于北京大學人民醫院眼底檢查確診的AP-ROP患兒21例40只眼納入研究。依據國際ROP分類修訂標準[3,4,23]確立本組AP-ROP患兒的納入標準：（1）病變位于后極部Ⅰ區或Ⅱ區；（2）附加病變明顯，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈血管擴張；（3）視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；（4）有虹膜新生血管。排除標準：存在危及生命的全身并發癥或全身情況無法耐受全身麻醉；患有家族性滲出性視網膜病變、視網膜母細胞瘤、原始永存玻璃體增生、Coats病等。21例40只眼中，男性9例18只眼，女性12例22只眼。出生胎齡26～31周，平均出生胎齡（28.30±1.79）周；矯正胎齡34～41周，平均矯正胎齡（36.34±2.38）周。出生體重950～1450 g，平均出生體重（1 021.40±316.70）g。
所有患兒均在全身麻醉下采用三代廣角數碼視網膜成像系統行眼底檢查及照相，同時記錄ROP病變。檢查結果符合AP-ROP診斷標準[4,23]。40只眼中，病變位于Ⅰ區者24只眼；Ⅱ區者16只眼。
康柏西普玻璃體腔注射和激光光凝治療均在全身麻醉下進行，參照文獻[8,15,24,25]方法行康柏西普玻璃體腔注射。常規消毒鋪巾，置開瞼器后聚維酮碘消毒結膜囊，1 ml注射器抽取10.00 mg/ml的康柏西普0.025 ml（含康柏西普0.25 mg）于顳側角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射。
治療后1、2、4、8、12、16、20、24周觀察眼前節和玻璃體腔是否有炎癥反應，附加病變、嵴和嵴上新生血管消退、視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。治療后1周發現遺漏或嵴不消退玻璃體腔重復注射相同劑量的康柏西普或激光光凝治療[10-12,14]。附加病變消失或血管紆曲減輕，嵴減輕或消退，周邊無血管區開始血管化為治療有效；后極部血管附加病變無改善，嵴無減輕或繼續抬高為治療無應答；原病變處再次發生嵴樣改變或纖維血管增生，伴隨后極部血管附加病變再現為復發[4,5,7]。
2 結果
40只眼中，行1、2次玻璃體腔注射分別為38、2只眼。治療有效36只眼，占90.00%；無應答4只眼，占10.00%。
治療有效的36只眼均行1次康柏西普玻璃體腔注射治療。治療后1周時，紆曲、擴張的視網膜血管明顯減輕，病變嵴消退減輕，無血管區范圍逐漸縮小；24周時，附加病變完全消退，紆曲、擴張的視網膜血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化（圖1）。治療無應答的4只眼中，行1次康柏西普玻璃體腔注射治療2只眼。治療后1周時，病變進展至4期，發生牽拉性視網膜脫離，給予玻璃體切割手術；手術后隨訪可見后極部視網膜復位良好，病情穩定。行2次康柏西普玻璃體腔注射2只眼，治療后仍見病變處于活動期，病變嵴及嵴上增生血管消退不明顯，周邊殘留無血管區；給予視網膜激光光凝治療。
圖1
治療后24周雙眼彩色眼底像。1A. 右眼；1B. 左眼。附加病變完全消退，紆曲、擴張的視網膜血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣
所有患眼均完成玻璃體腔注射治療；隨訪期間及末次隨訪時均未見與藥物或治療方式相關的角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥的發生。
3 討論
AP-ROP為ROP的一種特殊類型，其病情進展迅速，可在短時間內發展至5期，預后極差[1-5,26]。激光光凝是治療ROP的標準方法，但治療后會發生周邊視野缺損等并發癥[8-14]。休斯敦德克薩斯醫學部于2008年資助了一項前瞻、隨機對照、非盲的多中心Ⅱ期臨床試驗（BEAT-ROP study）[25]，旨在確定玻璃體腔注射貝伐單抗在治療ROP方面的效果。目前的研究結果發現，對于3+期ROP患兒，與傳統的激光光凝治療相比，玻璃體腔注射貝伐單抗對Ⅰ區病變顯示出明顯的優勢。貝伐單抗玻璃體腔注射后周邊視網膜血管繼續發育，而傳統激光光凝治療卻導致周邊視網膜永久破壞。有文獻報道，即便在AP-ROP早期進行激光光凝治療，仍有近50%的患眼發生視網膜全脫離[4,5,7]。AP-ROP病情發展迅速，常合并有瞳孔散大困難，玻璃體腔積血等，導致激光操作無法進行。既往研究也發現，VEGF表達上調在ROP的發生發展過程中可能發揮著重發作用[25]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物成為近年來治療ROP的研究熱點。與激光光凝治療相比，眼內注藥操作更簡便、時間更短，可行性更高。
有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗治療AP-ROP效果較好，不但可以使嵴、嵴上新生血管及附加病變完全消退，而且還可使視網膜血管繼續生長，對于病變不能完全消退的患眼可聯合激光光凝治療[6]。但雷珠單抗存在靶點單一、作用時間短等不足。康柏西普為應用生物工程技術生產的重組融合蛋白，是全人源化氨基酸序列，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點。已在治療AMD等脈絡膜新生血管疾病和DR等視網膜血管疾病方面取得較為滿意的療效[19-22]。本研究結果顯示，康柏西普玻璃體腔注射治療1周時，36只眼可見紆曲、擴張的視網膜血管明顯減輕，病變嵴消退減輕，無血管區范圍逐漸縮小；24周時病情完全得到控制，附加病變完全消退，紆曲、擴張的血管走行正常，嵴及視網膜前出血吸收，視網膜血管發育至周邊鋸齒緣或已瘢痕化。有效率達到90.00%，且36只眼僅進行1次玻璃體腔注射即控制病情發展，與文獻報道結果相符[27,28]。在成人新生血管性視網膜疾病如AMD、DR，VEGF是一個持續的釋放過程，因此需多次抗VEGF治療。但ROP發展過程中僅有單個突發VEGF啟動過程，正是這個過程引起視網膜新生血管的形成。因此，ROP重復注射抗VEGF藥物治療是不必的[27]。
本研究結果表明，康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP效果良好。不但能有效控制病情發展，還能避免因激光光凝治療而導致周邊視網膜的永久破壞，并且保護了周邊視網膜血管繼續發育。但是，由于本研究病例數少，觀察時間短，其對眼部及全身是否有不良影響尚需進一步大樣本、長時間的隨訪、觀察。
讀者?作者?編者 本刊對文稿政治質量要求的說明 學術期刊是記錄傳播人類文明進步信息的載體，必須有相應的辦刊目的與明確的責任擔當。除了對文稿的學術質量以及撰寫表達規范有明確要求外，在此對雜志及來稿的政治質量要求重申如下： 1、雜志及來稿必須嚴格遵守執行國家有關科技、新聞、出版、保密、版權、專利、廣告、醫藥衛生、中醫、人口、環保以及國家主權等方面的政策、法規、條例及其他有關規定。 2、雜志及來稿應嚴格遵守科學道德、醫學道德和編輯道德，堅持辯證唯物主義和歷史唯物主義，宣傳科學的宇宙觀和方法論，反對各種偽科學，倡導社會主義精神文明。 3、雜志及來稿既要反映學術進步的新成就，又要結合我國醫療水平和實際工作需要，貫徹理論與實踐相結合、普及與提高相結合和“百花齊放、百家爭鳴”的方針，推動技術進步，促進學術交流，為建設社會主義精神文明和物質文明服務。 4、所有來稿均應有與之相應的政治質量審查把關機制。作者必須有高度的政治意識，重視文稿的政治質量；通信作者不僅應切實承擔文稿學術質量把關的職責，更應該認真履行文稿政治質量把關的職責。 5、雜志及所有從業人員必須全面承擔學術期刊政治質量、學術質量把關及“守門人”的職責，杜絕編輯出版發行等期刊工作的所有環節中一切政治質量不符合要求的情況發生。 本刊編輯部
