視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發黃斑水腫的抗血管內皮生長因子藥物和糖皮質激素藥物治療在其治療方法、治療適宜的目標患者及治療時間選擇、治療終點判斷等方面均存在較多困惑，并且存在治療周期長、易復發等不足。BRVO血管阻塞后的側支循環以及循環再通研究探索值得未來研究中重視。既往臨床實踐中著眼于循環再通的溶栓、動靜脈鞘膜切開手術、激光脈絡膜視網膜血管吻合等治療方法的合理性、有效性、安全性有待進一步證實。近年初現端倪的人工血管搭橋手術實驗由于關鍵技術上仍存在瓶頸，尚不具備實用性，但為BRVO治療提供了值得期待的新思路。
引用本文： 沈麗君, 吳素蘭. 視網膜分支靜脈阻塞以及繼發黃斑水腫治療現狀困惑與思考. 中華眼底病雜志, 2017, 33(2): 114-118. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.02.002 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發黃斑水腫（ME）的治療手段主要是藥物和激光光凝治療。其中，藥物治療主要是抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、長效糖皮質激素曲安奈德（TA）玻璃體腔注射。這些治療并非針對血管阻塞本身，更多只是減輕或改善ME引起的視力損害；存在治療周期長、病情易反復等不足。此外，少數針對BRVO阻塞血管循環改善的治療探索除了其設計理念、研究方法不同程度存在一些有待商榷值得改進完善之處外，更普遍的問題是缺乏有說服力的觀察證據對其進行評估。BRVO以及繼發ME的治療現狀有較多困惑值得進一步深入思考與探索。
1 抗VEGF藥物治療的困惑與思考
抗VEGF藥物治療對包括BRVO在內的視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發ME療效明顯且副作用少見[1]，美國食品及藥物管理局（FDA）2010年批準抗VEGF藥物ranibizumab用于RVO引起的ME。但目前對RVO繼發ME的病理生理過程以及抗VEGF藥物治療的作用機制并不完全清楚。推測因血栓形成致RVO，血管管腔內壓力上升導致液體及大分子物質滲出并積聚于視網膜神經上皮的外叢狀層細胞外間隙；組織水腫引起毛細血管無灌注以及組織缺血，刺激VEGF生成與釋放，致使視網膜屏障功能破壞和血管通透性增加，進一步加重組織水腫，形成惡性循環[2,3]。抗VEGF藥物通過拮抗VEGF打斷其惡性循環從而減輕ME[4]。抗VEGF藥物ranibizumab治療后，RVO繼發ME患眼無灌注區減小、水腫減輕一定程度上證實了這種機制推測[5]。1984年BRVO研究（BVOS）報告黃斑格柵樣激光光凝對BRVO繼發ME有效[6]，此后很長一段時間內，黃斑格柵樣激光光凝都是BRVO繼發ME治療的金標準。抗VEGF藥物治療在視力改善上明顯優于黃斑格柵樣激光光凝治療，且黃斑格柵樣激光光凝治療存在損傷視功能的風險[7]。所以目前抗VEGF藥物治療已取代黃斑格柵樣激光光凝成為BRVO繼發ME治療新的金標準[8]。美國眼科學會制訂的RVO治療指南中，對BRVO繼發ME優先推薦抗VEGF藥物作為初始治療，當治療失敗或應答不足時可考慮糖皮質激素治療及黃斑格柵樣激光光凝[8]。
BRVO繼發ME抗VEGF藥物治療臨床實踐中面臨一些困惑。（1）什么患者需要治療。目前臨床上對周邊灌注良好的視力正常患者傾向予以觀察，當ME引起視力下降時才給予治療。以往研究顯示，初始視力在20/50以上的患者，即便不治療其最終視力仍維持在20/50以上的比例可高達89.0%，并且黃斑格柵樣激光光凝不能改善其視力預后[9]。所以，黃斑格柵樣激光光凝被推薦用于視力在20/40及以下的患者。抗VEGF藥物治療和黃斑格柵樣激光光凝都是通過減輕ME而使視力改善，可能具體機制不完全相同。激光光凝治療可能與光感受器破壞致內層視網膜供氧改善后的血管自調節收縮有關。那么，黃斑格柵樣激光光凝治療的患者選擇標準是否適用于抗VEGF藥物治療？初始視力直接反映了黃斑血液供應情況，與視力預后關系密切，初始視力較好時，ME治療的必要性有待于研究。（2）ME形態對治療方法選擇的影響。國內糖尿病ME治療指南中，對局灶性ME推薦首選激光光凝治療或聯合抗VEGF藥物治療，彌漫性ME才首選抗VEGF藥物或糖皮質激素治療。低成本的激光光凝治療和糖皮質激素治療對某些ME患者仍有較好療效，除了糖尿病ME均采用抗VEGF藥物治療是否恰當值得商榷外，BRVO繼發ME表現為多種形態，對其治療是否也有必要制訂適合國情的治療指南。（3）治療時機如何把握。黃斑格柵樣激光光凝治療BRVO繼發ME被推薦于發病后3～6個月為宜[10]。在BVOS研究中，黃斑格柵樣激光光凝也僅用于觀察3個月ME仍持續存在者[6]。目前抗VEGF藥物治療過程中，臨床上通常認為ME持續時間越長對視力影響越大，默認及早開始治療。抗VEGF藥物治療的時間窗有待于進一步研究。（4）重復治療以及治療終點問題。BRVO繼發ME抗VEGF藥物治療后ME復發或持續存的情況臨床常見，多需要重復治療。另外，也有部分患者出現耐藥。抗VEGF藥物聯合黃斑格柵樣激光光凝治療可能有助于改善療效，減少抗VEGF藥物的用藥頻次和總量，黃斑格柵樣激光光凝治療也因所需的激光能量減少而使視功能損傷風險下降[11]。但抗VEGF藥物、黃斑格柵樣激光光凝聯合治療方案至今仍缺乏隨機對照試驗的評價。長期隨訪顯示，ranibizumab雖對BRVO療效顯著，但約半數患者在治療4年后仍需不時用藥[12]。目前不清楚何時是抗VEGF藥物治療的終點。
2 糖皮質激素藥物治療的困惑與思考
糖皮質激素藥物治療BRVO繼發ME的具體機制并不清楚。其有效性可能與影響了多種炎性因子參與ME的發生發展過程有關[13]。長效地塞米松緩釋劑（Ozurdex）2009年6月被FDA批準用于RVO繼發ME的治療。研究顯示，TA和Ozurdex單次玻璃體腔注射對包括BRVO的RVO繼發ME僅有數月的短期療效，長期療效無法維持，甚至重復治療也無法維持療效[7,14]。多數研究顯示，單次Ozurdex玻璃體腔注射的療效不超過6個月，需重復治療；僅個別研究觀察到Ozurdex即便不重復治療對BRVO也有較好的長期療效[15]。研究顯示玻璃體腔注射TA的療效與黃斑格柵樣激光光凝無差異，且存在發生高眼壓、白內障等并發癥的副作用[16]。糖皮質激素治療與抗VEGF藥物治療之間的比較缺乏隨機對照試驗的客觀評價。Ozurdex由于是緩釋劑，在用藥頻次上比抗VEGF藥物有優勢，但其高眼壓和白內障并發癥仍明顯[15]，尤其是重復治療時。故糖皮質激素不適合作為單一、長期反復使用的治療藥物，更適宜于短期治療或作為聯合治療的手段之一，或作為抗VEGF藥物治療效果不佳時的替代治療。同樣，糖皮質激素治療的患者選擇標準、最佳治療時機以及治療終點也不清楚。近年有研究提示，TA可從Tenon囊下穿透入眼內達到有效治療濃度[17]；Tenon囊下單次注射40 mg TA治療BRVO繼發ME有效[18]。這種給藥途徑的優點是避免了玻璃體腔給藥途徑發生眼內感染的潛在風險，且出現高眼壓并發癥時Tenon囊下的藥物容易取出。
3 改善阻塞血管循環治療探索的困惑與思考
BRVO發病機制至今仍未完全闡明。目前普遍認為，本病是一個多因素致病過程。動靜脈交叉處共同鞘膜內硬化小動脈對靜脈的壓迫或血管炎癥引起的靜脈管腔狹窄、血管內膜損傷與增生、血管管壁增厚等血管異常可能是靜脈內血栓形成的病理基礎，高脂血癥、血液高凝狀態等血液成分改變以及高眼壓、開角型青光眼等引起的血流動力學異常則參與或促進了血栓形成[4]。在上述發病基礎尚不能根本改變的情況下，針對BRVO血管循環改善的治療探索也未曾中止。但這些治療探索除了其設計理念、研究方法存在一些有待商榷值得改進完善之處外，更普遍的問題是缺乏有說服力的觀察證據對其進行評估；存在較多困惑以及值得思考問題。
3.1 側支循環的意義以及藥物治療對側支循環的影響
臨床上BRVO患眼中可觀察到側支循環血管（側支血管），主要表現有兩種形式。一種位于視盤上或邊緣，相對較粗，稱為視盤側支血管。吲哚青綠血管造影證實視盤側支血管可將視網膜靜脈血引流到脈絡膜血管，再流入渦靜脈。另一種位于BRVO區域附近，血管細小紆曲，常跨越水平嵴，稱為視網膜內側支血管。視網膜內側支血管可溝通阻塞區域與正常靜脈回流區。側支血管不同于新生血管，位于視網膜層間而非表面，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查時不滲漏。多個研究觀察到BRVO自然病程中的恢復現象，雖然視力恢復至20/40以上者不多見[4]。普遍認為這是因為側支循環形成，阻塞區域血供改善的緣故。近年抗VEGF藥物治療廣泛用于BRVO繼發ME的治療后，側支循環是否會受治療影響引起關注，特別是臨床上觀察到少數患者中抗VEGF藥物治療后患眼無灌注區擴大[19]。
通過對以往幾個大樣本隨機對照研究中病例資料的回顧性分析，對BRVO中側支血管的發生情況及其對視力和視力預后的影響，藥物治療對側支血管的影響等都有了更進一步的認識[20,21]。在TA、ranibizumab藥物治療研究中都觀察到BRVO以視網膜內側支血管多見，但也觀察到出現視盤側支血管。目前不清楚BRVO中出現視盤側支血管的意義，似乎也不能用以往的壓力梯度誘發側支血管形成來解釋。上述2項研究都顯示有無側支血管與基線視力及視力預后無關[20,21]；其中1項研究還提示有無側支血管與中心凹視網膜厚度及其改善無關[21]；藥物治療與否對新近側支血管發生率沒有影響[21]。這些研究發現與提示也存在一些有待探討之處。一是側支血管是否存在與基線視力、視力預后，甚至ME改善都不相關，沒有觀察到側支血管有助于改善視力和ME的好處；二是ranibizumab治療對側支血管形成沒有影響，目前也不清楚VEGF在側支血管形成中是否發揮作用。包括BRVO在內的RVO中，側支血管與預后的關系一直有不同看法。部分研究顯示有側支血管者預后良好；部分研究認為無關；個別研究認為側支血管是缺血嚴重的征象，有側支血管者視力預后更差，ME消退時間更長[22]。由于TA、ranibizumab藥物治療研究基于的是大樣本隨機對照試驗，其結果的論證強度應該更大。那么，BRVO后出現的側支血管特別是視網膜內側支血管究竟有無引流阻塞區域的作用值得深入研究。TA研究中觀察到無灌注區面積較大與新近出現側支血管有關，可能提示缺血缺氧對側支血管形成有誘發作用[20]，但ranibizumab研究中未觀察到此現象。側支血管的發生機制并不清楚。少數認為是RVO發生后新形成的，多數認為是預先形成的通道擴大[23]。考慮到ranibizumab對側支血管的發生沒有影響，似乎更支持后者。深入探討側支循環的意義以及藥物治療對側支循環的影響或許是今后值得重視的研究方向之一。
3.2 循環再通的研究與探索
BRVO的溶栓治療報道不多。現有溶栓治療研究主要是組織纖溶酶原激活劑（tPA）靜脈、玻璃體腔注射，均觀察到治療后6個月或1年時ME減輕和視力改善[7]。但大多數此類研究由于納入觀察的樣本數少、缺乏對照，其結果不具說服力。Hattenbach等[24]報道，小劑量重組tPA靜脈注射對于病程小于11 d的BRVO患眼其視力改善與未治療對照組無差異。通常認為，溶栓治療在血栓形成后越早開始血管再通機會越大，血栓機化后溶栓治療效果不佳，如下肢深靜脈溶栓通常以病程1～2周內為宜。由于BRVO臨床表現可滯后，視力影響不明顯者就診求治時間可能較晚，易錯過治療時間窗。另外，溶栓治療的療效還取決于血栓部位能否較長時間維持充分的tPA濃度；單次小劑量靜脈或玻璃體腔注射是否能滿足溶栓要求也不清楚。從理論上分析，溶栓可使阻塞靜脈再通、循環重建，應是最理想的治療方案。今后需要進一步深入觀察研究BRVO是否均存在血栓以及血栓形成與BRVO發生發展的相互關系，在此基礎上探索早期診治的最佳時機以及在血栓部位達到并維持較高溶栓藥物濃度的給藥方式。
BRVO幾乎都發生在動靜脈交叉處[4]，共有鞘膜致使靜脈受壓這一解剖因素被認為在BRVO發病中發揮了重要作用。1988年Osterloh和Charles[25]首先采用動靜脈鞘膜切開手術解除血管壓迫治療BRVO，但這方面研究主要集中在本世紀前10年，近年未見相關報道。少數研究發現手術中分離動靜脈后即觀察到阻塞部位下游的血流恢復，手術后血管阻塞區域附近側支血管消失，FFA檢查顯示無灌注區改善和視網膜再灌注。大多數研究報告顯示，治療后視力改善和ME減輕或消退。但也有研究顯示，動靜脈鞘膜切開聯合黃斑區內界膜剝除后的視力改善與僅行黃斑區內界膜剝除無差異；少數研究也發現手術后視力改善與未治療者無異[7]。大部分動靜脈鞘膜切開研究不同程度存在樣本數少、非隨機、缺乏對照、隨訪時間短等不足。動靜脈鞘膜切開治療的療效和安全性至今未經過隨機對照試驗的評估。另外值得注意的是，玻璃體切割或黃斑區內界膜剝除后視網膜供氧的改善以及手術后氣體或硅油對黃斑區的頂壓，都可能帶來ME和視力改善的收益[26]。因此，動靜脈鞘膜切開手術的研究必須排除玻璃體手術對療效評價的干擾。
激光脈絡膜視網膜血管吻合（L-CRA）通常不用于BRVO，主要是考慮到BRVO僅部分視網膜受累，周圍常形成側支血管，預后相對較好，所以相關研究報道很少。Fekrat等[27]治療了非缺血型BRVO 6只眼，2個月內3只眼形成吻合，占50.0%；2只眼視力提高1～3行，1只眼視力不變。L-CRA治療非缺血型視網膜中央靜脈阻塞的多中心隨機對照試驗顯示，吻合形成達到76.4%；18個月時治療組平均視力提高3.6個字母，對照組平均視力下降8.1個字母；治療部位脈絡膜新生血管的發生率為18.2%[28]。隨著經驗積累和方法改進，近期報告該方法治療的成功率更達到88.0%[29]。作為一種相對非侵入性的治療方法，L-CRA在BRVO中的應用價值有待于進一步研究。
受血管搭橋手術在心腦血管疾病中廣泛應用的啟迪，近年也進行了建立人工血管旁路使循環再通的探索性實驗[30]。采用雙手玻璃體手術，以內徑50.8 μm、壁厚7.6 μm的聚酰亞胺微導管作為橋血管，通過血管穿刺插管在活體豬眼中建立跨阻塞血管部位的人工血管旁路。雖實驗最終完成了1例，人工血管旁路的即時通暢性也通過手術中FFA得以證實，但實驗更多地是驗證現有技術條件下完成視網膜搭橋手術操作是否具有可行性，從而為BRVO治療提出新的解決思路。BRVO手術顯微鏡下直視可見，且位于內界膜下的視網膜淺層，使得經玻璃體手術途徑的人工血管搭橋操作成為可能。但由于在諸如人工微血管、眼內血管吻合等關鍵技術領域上都還存在瓶頸，特別是小口徑人工血管的抗血栓性很差，實驗中雖經抗凝處理，但人工微血管旁路中血栓發生率仍極高，尚缺乏長期通暢性評估，其成功率很低；血管吻合口長期密封可靠性缺乏保障。所以這一技術探索距離臨床實用的路途仍較遙遠。但現代科技日新月異，如果今后在關鍵技術上取得突破，這一技術在BRVO治療中的良好應用前景仍值得期待。進一步研究應包括研制具有良好生物相容性和順應性的人工微血管，探索適合于眼內應用的膠黏劑或激光輔助顯微血管吻合方法，甚至可借助機器人技術提高手術操作的精確性和安全性。
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視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發黃斑水腫（ME）的治療手段主要是藥物和激光光凝治療。其中，藥物治療主要是抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、長效糖皮質激素曲安奈德（TA）玻璃體腔注射。這些治療并非針對血管阻塞本身，更多只是減輕或改善ME引起的視力損害；存在治療周期長、病情易反復等不足。此外，少數針對BRVO阻塞血管循環改善的治療探索除了其設計理念、研究方法不同程度存在一些有待商榷值得改進完善之處外，更普遍的問題是缺乏有說服力的觀察證據對其進行評估。BRVO以及繼發ME的治療現狀有較多困惑值得進一步深入思考與探索。
1 抗VEGF藥物治療的困惑與思考
抗VEGF藥物治療對包括BRVO在內的視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發ME療效明顯且副作用少見[1]，美國食品及藥物管理局（FDA）2010年批準抗VEGF藥物ranibizumab用于RVO引起的ME。但目前對RVO繼發ME的病理生理過程以及抗VEGF藥物治療的作用機制并不完全清楚。推測因血栓形成致RVO，血管管腔內壓力上升導致液體及大分子物質滲出并積聚于視網膜神經上皮的外叢狀層細胞外間隙；組織水腫引起毛細血管無灌注以及組織缺血，刺激VEGF生成與釋放，致使視網膜屏障功能破壞和血管通透性增加，進一步加重組織水腫，形成惡性循環[2,3]。抗VEGF藥物通過拮抗VEGF打斷其惡性循環從而減輕ME[4]。抗VEGF藥物ranibizumab治療后，RVO繼發ME患眼無灌注區減小、水腫減輕一定程度上證實了這種機制推測[5]。1984年BRVO研究（BVOS）報告黃斑格柵樣激光光凝對BRVO繼發ME有效[6]，此后很長一段時間內，黃斑格柵樣激光光凝都是BRVO繼發ME治療的金標準。抗VEGF藥物治療在視力改善上明顯優于黃斑格柵樣激光光凝治療，且黃斑格柵樣激光光凝治療存在損傷視功能的風險[7]。所以目前抗VEGF藥物治療已取代黃斑格柵樣激光光凝成為BRVO繼發ME治療新的金標準[8]。美國眼科學會制訂的RVO治療指南中，對BRVO繼發ME優先推薦抗VEGF藥物作為初始治療，當治療失敗或應答不足時可考慮糖皮質激素治療及黃斑格柵樣激光光凝[8]。
BRVO繼發ME抗VEGF藥物治療臨床實踐中面臨一些困惑。（1）什么患者需要治療。目前臨床上對周邊灌注良好的視力正常患者傾向予以觀察，當ME引起視力下降時才給予治療。以往研究顯示，初始視力在20/50以上的患者，即便不治療其最終視力仍維持在20/50以上的比例可高達89.0%，并且黃斑格柵樣激光光凝不能改善其視力預后[9]。所以，黃斑格柵樣激光光凝被推薦用于視力在20/40及以下的患者。抗VEGF藥物治療和黃斑格柵樣激光光凝都是通過減輕ME而使視力改善，可能具體機制不完全相同。激光光凝治療可能與光感受器破壞致內層視網膜供氧改善后的血管自調節收縮有關。那么，黃斑格柵樣激光光凝治療的患者選擇標準是否適用于抗VEGF藥物治療？初始視力直接反映了黃斑血液供應情況，與視力預后關系密切，初始視力較好時，ME治療的必要性有待于研究。（2）ME形態對治療方法選擇的影響。國內糖尿病ME治療指南中，對局灶性ME推薦首選激光光凝治療或聯合抗VEGF藥物治療，彌漫性ME才首選抗VEGF藥物或糖皮質激素治療。低成本的激光光凝治療和糖皮質激素治療對某些ME患者仍有較好療效，除了糖尿病ME均采用抗VEGF藥物治療是否恰當值得商榷外，BRVO繼發ME表現為多種形態，對其治療是否也有必要制訂適合國情的治療指南。（3）治療時機如何把握。黃斑格柵樣激光光凝治療BRVO繼發ME被推薦于發病后3～6個月為宜[10]。在BVOS研究中，黃斑格柵樣激光光凝也僅用于觀察3個月ME仍持續存在者[6]。目前抗VEGF藥物治療過程中，臨床上通常認為ME持續時間越長對視力影響越大，默認及早開始治療。抗VEGF藥物治療的時間窗有待于進一步研究。（4）重復治療以及治療終點問題。BRVO繼發ME抗VEGF藥物治療后ME復發或持續存的情況臨床常見，多需要重復治療。另外，也有部分患者出現耐藥。抗VEGF藥物聯合黃斑格柵樣激光光凝治療可能有助于改善療效，減少抗VEGF藥物的用藥頻次和總量，黃斑格柵樣激光光凝治療也因所需的激光能量減少而使視功能損傷風險下降[11]。但抗VEGF藥物、黃斑格柵樣激光光凝聯合治療方案至今仍缺乏隨機對照試驗的評價。長期隨訪顯示，ranibizumab雖對BRVO療效顯著，但約半數患者在治療4年后仍需不時用藥[12]。目前不清楚何時是抗VEGF藥物治療的終點。
2 糖皮質激素藥物治療的困惑與思考
糖皮質激素藥物治療BRVO繼發ME的具體機制并不清楚。其有效性可能與影響了多種炎性因子參與ME的發生發展過程有關[13]。長效地塞米松緩釋劑（Ozurdex）2009年6月被FDA批準用于RVO繼發ME的治療。研究顯示，TA和Ozurdex單次玻璃體腔注射對包括BRVO的RVO繼發ME僅有數月的短期療效，長期療效無法維持，甚至重復治療也無法維持療效[7,14]。多數研究顯示，單次Ozurdex玻璃體腔注射的療效不超過6個月，需重復治療；僅個別研究觀察到Ozurdex即便不重復治療對BRVO也有較好的長期療效[15]。研究顯示玻璃體腔注射TA的療效與黃斑格柵樣激光光凝無差異，且存在發生高眼壓、白內障等并發癥的副作用[16]。糖皮質激素治療與抗VEGF藥物治療之間的比較缺乏隨機對照試驗的客觀評價。Ozurdex由于是緩釋劑，在用藥頻次上比抗VEGF藥物有優勢，但其高眼壓和白內障并發癥仍明顯[15]，尤其是重復治療時。故糖皮質激素不適合作為單一、長期反復使用的治療藥物，更適宜于短期治療或作為聯合治療的手段之一，或作為抗VEGF藥物治療效果不佳時的替代治療。同樣，糖皮質激素治療的患者選擇標準、最佳治療時機以及治療終點也不清楚。近年有研究提示，TA可從Tenon囊下穿透入眼內達到有效治療濃度[17]；Tenon囊下單次注射40 mg TA治療BRVO繼發ME有效[18]。這種給藥途徑的優點是避免了玻璃體腔給藥途徑發生眼內感染的潛在風險，且出現高眼壓并發癥時Tenon囊下的藥物容易取出。
3 改善阻塞血管循環治療探索的困惑與思考
BRVO發病機制至今仍未完全闡明。目前普遍認為，本病是一個多因素致病過程。動靜脈交叉處共同鞘膜內硬化小動脈對靜脈的壓迫或血管炎癥引起的靜脈管腔狹窄、血管內膜損傷與增生、血管管壁增厚等血管異常可能是靜脈內血栓形成的病理基礎，高脂血癥、血液高凝狀態等血液成分改變以及高眼壓、開角型青光眼等引起的血流動力學異常則參與或促進了血栓形成[4]。在上述發病基礎尚不能根本改變的情況下，針對BRVO血管循環改善的治療探索也未曾中止。但這些治療探索除了其設計理念、研究方法存在一些有待商榷值得改進完善之處外，更普遍的問題是缺乏有說服力的觀察證據對其進行評估；存在較多困惑以及值得思考問題。
3.1 側支循環的意義以及藥物治療對側支循環的影響
臨床上BRVO患眼中可觀察到側支循環血管（側支血管），主要表現有兩種形式。一種位于視盤上或邊緣，相對較粗，稱為視盤側支血管。吲哚青綠血管造影證實視盤側支血管可將視網膜靜脈血引流到脈絡膜血管，再流入渦靜脈。另一種位于BRVO區域附近，血管細小紆曲，常跨越水平嵴，稱為視網膜內側支血管。視網膜內側支血管可溝通阻塞區域與正常靜脈回流區。側支血管不同于新生血管，位于視網膜層間而非表面，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查時不滲漏。多個研究觀察到BRVO自然病程中的恢復現象，雖然視力恢復至20/40以上者不多見[4]。普遍認為這是因為側支循環形成，阻塞區域血供改善的緣故。近年抗VEGF藥物治療廣泛用于BRVO繼發ME的治療后，側支循環是否會受治療影響引起關注，特別是臨床上觀察到少數患者中抗VEGF藥物治療后患眼無灌注區擴大[19]。
通過對以往幾個大樣本隨機對照研究中病例資料的回顧性分析，對BRVO中側支血管的發生情況及其對視力和視力預后的影響，藥物治療對側支血管的影響等都有了更進一步的認識[20,21]。在TA、ranibizumab藥物治療研究中都觀察到BRVO以視網膜內側支血管多見，但也觀察到出現視盤側支血管。目前不清楚BRVO中出現視盤側支血管的意義，似乎也不能用以往的壓力梯度誘發側支血管形成來解釋。上述2項研究都顯示有無側支血管與基線視力及視力預后無關[20,21]；其中1項研究還提示有無側支血管與中心凹視網膜厚度及其改善無關[21]；藥物治療與否對新近側支血管發生率沒有影響[21]。這些研究發現與提示也存在一些有待探討之處。一是側支血管是否存在與基線視力、視力預后，甚至ME改善都不相關，沒有觀察到側支血管有助于改善視力和ME的好處；二是ranibizumab治療對側支血管形成沒有影響，目前也不清楚VEGF在側支血管形成中是否發揮作用。包括BRVO在內的RVO中，側支血管與預后的關系一直有不同看法。部分研究顯示有側支血管者預后良好；部分研究認為無關；個別研究認為側支血管是缺血嚴重的征象，有側支血管者視力預后更差，ME消退時間更長[22]。由于TA、ranibizumab藥物治療研究基于的是大樣本隨機對照試驗，其結果的論證強度應該更大。那么，BRVO后出現的側支血管特別是視網膜內側支血管究竟有無引流阻塞區域的作用值得深入研究。TA研究中觀察到無灌注區面積較大與新近出現側支血管有關，可能提示缺血缺氧對側支血管形成有誘發作用[20]，但ranibizumab研究中未觀察到此現象。側支血管的發生機制并不清楚。少數認為是RVO發生后新形成的，多數認為是預先形成的通道擴大[23]。考慮到ranibizumab對側支血管的發生沒有影響，似乎更支持后者。深入探討側支循環的意義以及藥物治療對側支循環的影響或許是今后值得重視的研究方向之一。
3.2 循環再通的研究與探索
BRVO的溶栓治療報道不多。現有溶栓治療研究主要是組織纖溶酶原激活劑（tPA）靜脈、玻璃體腔注射，均觀察到治療后6個月或1年時ME減輕和視力改善[7]。但大多數此類研究由于納入觀察的樣本數少、缺乏對照，其結果不具說服力。Hattenbach等[24]報道，小劑量重組tPA靜脈注射對于病程小于11 d的BRVO患眼其視力改善與未治療對照組無差異。通常認為，溶栓治療在血栓形成后越早開始血管再通機會越大，血栓機化后溶栓治療效果不佳，如下肢深靜脈溶栓通常以病程1～2周內為宜。由于BRVO臨床表現可滯后，視力影響不明顯者就診求治時間可能較晚，易錯過治療時間窗。另外，溶栓治療的療效還取決于血栓部位能否較長時間維持充分的tPA濃度；單次小劑量靜脈或玻璃體腔注射是否能滿足溶栓要求也不清楚。從理論上分析，溶栓可使阻塞靜脈再通、循環重建，應是最理想的治療方案。今后需要進一步深入觀察研究BRVO是否均存在血栓以及血栓形成與BRVO發生發展的相互關系，在此基礎上探索早期診治的最佳時機以及在血栓部位達到并維持較高溶栓藥物濃度的給藥方式。
BRVO幾乎都發生在動靜脈交叉處[4]，共有鞘膜致使靜脈受壓這一解剖因素被認為在BRVO發病中發揮了重要作用。1988年Osterloh和Charles[25]首先采用動靜脈鞘膜切開手術解除血管壓迫治療BRVO，但這方面研究主要集中在本世紀前10年，近年未見相關報道。少數研究發現手術中分離動靜脈后即觀察到阻塞部位下游的血流恢復，手術后血管阻塞區域附近側支血管消失，FFA檢查顯示無灌注區改善和視網膜再灌注。大多數研究報告顯示，治療后視力改善和ME減輕或消退。但也有研究顯示，動靜脈鞘膜切開聯合黃斑區內界膜剝除后的視力改善與僅行黃斑區內界膜剝除無差異；少數研究也發現手術后視力改善與未治療者無異[7]。大部分動靜脈鞘膜切開研究不同程度存在樣本數少、非隨機、缺乏對照、隨訪時間短等不足。動靜脈鞘膜切開治療的療效和安全性至今未經過隨機對照試驗的評估。另外值得注意的是，玻璃體切割或黃斑區內界膜剝除后視網膜供氧的改善以及手術后氣體或硅油對黃斑區的頂壓，都可能帶來ME和視力改善的收益[26]。因此，動靜脈鞘膜切開手術的研究必須排除玻璃體手術對療效評價的干擾。
激光脈絡膜視網膜血管吻合（L-CRA）通常不用于BRVO，主要是考慮到BRVO僅部分視網膜受累，周圍常形成側支血管，預后相對較好，所以相關研究報道很少。Fekrat等[27]治療了非缺血型BRVO 6只眼，2個月內3只眼形成吻合，占50.0%；2只眼視力提高1～3行，1只眼視力不變。L-CRA治療非缺血型視網膜中央靜脈阻塞的多中心隨機對照試驗顯示，吻合形成達到76.4%；18個月時治療組平均視力提高3.6個字母，對照組平均視力下降8.1個字母；治療部位脈絡膜新生血管的發生率為18.2%[28]。隨著經驗積累和方法改進，近期報告該方法治療的成功率更達到88.0%[29]。作為一種相對非侵入性的治療方法，L-CRA在BRVO中的應用價值有待于進一步研究。
受血管搭橋手術在心腦血管疾病中廣泛應用的啟迪，近年也進行了建立人工血管旁路使循環再通的探索性實驗[30]。采用雙手玻璃體手術，以內徑50.8 μm、壁厚7.6 μm的聚酰亞胺微導管作為橋血管，通過血管穿刺插管在活體豬眼中建立跨阻塞血管部位的人工血管旁路。雖實驗最終完成了1例，人工血管旁路的即時通暢性也通過手術中FFA得以證實，但實驗更多地是驗證現有技術條件下完成視網膜搭橋手術操作是否具有可行性，從而為BRVO治療提出新的解決思路。BRVO手術顯微鏡下直視可見，且位于內界膜下的視網膜淺層，使得經玻璃體手術途徑的人工血管搭橋操作成為可能。但由于在諸如人工微血管、眼內血管吻合等關鍵技術領域上都還存在瓶頸，特別是小口徑人工血管的抗血栓性很差，實驗中雖經抗凝處理，但人工微血管旁路中血栓發生率仍極高，尚缺乏長期通暢性評估，其成功率很低；血管吻合口長期密封可靠性缺乏保障。所以這一技術探索距離臨床實用的路途仍較遙遠。但現代科技日新月異，如果今后在關鍵技術上取得突破，這一技術在BRVO治療中的良好應用前景仍值得期待。進一步研究應包括研制具有良好生物相容性和順應性的人工微血管，探索適合于眼內應用的膠黏劑或激光輔助顯微血管吻合方法，甚至可借助機器人技術提高手術操作的精確性和安全性。
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