引用本文： 王健, 陳松, 何廣輝, 韓梅, 李巖, 武斌, 孫曉麗. 無明顯糖尿病視網膜病變的 2 型糖尿病患者黃斑區微血管改變的光相干斷層掃描血管成像觀察. 中華眼底病雜志, 2017, 33(1): 15-18. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.005 復制
糖尿病視網膜病變（DR）早期發現并干預可得到相對較好的預后。因此，如能在糖尿病患者未出現明顯視網膜病變前即發現微血管改變，則可以為加強隨訪及早期干預提供臨床依據。新近應用于臨床的光相干斷層掃描血管成像（OCTA）可以免造影劑對脈絡膜視網膜微血管進行分層成像，目前已應用于前部缺血性視神經病變、視網膜靜脈阻塞、青光眼、老年性黃斑變性等研究領域[1-5]。研究表明，眼底無明顯DR的糖尿病患者黃斑中心凹無血管區（FAZ）明顯擴大[6-9]；但應用OCTA觀察這類無明顯DR的糖尿病患者黃斑區血管形態學變化的研究尚少。本研究對一組確診為 2 型糖尿病并且經散瞳后檢眼鏡檢查無明顯DR的患者進行了黃斑區OCTA微血管形態觀察，以探討OCTA是否可以作為DR的早期篩查手段。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意后簽署相應文件的前瞻性臨床病例對照研究。2016年2～7月在天津市眼科醫院就診并經散瞳檢眼鏡檢查明確無明顯DR的2型糖尿病患者22例43只眼（糖尿病組）納入本研究。其中，男性11例21只眼，女性11例22只眼。年齡42～77歲，平均年齡（54.6±1.4）歲。糖尿病病程2～21年，平均糖尿病病程（10.7±0.5）年。患者自覺視物模糊、視力下降、眼前黑影飄動時間為0.5～10.0年，平均時間3年所有患者均符合2型糖尿病臨床診斷標準[10]。患者最佳矯正視力（BCVA）均≥1.0。散瞳后均由同一眼底病專業醫師眼底檢查明確無微動脈瘤、滲出等其他與DR相關的眼底病變。排除除白內障手術之外的外傷或青光眼等內眼手術史；糖尿病黃斑水腫、新生血管性老年性黃斑變性、黃斑前膜、視網膜動靜脈阻塞、遺傳性黃斑疾病、葡萄膜炎、黃斑瘢痕等其他可能導致黃斑結構形態變化的眼底疾病；屈光間質不清及＜?6.00 D的高度近視所引起的OCTA圖像不清不適合分析者。選取同期年齡、性別與糖尿病組患者相匹配的健康體檢者40名40只眼作為正常對照組。其中，男性18名18只眼，女性22名22只眼。年齡45～72歲，平均年齡（54.1±1.3）歲。BCVA均≥1.0。無糖尿病病史及糖尿病家族史；無眼部外傷、手術史。排除青光眼、白內障、高度近視及眼底疾病者。兩組受檢者平均年齡比較，差異無統計學意義（t=1.589，P＞0.05）。
采用Avanti RTVue XR系統（美國Optovue公司）對所有受檢者行OCTA檢查。所用軟件均為同一原始版本。選擇視網膜血流成像模式，黃斑區掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm，掃描信號強度指標＞45，橫向掃描和縱向掃描各需3 s。掃描過程中要求受檢者保持眼球不動、不能眨眼，每次掃描后若圖像不能清晰呈現視網膜毛細血管形態或無法測量分析FAZ面積及血管密度則需要重新掃描。糖尿病組4例6只眼及正常對照組2例3只眼均進行了重復掃描。最終獲得相對清晰的成像保存于計算機中。OCTA下觀察到的脈絡膜視網膜微血管結構分為淺層毛細血管層、深層毛細血管層、外層視網膜層及脈絡膜血管層。采用系統內置分析軟件測量分析淺層毛細血管層圖像中黃斑區掃描范圍3 mm×3 mm內FAZ面積及平均血管密度[11]；同時觀察FAZ旁1 mm直徑范圍內的毛細血管無灌注區、微動脈瘤及其他微血管異常改變。所有檢查均由同一醫師完成并由兩名醫師獨立閱片，如兩名醫師意見不一致時由第三名醫師裁定。
應用SPSS 17.0統計學軟件行統計分析處理。數據以均數±標準差（ ）表示。兩組受檢者年齡、FAZ面積、平均血管密度比較采用t檢驗；血管形態變化比例之間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
OCTA檢查發現，糖尿病組患眼和正常對照組受檢眼FAZ平均面積分別為（0.397±0.141）、（0.253±0.112）mm2；平均血管密度分別為（44.6±0.62）%、（48.6±0.58）%。糖尿病組患眼FAZ平均面積較正常對照組受檢眼明顯擴大，差異有統計學意義（t=1.017，P＜0.05）。兩組受檢眼平均血管密度比較，差異無統計學意義（t=1.499，P＞0.05）。
正常對照組受檢眼FAZ呈蛛網樣形態，拱環形態規則（圖1A，1B）。糖尿病組患眼存在FAZ旁毛細血管無灌注區及拱環形態改變（圖1C，1D）、視網膜血管走形紆曲（圖1E，1F）、微動脈瘤（圖1G，1H）等表現。糖尿病組僅有 1只眼觀察到異常毛細血管環（圖1G）。糖尿病組43只眼中，存在FAZ旁毛細血管無灌注區10只眼，占23.26%；微動脈瘤4只眼，占9.30%。正常對照組40只眼中，存在FAZ旁毛細血管無灌注2只眼，占5.00%；未見受檢眼存在微動脈瘤。糖尿病組患眼中觀察到FAZ旁毛細血管無灌注區比例（χ2=4.542）及微動脈瘤比例（χ2=5.183）均大于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。
圖1
兩組受檢眼OCTA像。1A.正常對照組受檢眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，FAZ旁毛細血管呈蛛網樣形態，拱環形態規則；1B.正常對照組受檢眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，表現同圖1A；1C.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，FAZ面積擴大伴FAZ旁無灌注區（白箭）、拱環形態改變（紅箭）；1D.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，表現同圖1C；1E.糖尿病組患眼掃描范圍6 mm×6 mm淺層毛細血管層像，可見黃斑區血管走形紆曲，拱環形態改變；1F.糖尿病組患眼掃描范圍6 mm×6 mm深層毛細血管層像，表現同圖1E；1G.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，可見毛細血管無灌注區（紅箭）、毛細血管環（紅虛線圓圈）及微動脈瘤（白箭）；1H. 糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，與圖1G比較，微動脈瘤更加明顯（白箭）
3 討論
國際上對DR篩查的必要性已達成共識，但何種篩查方法最有效尚未達成一致性意見[12]。臨床通常是以FFA檢查正常，未見微動脈瘤、出血遮蔽熒光、無灌注區、新生血管等異常熒光，或是標準 7 視野眼底彩色照相結果正常作為篩查判斷有無DR的基本標準[13]。但FFA檢查有創、耗時且可能存在過敏反應等風險；標準 7 視野眼底彩色照相雖有很高的準確性和可重復性，但對檢查者要求高、工作量大。因此，兩者作為DR的早期篩查手段并不十分合適。OCTA是一種無創的、快速的新型血管成像技術，可實現免造影劑對視網膜脈絡膜血管分層成像，從而可以不受造影劑滲漏的影響，準確獲得FAZ面積，并且有極高的分辨率使我們可以發現檢眼鏡下眼底明顯病變形成之前黃斑區血管微循環的變化。
本研究利用OCTA比較了經散瞳后檢眼鏡檢查明確眼底無明顯DR的糖尿病患者和正常對照組受檢者的黃斑區微血管形態變化，發現糖尿病患者FAZ面積較正常對照組受檢者明顯擴大，這一結果與以往相關研究結果相符[6-9]。但目前關于DR患者FAZ面積擴大的機制尚不明確，推測其可能與毛細血管閉塞相關[14,15]。研究發現，在糖尿病病程早期，白細胞參與了DR的形成[14,15]。Miyamoto等[15]發現，糖尿病早期血液中細胞間黏附分子-1高度表達，而且毛細血管阻塞與暫時性的白細胞凝集相關。在FFA觀察下，視網膜無灌注區表現為相鄰大血管間毛細血管的缺失而呈現弱熒光區域，這一區域同樣可以通過OCTA在視網膜淺層和深層毛細血管層中觀察到。Ishibazawa等[16]通過OCTA對DR患者視網膜無灌注區面積進行測量，發現淺層毛細血管層的無灌注區面積較深層毛細血管層更大。本研究同樣發現，同一無灌注區在淺層毛細血管層中的面積要明顯大于深層毛細血管層。我們還發現，糖尿病患者FAZ旁毛細血管無灌注區的比例明顯大于正常對照組，但兩者黃斑區平均血管密度無明顯差異。這說明對黃斑缺血程度的判斷，毛細血管無灌注區的存在與血管密度大小的變化并無一致性。黃江等[17]利用多焦視網膜電圖檢查發現2型糖尿病患者在未出現明顯DR之前P1波潛伏期延長，顳側視網膜P1波振幅密度下降。我們推測其原因可能與本研究發現的糖尿病患者黃斑區微血管變化相關，但這一推測尚需未來更進一步的研究證明。
本研究結果表明，在檢眼鏡明確發現眼底微動脈瘤等視網膜病變之前，OCTA可觀察到黃斑區微血管已經發生改變，包括FAZ面積增大、拱環形態改變及FAZ旁毛細血管無灌注區。這說明OCTA可以成為觀察糖尿病患者FAZ形態變化的重要工具，可以作為DR早期篩查的重要手段之一。但由于本研究樣本量偏少，同時未能與眼底彩色照相、糖化血紅蛋白等檢查指標相結合，其結果需更大樣本的多重檢查手段結合研究進一步證實。
糖尿病視網膜病變（DR）早期發現并干預可得到相對較好的預后。因此，如能在糖尿病患者未出現明顯視網膜病變前即發現微血管改變，則可以為加強隨訪及早期干預提供臨床依據。新近應用于臨床的光相干斷層掃描血管成像（OCTA）可以免造影劑對脈絡膜視網膜微血管進行分層成像，目前已應用于前部缺血性視神經病變、視網膜靜脈阻塞、青光眼、老年性黃斑變性等研究領域[1-5]。研究表明，眼底無明顯DR的糖尿病患者黃斑中心凹無血管區（FAZ）明顯擴大[6-9]；但應用OCTA觀察這類無明顯DR的糖尿病患者黃斑區血管形態學變化的研究尚少。本研究對一組確診為 2 型糖尿病并且經散瞳后檢眼鏡檢查無明顯DR的患者進行了黃斑區OCTA微血管形態觀察，以探討OCTA是否可以作為DR的早期篩查手段。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意后簽署相應文件的前瞻性臨床病例對照研究。2016年2～7月在天津市眼科醫院就診并經散瞳檢眼鏡檢查明確無明顯DR的2型糖尿病患者22例43只眼（糖尿病組）納入本研究。其中，男性11例21只眼，女性11例22只眼。年齡42～77歲，平均年齡（54.6±1.4）歲。糖尿病病程2～21年，平均糖尿病病程（10.7±0.5）年。患者自覺視物模糊、視力下降、眼前黑影飄動時間為0.5～10.0年，平均時間3年所有患者均符合2型糖尿病臨床診斷標準[10]。患者最佳矯正視力（BCVA）均≥1.0。散瞳后均由同一眼底病專業醫師眼底檢查明確無微動脈瘤、滲出等其他與DR相關的眼底病變。排除除白內障手術之外的外傷或青光眼等內眼手術史；糖尿病黃斑水腫、新生血管性老年性黃斑變性、黃斑前膜、視網膜動靜脈阻塞、遺傳性黃斑疾病、葡萄膜炎、黃斑瘢痕等其他可能導致黃斑結構形態變化的眼底疾病；屈光間質不清及＜?6.00 D的高度近視所引起的OCTA圖像不清不適合分析者。選取同期年齡、性別與糖尿病組患者相匹配的健康體檢者40名40只眼作為正常對照組。其中，男性18名18只眼，女性22名22只眼。年齡45～72歲，平均年齡（54.1±1.3）歲。BCVA均≥1.0。無糖尿病病史及糖尿病家族史；無眼部外傷、手術史。排除青光眼、白內障、高度近視及眼底疾病者。兩組受檢者平均年齡比較，差異無統計學意義（t=1.589，P＞0.05）。
采用Avanti RTVue XR系統（美國Optovue公司）對所有受檢者行OCTA檢查。所用軟件均為同一原始版本。選擇視網膜血流成像模式，黃斑區掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm，掃描信號強度指標＞45，橫向掃描和縱向掃描各需3 s。掃描過程中要求受檢者保持眼球不動、不能眨眼，每次掃描后若圖像不能清晰呈現視網膜毛細血管形態或無法測量分析FAZ面積及血管密度則需要重新掃描。糖尿病組4例6只眼及正常對照組2例3只眼均進行了重復掃描。最終獲得相對清晰的成像保存于計算機中。OCTA下觀察到的脈絡膜視網膜微血管結構分為淺層毛細血管層、深層毛細血管層、外層視網膜層及脈絡膜血管層。采用系統內置分析軟件測量分析淺層毛細血管層圖像中黃斑區掃描范圍3 mm×3 mm內FAZ面積及平均血管密度[11]；同時觀察FAZ旁1 mm直徑范圍內的毛細血管無灌注區、微動脈瘤及其他微血管異常改變。所有檢查均由同一醫師完成并由兩名醫師獨立閱片，如兩名醫師意見不一致時由第三名醫師裁定。
應用SPSS 17.0統計學軟件行統計分析處理。數據以均數±標準差（ ）表示。兩組受檢者年齡、FAZ面積、平均血管密度比較采用t檢驗；血管形態變化比例之間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
OCTA檢查發現，糖尿病組患眼和正常對照組受檢眼FAZ平均面積分別為（0.397±0.141）、（0.253±0.112）mm2；平均血管密度分別為（44.6±0.62）%、（48.6±0.58）%。糖尿病組患眼FAZ平均面積較正常對照組受檢眼明顯擴大，差異有統計學意義（t=1.017，P＜0.05）。兩組受檢眼平均血管密度比較，差異無統計學意義（t=1.499，P＞0.05）。
正常對照組受檢眼FAZ呈蛛網樣形態，拱環形態規則（圖1A，1B）。糖尿病組患眼存在FAZ旁毛細血管無灌注區及拱環形態改變（圖1C，1D）、視網膜血管走形紆曲（圖1E，1F）、微動脈瘤（圖1G，1H）等表現。糖尿病組僅有 1只眼觀察到異常毛細血管環（圖1G）。糖尿病組43只眼中，存在FAZ旁毛細血管無灌注區10只眼，占23.26%；微動脈瘤4只眼，占9.30%。正常對照組40只眼中，存在FAZ旁毛細血管無灌注2只眼，占5.00%；未見受檢眼存在微動脈瘤。糖尿病組患眼中觀察到FAZ旁毛細血管無灌注區比例（χ2=4.542）及微動脈瘤比例（χ2=5.183）均大于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。
圖1
兩組受檢眼OCTA像。1A.正常對照組受檢眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，FAZ旁毛細血管呈蛛網樣形態，拱環形態規則；1B.正常對照組受檢眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，表現同圖1A；1C.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，FAZ面積擴大伴FAZ旁無灌注區（白箭）、拱環形態改變（紅箭）；1D.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，表現同圖1C；1E.糖尿病組患眼掃描范圍6 mm×6 mm淺層毛細血管層像，可見黃斑區血管走形紆曲，拱環形態改變；1F.糖尿病組患眼掃描范圍6 mm×6 mm深層毛細血管層像，表現同圖1E；1G.糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm淺層毛細血管層像，可見毛細血管無灌注區（紅箭）、毛細血管環（紅虛線圓圈）及微動脈瘤（白箭）；1H. 糖尿病組患眼掃描范圍3 mm×3 mm深層毛細血管層像，與圖1G比較，微動脈瘤更加明顯（白箭）
3 討論
國際上對DR篩查的必要性已達成共識，但何種篩查方法最有效尚未達成一致性意見[12]。臨床通常是以FFA檢查正常，未見微動脈瘤、出血遮蔽熒光、無灌注區、新生血管等異常熒光，或是標準 7 視野眼底彩色照相結果正常作為篩查判斷有無DR的基本標準[13]。但FFA檢查有創、耗時且可能存在過敏反應等風險；標準 7 視野眼底彩色照相雖有很高的準確性和可重復性，但對檢查者要求高、工作量大。因此，兩者作為DR的早期篩查手段并不十分合適。OCTA是一種無創的、快速的新型血管成像技術，可實現免造影劑對視網膜脈絡膜血管分層成像，從而可以不受造影劑滲漏的影響，準確獲得FAZ面積，并且有極高的分辨率使我們可以發現檢眼鏡下眼底明顯病變形成之前黃斑區血管微循環的變化。
本研究利用OCTA比較了經散瞳后檢眼鏡檢查明確眼底無明顯DR的糖尿病患者和正常對照組受檢者的黃斑區微血管形態變化，發現糖尿病患者FAZ面積較正常對照組受檢者明顯擴大，這一結果與以往相關研究結果相符[6-9]。但目前關于DR患者FAZ面積擴大的機制尚不明確，推測其可能與毛細血管閉塞相關[14,15]。研究發現，在糖尿病病程早期，白細胞參與了DR的形成[14,15]。Miyamoto等[15]發現，糖尿病早期血液中細胞間黏附分子-1高度表達，而且毛細血管阻塞與暫時性的白細胞凝集相關。在FFA觀察下，視網膜無灌注區表現為相鄰大血管間毛細血管的缺失而呈現弱熒光區域，這一區域同樣可以通過OCTA在視網膜淺層和深層毛細血管層中觀察到。Ishibazawa等[16]通過OCTA對DR患者視網膜無灌注區面積進行測量，發現淺層毛細血管層的無灌注區面積較深層毛細血管層更大。本研究同樣發現，同一無灌注區在淺層毛細血管層中的面積要明顯大于深層毛細血管層。我們還發現，糖尿病患者FAZ旁毛細血管無灌注區的比例明顯大于正常對照組，但兩者黃斑區平均血管密度無明顯差異。這說明對黃斑缺血程度的判斷，毛細血管無灌注區的存在與血管密度大小的變化并無一致性。黃江等[17]利用多焦視網膜電圖檢查發現2型糖尿病患者在未出現明顯DR之前P1波潛伏期延長，顳側視網膜P1波振幅密度下降。我們推測其原因可能與本研究發現的糖尿病患者黃斑區微血管變化相關，但這一推測尚需未來更進一步的研究證明。
本研究結果表明，在檢眼鏡明確發現眼底微動脈瘤等視網膜病變之前，OCTA可觀察到黃斑區微血管已經發生改變，包括FAZ面積增大、拱環形態改變及FAZ旁毛細血管無灌注區。這說明OCTA可以成為觀察糖尿病患者FAZ形態變化的重要工具，可以作為DR早期篩查的重要手段之一。但由于本研究樣本量偏少，同時未能與眼底彩色照相、糖化血紅蛋白等檢查指標相結合，其結果需更大樣本的多重檢查手段結合研究進一步證實。
