葡萄膜炎繼發黃斑水腫（UME）是造成患者永久性視力減退的重要原因。早期消除水腫有助于視力恢復，但部分患者UME反復發作或對藥物不應答，形成難治性UME（RUME），嚴重威脅患者視功能。玻璃體腔注射糖皮質激素治療RUME對于不能耐受全身用藥者可以快速提高玻璃體腔內藥物濃度，同時避免全身用藥的毒副作用。局部應用免疫抑制劑可以通過各種途徑抑制免疫細胞活性，對RUME有一定緩解作用。非甾體抗炎藥、碳酸酐酶抑制劑及新型生物制劑治療RUME對減輕黃斑水腫均有一定療效，但其有效性和安全性仍需大樣本隨機臨床試驗進一步證實。玻璃體切割手術治療RUME是否需要聯合內界膜剝除尚存在爭議，聯合剝除內界膜可以消除黃斑水腫潛在誘因，解除屏障作用，緩解水腫，但剝膜過程中若損傷神經上皮層則會影響手術后視力。臨床治療RUME時，應具體分析其形成原因，為患者制定個體化的治療方案，盡快消除水腫，保護視功能。
引用本文： 姜允彬, 王泓. 難治性葡萄膜炎黃斑水腫的治療進展. 中華眼底病雜志, 2017, 33(1): 96-99. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.031 復制
葡萄膜炎繼發黃斑水腫（UME）是導致葡萄膜炎患者視力減退的重要原因，部分UME患者經糖皮質激素和（或）免疫抑制劑治療數月后水腫反復發作，形成難治性UME（RUME）。RUME治療棘手，易反復發作，造成不可逆視力損害。長期口服糖皮質激素和（或）免疫抑制劑是目前治療RUME的主要手段。糖皮質激素可阻斷導致血管通透性增高的炎性細胞因子分泌；免疫抑制劑可以抑制免疫細胞活性，減少糖皮質激素用量。盡管兩者聯合應用可取得一定療效，但也可引起較多嚴重并發癥。因此，探尋更為高效、安全的方法治療RUME有著重要的臨床意義。現就近年來RUME的治療進展綜述如下，以期為臨床探索RUME更為優化的治療方案提供理論依據。
1 RUME特征及形成機制
UME是葡萄膜炎最嚴重的并發癥之一，主要由多種炎癥因子損傷血視網膜內外屏障引起[1,2]。當內外屏障遭到不同程度破壞時，蛋白質等大分子物質滲出增加，超過視網膜色素上皮（RPE）的重吸收能力，液體積聚在神經上皮外叢狀層的細胞間隙，引起視網膜水腫[3]。白細胞介素（IL）-6、IL-17、干擾素（IF）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α和血管內皮生長因子（VEGF）等炎癥介質是血視網膜屏障破壞的主要原因[4-7]。其中，VEGF能增加血管通透性、促進新生血管形成；IL-6可以誘導急性炎癥反應，增加血管通透性[6,8]。此外，高齡、高微量白蛋白尿均會增加UME的患病風險[9]。糖皮質激素可抑制中性粒細胞遷移和炎癥因子產生，穩定內皮細胞間緊密連接，是治療非感染性UME的首選方案；而部分UME患者經初始治療數月后，黃斑反復水腫，視力改善不佳，即形成RUME[10,11]。
2 RUME藥物治療
2.1 糖皮質激素
糖皮質激素可抑制炎癥介質生成，減少血視網膜屏障破壞。當全身用藥無效時，采用局部給藥既可快速提高玻璃體腔內藥物濃度，又能避免全身用藥毒副作用。給藥方式主要包括球周注射曲安奈德（POTA）、玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA）、玻璃體腔緩釋劑植入物。
POTA使藥物更快地在脈絡膜、視網膜、玻璃體附近聚集，消除水腫，包括后Tenon囊下注射、Tenon囊下套管注射和球后注射。Leder等[12]應用20 mg或40 mg的劑量POTA治療包括78只RUME在內的126只UME患眼，單次注射 3 個月后57%的患眼水腫消退，平均20.2周后53%的患眼復發。該治療方法有效期短，易復發，多次注射增加高眼壓、白內障發病風險[13]。
IVTA可使藥物在視網膜、玻璃體附近迅速聚集[14]。Maca等[15]應用IVTA 0.1 ml治療炎癥靜息期的RUME，發現29.2%的患眼水腫完全消退，37.5%的患眼近視力及54.6%的患眼遠視力提高 2 行及以上，68.4%的患眼需重復治療。IVTA的主要副作用為高眼壓和白內障。多數患眼高眼壓可藥物控制，重復注射 5 次后所有患眼均并發白內障[16,17] 。
玻璃體腔植入緩釋劑能緩慢釋放有效濃度的糖皮質激素，抑制炎癥介質釋放，減輕RUME，包括氟西奈德（FA）玻璃體腔緩釋劑植入物和地塞米松（DEX）生物可降解植入物。（1）FA玻璃體腔緩釋劑植入物：含FA 0.59 mg，有效期 3 年，再次植入需手術取出原植入物。有研究比較了FA植入物和口服免疫抑制劑治療UME的效果，發現FA植入物能更大幅度緩解黃斑水腫，減少黃斑區滲漏[18]。目前尚缺少關于治療RUME的相關報道。（2）DEX生物可降解植入物：含DEX 0.7 mg，有效期 6 個月，可降解。Khurana和Porco[19]用DEX植入物治療18只RUME患眼，植入 3 個月后72%的患眼黃斑水腫消退，平均視力提高2.1行；植入 6 個月后65%的患眼黃斑水腫復發，需再次植入。白內障形成和眼壓升高也是緩釋劑植入后常見并發癥，而FA植入物較DEX植入物更易引發白內障、青光眼[20,21]。玻璃體腔緩釋劑植入物能緩慢釋放糖皮質激素，有效期較IVTA長。
2.2 免疫抑制劑
免疫抑制劑可通過各種途徑抑制免疫細胞活性，緩解RUME。給藥方式主要有玻璃體腔注射，可避免全身副作用。Taylor等[22]采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤（MTX，400 μg/0.1 ml）治療單眼UME，其中RUME占46.7%，6 個月后視力平均提高4.5行，黃斑水腫復發的中位時間為 4 個月，需重復注射，少數患眼并發高眼壓。相關研究多為回顧性研究且樣本量小，其療效有待大樣本隨機研究加以驗證。
2.3 非甾體類抗炎藥
非甾體抗炎藥可抑制花生四烯酸代謝途徑中的環氧化酶，抑制前列腺素的生成，減輕炎癥反應。給藥方式包括局部點眼和玻璃體腔注射。Allegri等[23]發現0.5%吲哚美辛滴眼液可緩解UME，提高視力，但對于RUME效果欠佳。Soheilian等[11]比較玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉（500 mg/0.1 ml）和IVTA（2 mg/0.05 ml）治療RUME的效果，雖然在緩解黃斑水腫、提高視力方面曲安奈德優于雙氯芬酸鈉，但兩者之間的療效差異并無統計學意義；且兩組患眼均未出現高眼壓等并發癥。此種治療方式的確切療效亦需大樣本隨機研究驗證。
2.4 碳酸酐酶抑制劑
碳酸酐酶抑制劑可促進液體經由RPE細胞重吸收進入脈絡膜，減輕黃斑水腫，代表藥物為乙酰唑胺，用藥方式為全身用藥。Schilling等[24]研究發現，當葡萄膜炎處于靜息期時，長時間（平均3.1年）服用小劑量（125、250 mg/d）乙酰唑胺能有效治療RUME，常見不良反應有四肢感覺異常、疲乏。極少數患者還可能并發急性腎衰竭和急性再生障礙性貧血等罕見不良反應，停藥后反彈或黃斑水腫復發是限制其使用的主要原因。
2.5 新型生物制劑
抗VEGF藥物可以穩定血管內皮，抑制新生血管形成，代表藥物包括貝伐單抗和雷珠單抗，給藥方式為玻璃體腔注射。（1）貝伐單抗：研究證實貝伐單抗（1.25 mg）可有效治療RUME，副作用小[25]；Soheilian等[26]發現，貝伐單抗和曲安奈德提高視力的效果相似，但注射貝伐單抗患眼較少并發白內障。（2）雷珠單抗：Acharya等[10]連續 3 個月每月玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg，隨后按需注射治療RUME，發現雷珠單抗可提高視力，緩解RUME。盡管如此，針對RUME的個體化治療方案仍不成熟。抗VEGF藥物有效期短，需多次注射且價格昂貴，不易為大多數患者所接受；同時注射本身還會導致視網膜脫離、玻璃體積血等嚴重并發癥。
IF可通過穩定血視網膜屏障而緩解RUME，給藥方式為皮下注射[27]。Deuter等[28]首次發現皮下注射IF-α-2a能緩解RUME。Mackensen等[29]比較皮下注射IF-β（44 μg）和MTX（20 mg）治療RUME的效果，發現IF比MTX更能抑制炎癥反應、消除黃斑水腫、提高視力，主要副作用有流感樣癥狀、疲乏、脫發等。
抗TNF-α可以抑制炎癥反應，穩定內皮細胞間緊密連接，主要包括英夫利昔和阿達木單抗，對炎癥活動期RUME效果明顯[30]。英夫利昔給藥方式包括玻璃體腔注射和靜脈注射，阿達木單抗給藥方式為皮下注射。（1）英夫利昔：小樣本研究結果表明，玻璃體腔注射英夫利昔 （1.5 mg/0.15 ml）和靜脈注射（5 mg/kg）均可有效治療RUME[31.32]。兩種給藥方式的療效差異如何并不明確。（2）阿達木單抗：Díaz-Llopis等[33]的多中心臨床試驗研究發現，皮下注射40 mg阿達木單抗（每 2 周1次，持續 6 個月）治療包括40只RUME患眼在內的131例難治性葡萄膜炎患者，6 個月后28只RUME患眼平均黃斑厚度改善，最佳矯正視力顯著提高，但部分患者出現皮疹及皮下出血等不良反應。
IL-6-受體拮抗劑可以抑制 T 細胞活化及抗體分泌，穩定血管內皮，主要藥物是塔西單抗，給藥方式為靜脈注射。Mesquida等[34]應用靜脈注射塔西單抗（8 mg/kg，1 次/月）治療RUME。隨訪12個月后，所有患眼炎癥消退，RUME緩解，81.8%的患眼視力提高。停藥 3 個月后，部分患眼黃斑水腫復發，需要反復注射，主要副作用為疲乏。
目前，新型生物制劑治療RUME尚屬超適應證用藥，相關研究樣本量少，隨訪時間短且缺少對照，難以提供高質量臨床證據，大樣本隨機對照試驗有待開展。
3 RUME玻璃體切割手術治療
玻璃體切割手術可解除玻璃體牽引，清除玻璃體腔內炎癥因子，主要適用于藥物無法控制的黃斑水腫及伴有玻璃體或視網膜前膜牽拉者[35]。Tranos等[36]比較玻璃體切割手術和糖皮質激素或免疫抑制劑治療RUME的效果，發現玻璃體切割手術更能提高視力、減少滲漏，同時還能減少全身用藥量。內界膜剝除不僅可以解除其屏障作用，促進液體由視網膜向玻璃體腔轉移，還可以清除附著其上的巨噬細胞，減少炎癥因子的釋放，緩解RUME[37,38]。Radetzky等[38]采用玻璃體切割聯合內界膜剝除手術治療RUME，患眼視力有效提高。而Gutfleisch等[39]認為，剝除內界膜會破壞視網膜神經上皮細胞，若沒有出現玻璃體-黃斑牽引，則無需剝除內界膜。玻璃體切割手術治療RUME是否需要聯合內界膜剝除尚存在爭議。
4 RUME激光光凝治療
激光光凝時RPE吸收光能，破壞鄰近光感受器細胞，減少外層視網膜耗氧，視網膜小動脈自主調節性收縮，小靜脈擴張緩解，促使水分反流回血管，是治療黃斑水腫的傳統療法。Lardenoye等[40]利用改良格柵樣激光光凝治療炎癥靜息期RUME，患者黃斑區滲漏減少，視力顯著提高。然而，該方法存在視野縮小、旁中心暗點、色覺減退等不良反應，目前在治療RUME方面應用較少。
葡萄膜炎繼發黃斑水腫（UME）是導致葡萄膜炎患者視力減退的重要原因，部分UME患者經糖皮質激素和（或）免疫抑制劑治療數月后水腫反復發作，形成難治性UME（RUME）。RUME治療棘手，易反復發作，造成不可逆視力損害。長期口服糖皮質激素和（或）免疫抑制劑是目前治療RUME的主要手段。糖皮質激素可阻斷導致血管通透性增高的炎性細胞因子分泌；免疫抑制劑可以抑制免疫細胞活性，減少糖皮質激素用量。盡管兩者聯合應用可取得一定療效，但也可引起較多嚴重并發癥。因此，探尋更為高效、安全的方法治療RUME有著重要的臨床意義。現就近年來RUME的治療進展綜述如下，以期為臨床探索RUME更為優化的治療方案提供理論依據。
1 RUME特征及形成機制
UME是葡萄膜炎最嚴重的并發癥之一，主要由多種炎癥因子損傷血視網膜內外屏障引起[1,2]。當內外屏障遭到不同程度破壞時，蛋白質等大分子物質滲出增加，超過視網膜色素上皮（RPE）的重吸收能力，液體積聚在神經上皮外叢狀層的細胞間隙，引起視網膜水腫[3]。白細胞介素（IL）-6、IL-17、干擾素（IF）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α和血管內皮生長因子（VEGF）等炎癥介質是血視網膜屏障破壞的主要原因[4-7]。其中，VEGF能增加血管通透性、促進新生血管形成；IL-6可以誘導急性炎癥反應，增加血管通透性[6,8]。此外，高齡、高微量白蛋白尿均會增加UME的患病風險[9]。糖皮質激素可抑制中性粒細胞遷移和炎癥因子產生，穩定內皮細胞間緊密連接，是治療非感染性UME的首選方案；而部分UME患者經初始治療數月后，黃斑反復水腫，視力改善不佳，即形成RUME[10,11]。
2 RUME藥物治療
2.1 糖皮質激素
糖皮質激素可抑制炎癥介質生成，減少血視網膜屏障破壞。當全身用藥無效時，采用局部給藥既可快速提高玻璃體腔內藥物濃度，又能避免全身用藥毒副作用。給藥方式主要包括球周注射曲安奈德（POTA）、玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA）、玻璃體腔緩釋劑植入物。
POTA使藥物更快地在脈絡膜、視網膜、玻璃體附近聚集，消除水腫，包括后Tenon囊下注射、Tenon囊下套管注射和球后注射。Leder等[12]應用20 mg或40 mg的劑量POTA治療包括78只RUME在內的126只UME患眼，單次注射 3 個月后57%的患眼水腫消退，平均20.2周后53%的患眼復發。該治療方法有效期短，易復發，多次注射增加高眼壓、白內障發病風險[13]。
IVTA可使藥物在視網膜、玻璃體附近迅速聚集[14]。Maca等[15]應用IVTA 0.1 ml治療炎癥靜息期的RUME，發現29.2%的患眼水腫完全消退，37.5%的患眼近視力及54.6%的患眼遠視力提高 2 行及以上，68.4%的患眼需重復治療。IVTA的主要副作用為高眼壓和白內障。多數患眼高眼壓可藥物控制，重復注射 5 次后所有患眼均并發白內障[16,17] 。
玻璃體腔植入緩釋劑能緩慢釋放有效濃度的糖皮質激素，抑制炎癥介質釋放，減輕RUME，包括氟西奈德（FA）玻璃體腔緩釋劑植入物和地塞米松（DEX）生物可降解植入物。（1）FA玻璃體腔緩釋劑植入物：含FA 0.59 mg，有效期 3 年，再次植入需手術取出原植入物。有研究比較了FA植入物和口服免疫抑制劑治療UME的效果，發現FA植入物能更大幅度緩解黃斑水腫，減少黃斑區滲漏[18]。目前尚缺少關于治療RUME的相關報道。（2）DEX生物可降解植入物：含DEX 0.7 mg，有效期 6 個月，可降解。Khurana和Porco[19]用DEX植入物治療18只RUME患眼，植入 3 個月后72%的患眼黃斑水腫消退，平均視力提高2.1行；植入 6 個月后65%的患眼黃斑水腫復發，需再次植入。白內障形成和眼壓升高也是緩釋劑植入后常見并發癥，而FA植入物較DEX植入物更易引發白內障、青光眼[20,21]。玻璃體腔緩釋劑植入物能緩慢釋放糖皮質激素，有效期較IVTA長。
2.2 免疫抑制劑
免疫抑制劑可通過各種途徑抑制免疫細胞活性，緩解RUME。給藥方式主要有玻璃體腔注射，可避免全身副作用。Taylor等[22]采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤（MTX，400 μg/0.1 ml）治療單眼UME，其中RUME占46.7%，6 個月后視力平均提高4.5行，黃斑水腫復發的中位時間為 4 個月，需重復注射，少數患眼并發高眼壓。相關研究多為回顧性研究且樣本量小，其療效有待大樣本隨機研究加以驗證。
2.3 非甾體類抗炎藥
非甾體抗炎藥可抑制花生四烯酸代謝途徑中的環氧化酶，抑制前列腺素的生成，減輕炎癥反應。給藥方式包括局部點眼和玻璃體腔注射。Allegri等[23]發現0.5%吲哚美辛滴眼液可緩解UME，提高視力，但對于RUME效果欠佳。Soheilian等[11]比較玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉（500 mg/0.1 ml）和IVTA（2 mg/0.05 ml）治療RUME的效果，雖然在緩解黃斑水腫、提高視力方面曲安奈德優于雙氯芬酸鈉，但兩者之間的療效差異并無統計學意義；且兩組患眼均未出現高眼壓等并發癥。此種治療方式的確切療效亦需大樣本隨機研究驗證。
2.4 碳酸酐酶抑制劑
碳酸酐酶抑制劑可促進液體經由RPE細胞重吸收進入脈絡膜，減輕黃斑水腫，代表藥物為乙酰唑胺，用藥方式為全身用藥。Schilling等[24]研究發現，當葡萄膜炎處于靜息期時，長時間（平均3.1年）服用小劑量（125、250 mg/d）乙酰唑胺能有效治療RUME，常見不良反應有四肢感覺異常、疲乏。極少數患者還可能并發急性腎衰竭和急性再生障礙性貧血等罕見不良反應，停藥后反彈或黃斑水腫復發是限制其使用的主要原因。
2.5 新型生物制劑
抗VEGF藥物可以穩定血管內皮，抑制新生血管形成，代表藥物包括貝伐單抗和雷珠單抗，給藥方式為玻璃體腔注射。（1）貝伐單抗：研究證實貝伐單抗（1.25 mg）可有效治療RUME，副作用小[25]；Soheilian等[26]發現，貝伐單抗和曲安奈德提高視力的效果相似，但注射貝伐單抗患眼較少并發白內障。（2）雷珠單抗：Acharya等[10]連續 3 個月每月玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg，隨后按需注射治療RUME，發現雷珠單抗可提高視力，緩解RUME。盡管如此，針對RUME的個體化治療方案仍不成熟。抗VEGF藥物有效期短，需多次注射且價格昂貴，不易為大多數患者所接受；同時注射本身還會導致視網膜脫離、玻璃體積血等嚴重并發癥。
IF可通過穩定血視網膜屏障而緩解RUME，給藥方式為皮下注射[27]。Deuter等[28]首次發現皮下注射IF-α-2a能緩解RUME。Mackensen等[29]比較皮下注射IF-β（44 μg）和MTX（20 mg）治療RUME的效果，發現IF比MTX更能抑制炎癥反應、消除黃斑水腫、提高視力，主要副作用有流感樣癥狀、疲乏、脫發等。
抗TNF-α可以抑制炎癥反應，穩定內皮細胞間緊密連接，主要包括英夫利昔和阿達木單抗，對炎癥活動期RUME效果明顯[30]。英夫利昔給藥方式包括玻璃體腔注射和靜脈注射，阿達木單抗給藥方式為皮下注射。（1）英夫利昔：小樣本研究結果表明，玻璃體腔注射英夫利昔 （1.5 mg/0.15 ml）和靜脈注射（5 mg/kg）均可有效治療RUME[31.32]。兩種給藥方式的療效差異如何并不明確。（2）阿達木單抗：Díaz-Llopis等[33]的多中心臨床試驗研究發現，皮下注射40 mg阿達木單抗（每 2 周1次，持續 6 個月）治療包括40只RUME患眼在內的131例難治性葡萄膜炎患者，6 個月后28只RUME患眼平均黃斑厚度改善，最佳矯正視力顯著提高，但部分患者出現皮疹及皮下出血等不良反應。
IL-6-受體拮抗劑可以抑制 T 細胞活化及抗體分泌，穩定血管內皮，主要藥物是塔西單抗，給藥方式為靜脈注射。Mesquida等[34]應用靜脈注射塔西單抗（8 mg/kg，1 次/月）治療RUME。隨訪12個月后，所有患眼炎癥消退，RUME緩解，81.8%的患眼視力提高。停藥 3 個月后，部分患眼黃斑水腫復發，需要反復注射，主要副作用為疲乏。
目前，新型生物制劑治療RUME尚屬超適應證用藥，相關研究樣本量少，隨訪時間短且缺少對照，難以提供高質量臨床證據，大樣本隨機對照試驗有待開展。
3 RUME玻璃體切割手術治療
玻璃體切割手術可解除玻璃體牽引，清除玻璃體腔內炎癥因子，主要適用于藥物無法控制的黃斑水腫及伴有玻璃體或視網膜前膜牽拉者[35]。Tranos等[36]比較玻璃體切割手術和糖皮質激素或免疫抑制劑治療RUME的效果，發現玻璃體切割手術更能提高視力、減少滲漏，同時還能減少全身用藥量。內界膜剝除不僅可以解除其屏障作用，促進液體由視網膜向玻璃體腔轉移，還可以清除附著其上的巨噬細胞，減少炎癥因子的釋放，緩解RUME[37,38]。Radetzky等[38]采用玻璃體切割聯合內界膜剝除手術治療RUME，患眼視力有效提高。而Gutfleisch等[39]認為，剝除內界膜會破壞視網膜神經上皮細胞，若沒有出現玻璃體-黃斑牽引，則無需剝除內界膜。玻璃體切割手術治療RUME是否需要聯合內界膜剝除尚存在爭議。
4 RUME激光光凝治療
激光光凝時RPE吸收光能，破壞鄰近光感受器細胞，減少外層視網膜耗氧，視網膜小動脈自主調節性收縮，小靜脈擴張緩解，促使水分反流回血管，是治療黃斑水腫的傳統療法。Lardenoye等[40]利用改良格柵樣激光光凝治療炎癥靜息期RUME，患者黃斑區滲漏減少，視力顯著提高。然而，該方法存在視野縮小、旁中心暗點、色覺減退等不良反應，目前在治療RUME方面應用較少。