Coats病以視網膜毛細血管擴張伴大量脂質滲出為特征，可導致視網膜脫離和新生血管性青光眼等嚴重并發癥。Coats病一般獨立存在，亦可在其他遺傳代謝性疾病及綜合征中發現Coats樣視網膜病變的合并存在。伴發其他疾病的Coats樣視網膜病變與典型Coats病有著很多不同，如無年齡性別差異、可雙眼發病、進展迅速、部分有明確的遺傳相關因素等。其中，視網膜色素變性和面肩肱型肌營養不良等遺傳代謝性疾病合并Coats樣視網膜病變的部分患者可分別有CRB1基因和4號染色體的4q35區等變異。深入了解與遺傳代謝性疾病及綜合征相關的Coats樣視網膜病變臨床特征，探討兩者之間的可能關系可為分析Coats病病因提供更多思維路徑。
引用本文： 張娟, 黃欣. 與遺傳代謝性疾病及綜合征相關的Coats樣視網膜病變的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(1): 93-96. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.030 復制
Coats病是以視網膜毛細血管擴張及微血管瘤樣形成，伴視網膜內及視網膜下滲出為特征的一種特發性疾病[1,2]。雖然目前對Coats病的臨床表現及疾病進展等已有廣泛認識，但對于Coats病典型的血管異常和大量滲出的發病機制及其遺傳因素尚不明確。一般認為Coats病是一種獨立的先天性疾病，無家族史也不伴其他器官的血管異常[2,3]。但一項針對283例Coats病患者進行的meta分析研究發現，其中192例患者伴有視網膜色素變性（RP）和面肩肱型肌營養不良（FSHD）等其他遺傳性疾病[4]。亦有諸多報道顯示在早產兒視網膜病變、糖尿病視網膜病變等其他眼科疾病以及一些遺傳代謝性疾病或綜合征中也可觀察到毛細血管擴張、大量滲出，甚至滲出性視網膜脫離等Coats樣視網膜病變[1,2]。但目前臨床對其認識尚不充分，多數僅為病例報道。現就與遺傳代謝性疾病及綜合征相關的Coats樣視網膜病變的研究現狀作一簡要綜述，以期為Coats病病因和遺傳因素的探討提供理論依據。
1 Coats病與Coats樣視網膜病變
Coats病典型臨床特點為單眼發病，多發生于健康男童，無其他系統性疾病且無明顯家族史[5]。其組織病理特征為視網膜內層常可見泡沫或“鬼影細胞”質細胞增生；視網膜下滲出液中的主要細胞為富含脂質或色素的巨噬細胞；視網膜色素上皮（RPE）細胞纖維化，激光光凝后尤為顯著[5,6]。電子顯微鏡下可觀察到視網膜毛細血管外膜彌漫性增厚以及周細胞和血管內皮細胞缺失[7]。然而，在睫狀體炎、早產兒視網膜病變及糖尿病視網膜病變等其他眼科疾病以及一些遺傳代謝性疾病或綜合征中也可觀察到毛細血管擴張、大量滲出，甚至滲出性視網膜脫離等Coats病樣表現[1,2,8]。這類Coats病樣表現與典型的Coats病有著很多不同，如沒有年齡性別差異、可雙眼發病、可進展迅速且部分有明確的遺傳相關因素等[2,4]。目前多數學者將這種非典型Coats病稱為Coats樣視網膜病變[2,9,10]。
2 具有Coats樣視網膜病變的遺傳代謝性疾病及綜合征
2.1 RP
RP合并Coats樣視網膜病變一般公認為“Coats型RP”，與典型的Coats病有本質區別。Coats型RP多見于年長人群，雙眼發病，無性別傾向[11]。視盤可正常或呈蠟黃樣改變，黃斑中心凹反光消失，周邊視網膜呈萎縮狀，可見大量骨細胞樣視網膜色素沉著等。Coats樣脂質滲出常位于赤道部以前至鋸齒緣，多見于雙眼視網膜下方和（或）顳側象限，偶可累及后極部黃斑與視盤，且常為多灶性，滲出病變此消彼長。脂質沉積位于視網膜下，滲出大量且進展迅速可至全視網膜脫離而喪失視力。本病典型的視網膜脫離在周邊部，同時在其表面可見片狀出血及擴張的視網膜血管[12]。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見RPE點狀透見熒光，視網膜脫離處毛細血管擴張，血管瘤、視網膜及脈絡膜新生血管形成，熒光素滲漏[13]。大多數患者出現視網膜血管改變之前，其RP診斷通常已經明確或至少有10年以上的RP病史[14]。但也有患者以雙眼大量視網膜脂質滲出及脫離的視網膜表面擴張紆曲血管為先發表現，追問病史并行視網膜電圖檢查后才診斷為RP[15]。
Coats型RP的組織病理表現為玻璃體可有出血，含有透明細胞及含有色素的巨噬細胞；視網膜結構破壞以外層為主，光感受器細胞外節丟失，Bruch膜斷裂，脈絡膜的纖維血管組織貫穿其中，內層神經節細胞較少受累，內界膜增厚，視網膜毛細血管增生，色素細胞堆積[12]。電子顯微鏡下血管壁菲薄，內皮細胞稀少，且基底膜不規則[12]。其病理表現與典型的Coats病有所不同。
因對Coats型RP的認識與分類的不同，很難精確地確定本病的患病率。據文獻報道，患者女性稍多于男性，但無明顯的性別傾向；常雙眼發病；發病年齡7～63歲，平均發病年齡為26.6歲，但也有學者發現小于7歲的兒童亦可有類似表現[2,12,13,16]。本病可散發，也可為遺傳性。目前報道的遺傳方式有常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、不完全顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳以及縱向遺傳[11,12,17]。關于Coats型RP的基因突變主要有CRB1基因[18]以及RP三磷酸鳥苷酶調節子（RPGR）基因[11,18]。一項針對Coats型RP的5個家系進行的研究發現，8例患者中有5例存在CRB1基因突變[19]。den Hollander等[18]對7例Coats型RP患者的CRB1基因進行測序分析，發現2例患者的CRB1基因存在突變，其中1例患者CRB1的2條等位基因均發生突變，另1例僅有1條等位基因發生突變。Demirci等[11]報道了1例X染色體連鎖隱性遺傳的Coats型RP的病例并對其家族中其他成員進行分析，發現1種新型的RPGR基因外顯子ORF15發生突變（912G＞T)。
2.2 FSHD
FSHD是一種常染色體顯性遺傳性肌營養不良，主要累及面部、肩胛部和肱骨周圍的肌肉，病程長者可累及下肢或軀干部，特征表現為不對稱地肌無力和肌萎縮[20]。研究發現，FSHD患者可出現Coats樣視網膜病變，多表現為雙眼視網膜毛細血管擴張，少數伴大量視網膜滲出，可位于后極部或黃斑周圍[21,22]。一個隊列研究對64例已明確診斷的FSHD患者行FFA檢查發現，75%的患者有視網膜血管擴張[23]。Statland等[24]通過文獻及病例回顧統計發現，14例FSHD合并Coats樣視網膜病變的患者有4號染色體的4q35區（D4Z4）缺失。亦有學者報道該類患者的視網膜毛細血管擴張可能與Wnt通路異常相關[25]。FSHD伴Coats樣視網膜病變的基因突變研究或許有助于更深入的研究Coats病的遺傳因素。
2.3 合并RP的遺傳代謝性疾病及綜合征
Senior-Loken綜合征（SLS）是一種可合并RP的家族性青少年性腎消耗罕見疾病，常染色體隱性遺傳以進展性的雙腎皮髓質交界處的囊腫形成為特點。約18%的腎消耗患者合并視網膜變性，出生時即有，于3～8歲逐漸出現RP改變[26]。Usher綜合征（USH）為常染色體隱性遺傳病，在RP群體中的患病率為6%～10%，50%的成年聾盲患者為本病所致[27,28]。其典型表現為RP伴神經性耳聾，可累及前庭功能[29]。目前報道的SLS/USH合并Coats樣視網膜病變的病例各有3例和1例[26,28,30,31]。表現為確診SLS/USH之后，患者出現雙眼大量滲出和血管擴張改變，且進展更為迅速，很快即出現虹膜紅變、新生血管性青光眼及視網膜脫離等嚴重并發癥，但其較典型的Coats病滲出更容易吸收。不論是USH還是SLS，其Coats樣視網膜病變均可能與其RP有關，即本質上可能仍是Coats型RP。
2.4 其他遺傳代謝性疾病及綜合征
Coats樣視網膜病變還可見于其他遺傳代謝性疾病及綜合征中，包括Cornelia de Lange綜合征、Turner綜合征（TS）、局灶性階段性腎小球硬化（FSGS）、Alstr?m綜合征、Kabuki綜合征、孤立性偏側發育過度、表皮痣綜合征、13-三體綜合征等[32-39]。但由于病例數較少，兩者相關性暫不確定。上述遺傳代謝性疾病及綜合征中，除孤立性偏側發育過度合并的Coats樣視網膜病變累及雙眼外，其余均為單眼；眼底表現為大量視網膜下滲出及毛細血管紆曲擴張。Cameron等[31]于1974年報道的首例女性TS合并單眼Coats樣視網膜病變，出生時即診斷為TS；5個半月時發現右眼白瞳癥，檢查發現右眼全視網膜脫離；病理檢查顯示脫離的視網膜表面可見大量的紆曲擴張血管，視網膜下腔大量嗜酸性凝結物和單核細胞，與典型的Coats病滲出物不同。Alvarez-Satta等[32]報道，FSGS合并Coats樣視網膜病變患者D4Z4片段發生基因重復。結合FSHD合并Coats樣視網膜病變患者也存在D4Z4片段缺失的報道[20]，我們分析認為Coats樣視網膜病變表現可能與D4Z4突變之間有一定關聯。遺憾的是，除FSGS患者外，其余患者均未行基因相關的檢查，尚不能明確這一結論。
3 問題與展望
多種遺傳代謝性疾病及綜合征可合并Coats樣視網膜病變，這種現象或許只是偶然，但兩者之間的聯系仍不可忽視。在RP及FSHD合并Coats樣視網膜病變的患者中已明確發現有CRB1基因突變和D4Z4基因片段缺失等相關基因異常。但值得注意的是，既往有學者對18例單眼發病且未合并其他疾病的典型Coats病患者進行遺傳學研究，未發現CRB1基因異常[18]。Black等[39]報道了1例患Coats病的母親及其患Norrie病（NDP）的兒子均發生了NDP基因的錯義突變；研究者繼續對存檔的9只已診斷為Coats病的眼球進行基因檢測，發現其中1只眼的視網膜組織有NDP基因突變，而其余組織正常。該研究據此提出假設，NDP基因的體細胞突變導致了Coats病的毛細血管異常。但在其他典型的Coats病中尚未發現NDP基因異常[2]。故而我們猜想對Coats病的遺傳因素研究不應拘泥于傳統的基因測序等方法，可以著眼于體細胞突變、轉錄后修飾或翻譯后修飾等其他方向，或許可以在Coats病甚至眼底血管病的研究中有新的重大突破。此外，現有具有Coats樣視網膜病變的遺傳代謝性疾病及綜合征患眼，組織病理學上對其毛細血管改變的描述與典型Coats病有相似之處，但對滲出物的描述不同或缺如；因此，未來如若能對Coats病及合并其他疾病的Coats樣視網膜病變的組織病理學進行更深入的研究，則可很大程度的幫助我們認識Coats病和Coats樣視網膜病變以及二者之間的聯系。
Coats病是以視網膜毛細血管擴張及微血管瘤樣形成，伴視網膜內及視網膜下滲出為特征的一種特發性疾病[1,2]。雖然目前對Coats病的臨床表現及疾病進展等已有廣泛認識，但對于Coats病典型的血管異常和大量滲出的發病機制及其遺傳因素尚不明確。一般認為Coats病是一種獨立的先天性疾病，無家族史也不伴其他器官的血管異常[2,3]。但一項針對283例Coats病患者進行的meta分析研究發現，其中192例患者伴有視網膜色素變性（RP）和面肩肱型肌營養不良（FSHD）等其他遺傳性疾病[4]。亦有諸多報道顯示在早產兒視網膜病變、糖尿病視網膜病變等其他眼科疾病以及一些遺傳代謝性疾病或綜合征中也可觀察到毛細血管擴張、大量滲出，甚至滲出性視網膜脫離等Coats樣視網膜病變[1,2]。但目前臨床對其認識尚不充分，多數僅為病例報道。現就與遺傳代謝性疾病及綜合征相關的Coats樣視網膜病變的研究現狀作一簡要綜述，以期為Coats病病因和遺傳因素的探討提供理論依據。
1 Coats病與Coats樣視網膜病變
Coats病典型臨床特點為單眼發病，多發生于健康男童，無其他系統性疾病且無明顯家族史[5]。其組織病理特征為視網膜內層常可見泡沫或“鬼影細胞”質細胞增生；視網膜下滲出液中的主要細胞為富含脂質或色素的巨噬細胞；視網膜色素上皮（RPE）細胞纖維化，激光光凝后尤為顯著[5,6]。電子顯微鏡下可觀察到視網膜毛細血管外膜彌漫性增厚以及周細胞和血管內皮細胞缺失[7]。然而，在睫狀體炎、早產兒視網膜病變及糖尿病視網膜病變等其他眼科疾病以及一些遺傳代謝性疾病或綜合征中也可觀察到毛細血管擴張、大量滲出，甚至滲出性視網膜脫離等Coats病樣表現[1,2,8]。這類Coats病樣表現與典型的Coats病有著很多不同，如沒有年齡性別差異、可雙眼發病、可進展迅速且部分有明確的遺傳相關因素等[2,4]。目前多數學者將這種非典型Coats病稱為Coats樣視網膜病變[2,9,10]。
2 具有Coats樣視網膜病變的遺傳代謝性疾病及綜合征
2.1 RP
RP合并Coats樣視網膜病變一般公認為“Coats型RP”，與典型的Coats病有本質區別。Coats型RP多見于年長人群，雙眼發病，無性別傾向[11]。視盤可正常或呈蠟黃樣改變，黃斑中心凹反光消失，周邊視網膜呈萎縮狀，可見大量骨細胞樣視網膜色素沉著等。Coats樣脂質滲出常位于赤道部以前至鋸齒緣，多見于雙眼視網膜下方和（或）顳側象限，偶可累及后極部黃斑與視盤，且常為多灶性，滲出病變此消彼長。脂質沉積位于視網膜下，滲出大量且進展迅速可至全視網膜脫離而喪失視力。本病典型的視網膜脫離在周邊部，同時在其表面可見片狀出血及擴張的視網膜血管[12]。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見RPE點狀透見熒光，視網膜脫離處毛細血管擴張，血管瘤、視網膜及脈絡膜新生血管形成，熒光素滲漏[13]。大多數患者出現視網膜血管改變之前，其RP診斷通常已經明確或至少有10年以上的RP病史[14]。但也有患者以雙眼大量視網膜脂質滲出及脫離的視網膜表面擴張紆曲血管為先發表現，追問病史并行視網膜電圖檢查后才診斷為RP[15]。
Coats型RP的組織病理表現為玻璃體可有出血，含有透明細胞及含有色素的巨噬細胞；視網膜結構破壞以外層為主，光感受器細胞外節丟失，Bruch膜斷裂，脈絡膜的纖維血管組織貫穿其中，內層神經節細胞較少受累，內界膜增厚，視網膜毛細血管增生，色素細胞堆積[12]。電子顯微鏡下血管壁菲薄，內皮細胞稀少，且基底膜不規則[12]。其病理表現與典型的Coats病有所不同。
因對Coats型RP的認識與分類的不同，很難精確地確定本病的患病率。據文獻報道，患者女性稍多于男性，但無明顯的性別傾向；常雙眼發病；發病年齡7～63歲，平均發病年齡為26.6歲，但也有學者發現小于7歲的兒童亦可有類似表現[2,12,13,16]。本病可散發，也可為遺傳性。目前報道的遺傳方式有常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、不完全顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳以及縱向遺傳[11,12,17]。關于Coats型RP的基因突變主要有CRB1基因[18]以及RP三磷酸鳥苷酶調節子（RPGR）基因[11,18]。一項針對Coats型RP的5個家系進行的研究發現，8例患者中有5例存在CRB1基因突變[19]。den Hollander等[18]對7例Coats型RP患者的CRB1基因進行測序分析，發現2例患者的CRB1基因存在突變，其中1例患者CRB1的2條等位基因均發生突變，另1例僅有1條等位基因發生突變。Demirci等[11]報道了1例X染色體連鎖隱性遺傳的Coats型RP的病例并對其家族中其他成員進行分析，發現1種新型的RPGR基因外顯子ORF15發生突變（912G＞T)。
2.2 FSHD
FSHD是一種常染色體顯性遺傳性肌營養不良，主要累及面部、肩胛部和肱骨周圍的肌肉，病程長者可累及下肢或軀干部，特征表現為不對稱地肌無力和肌萎縮[20]。研究發現，FSHD患者可出現Coats樣視網膜病變，多表現為雙眼視網膜毛細血管擴張，少數伴大量視網膜滲出，可位于后極部或黃斑周圍[21,22]。一個隊列研究對64例已明確診斷的FSHD患者行FFA檢查發現，75%的患者有視網膜血管擴張[23]。Statland等[24]通過文獻及病例回顧統計發現，14例FSHD合并Coats樣視網膜病變的患者有4號染色體的4q35區（D4Z4）缺失。亦有學者報道該類患者的視網膜毛細血管擴張可能與Wnt通路異常相關[25]。FSHD伴Coats樣視網膜病變的基因突變研究或許有助于更深入的研究Coats病的遺傳因素。
2.3 合并RP的遺傳代謝性疾病及綜合征
Senior-Loken綜合征（SLS）是一種可合并RP的家族性青少年性腎消耗罕見疾病，常染色體隱性遺傳以進展性的雙腎皮髓質交界處的囊腫形成為特點。約18%的腎消耗患者合并視網膜變性，出生時即有，于3～8歲逐漸出現RP改變[26]。Usher綜合征（USH）為常染色體隱性遺傳病，在RP群體中的患病率為6%～10%，50%的成年聾盲患者為本病所致[27,28]。其典型表現為RP伴神經性耳聾，可累及前庭功能[29]。目前報道的SLS/USH合并Coats樣視網膜病變的病例各有3例和1例[26,28,30,31]。表現為確診SLS/USH之后，患者出現雙眼大量滲出和血管擴張改變，且進展更為迅速，很快即出現虹膜紅變、新生血管性青光眼及視網膜脫離等嚴重并發癥，但其較典型的Coats病滲出更容易吸收。不論是USH還是SLS，其Coats樣視網膜病變均可能與其RP有關，即本質上可能仍是Coats型RP。
2.4 其他遺傳代謝性疾病及綜合征
Coats樣視網膜病變還可見于其他遺傳代謝性疾病及綜合征中，包括Cornelia de Lange綜合征、Turner綜合征（TS）、局灶性階段性腎小球硬化（FSGS）、Alstr?m綜合征、Kabuki綜合征、孤立性偏側發育過度、表皮痣綜合征、13-三體綜合征等[32-39]。但由于病例數較少，兩者相關性暫不確定。上述遺傳代謝性疾病及綜合征中，除孤立性偏側發育過度合并的Coats樣視網膜病變累及雙眼外，其余均為單眼；眼底表現為大量視網膜下滲出及毛細血管紆曲擴張。Cameron等[31]于1974年報道的首例女性TS合并單眼Coats樣視網膜病變，出生時即診斷為TS；5個半月時發現右眼白瞳癥，檢查發現右眼全視網膜脫離；病理檢查顯示脫離的視網膜表面可見大量的紆曲擴張血管，視網膜下腔大量嗜酸性凝結物和單核細胞，與典型的Coats病滲出物不同。Alvarez-Satta等[32]報道，FSGS合并Coats樣視網膜病變患者D4Z4片段發生基因重復。結合FSHD合并Coats樣視網膜病變患者也存在D4Z4片段缺失的報道[20]，我們分析認為Coats樣視網膜病變表現可能與D4Z4突變之間有一定關聯。遺憾的是，除FSGS患者外，其余患者均未行基因相關的檢查，尚不能明確這一結論。
3 問題與展望
多種遺傳代謝性疾病及綜合征可合并Coats樣視網膜病變，這種現象或許只是偶然，但兩者之間的聯系仍不可忽視。在RP及FSHD合并Coats樣視網膜病變的患者中已明確發現有CRB1基因突變和D4Z4基因片段缺失等相關基因異常。但值得注意的是，既往有學者對18例單眼發病且未合并其他疾病的典型Coats病患者進行遺傳學研究，未發現CRB1基因異常[18]。Black等[39]報道了1例患Coats病的母親及其患Norrie病（NDP）的兒子均發生了NDP基因的錯義突變；研究者繼續對存檔的9只已診斷為Coats病的眼球進行基因檢測，發現其中1只眼的視網膜組織有NDP基因突變，而其余組織正常。該研究據此提出假設，NDP基因的體細胞突變導致了Coats病的毛細血管異常。但在其他典型的Coats病中尚未發現NDP基因異常[2]。故而我們猜想對Coats病的遺傳因素研究不應拘泥于傳統的基因測序等方法，可以著眼于體細胞突變、轉錄后修飾或翻譯后修飾等其他方向，或許可以在Coats病甚至眼底血管病的研究中有新的重大突破。此外，現有具有Coats樣視網膜病變的遺傳代謝性疾病及綜合征患眼，組織病理學上對其毛細血管改變的描述與典型Coats病有相似之處，但對滲出物的描述不同或缺如；因此，未來如若能對Coats病及合并其他疾病的Coats樣視網膜病變的組織病理學進行更深入的研究，則可很大程度的幫助我們認識Coats病和Coats樣視網膜病變以及二者之間的聯系。