黃斑板層裂孔（LMH）相關視網膜前增生（LHEP）是新近提出的一描述黃斑裂孔前增生膜的概念。不同于傳統意義上的黃斑前膜，LHEP表現為位于LMH或部分全層黃斑裂孔孔緣的松軟而粘稠的黃色致密組織，不具備牽拉視網膜組織的特性。在光相干斷層掃描圖像上表現為位于視網膜前與視網膜組織同質的中等光反射物質；免疫組織化學檢查提示LHEP中存在神經膠質細胞、成纖維細胞、玻璃體細胞和Ⅱ型膠原蛋白；透射電子顯微鏡發現LHEP以成纖維細胞和玻璃體細胞為主，為大量細胞的集結附聚。LHEP的產生繼發于LMH形成之后，是視網膜組織受損應激后的一種修復過程。其臨床特征及意義尚需要進一步深入研究。
引用本文： 李鑫, 張琦, 趙培泉. 黃斑板層裂孔相關視網膜前增生的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(5): 547-549. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.05.027 復制
黃斑板層裂孔(LMH)相關視網膜前增生(LHEP)是一種在LMH孔緣可見的黃色松軟而粘稠的致密組織，在光相干斷層掃描(OCT)圖像上表現為位于視網膜表面與視網膜組織同質的中等光反射物質。其形成繼發于LMH的發生發展。不同于傳統黃斑前膜(ERM)牽拉視網膜組織，LHEP不具備牽拉特性，在臨床表現和組織生化等方面均表現出截然不同的特性。LHEP的產生繼發于LMH形成之后，具有孔徑較大、基底部較薄、常見橢圓體帶缺損等特征，患者往往視力較差。提示LHEP是視網膜組織嚴重缺損后的一種自我修復產物。手術去除LHEP可能會誘發全層黃斑裂孔的產生。因此，LHEP對于臨床處理LMH和部分全層黃斑裂孔及判斷預后具有重要價值。現就LHEP特征、發生機制及臨床意義綜述如下。
1 LHEP的特征
1.1 臨床特征
近年來，OCT的應用使人們對于一系列黃斑玻璃體疾病及其黃斑解剖結構有了進一步的認識。Witkin等[1]提出了LMH的OCT診斷標準為黃斑中心凹形狀不規則，內層組織離斷，內層視網膜與外層視網膜劈裂，光感受器細胞聯系性完整。Witkin等[1]發現，除了傳統ERM，大多數LMH表面還有一種“增厚”的ERM，在OCT上表現為介于ERM和視網膜神經纖維層(RNFL)之間的與視網膜組織同質的中等光反射。這種特殊的前膜甚至可以和玻璃體后皮質相延續。2011年，Parolini等[2]通過臨床和組織病理學研究，將這類在LMH表面特有的膜命名為“致密膜(dense membrane)”；傳統ERM則命名為“牽拉膜”。2014年，Pang等[3]首次用LHEP這一概念來描述這種特殊的前膜。LHEP在所有LMH中發生率為30.5%，在所有累及內層或全層視網膜的黃斑缺損中發生率為22.9%[3]。
傳統ERM是內層視網膜表面的纖維細胞膜，伴或不伴有玻璃體后脫離，在眼底圖像上可呈現出黃斑區金箔樣反光，在視網膜內表面增生、收縮、牽拉形成視網膜皺褶，引起黃斑囊樣水腫、假性黃斑裂孔、LMH及全層黃斑裂孔等玻璃體視網膜交界面疾病[3]。其OCT表現為RNFL前表面強反射條帶[1]。LHEP在眼底圖像上位于視網膜前表面，表現為全部或部分包繞LMH的黃色物質[4, 5]。說明其不具備牽拉視網膜的能力。其OCT表現為位于LMH孔緣，介于ERM和RNFL之間，且可延續至LMH內視網膜中層甚至LMH基底部，呈現與視網膜組織同質的中等光反射物質[1-4]。
與僅有傳統ERM的LMH相比，有LHEP的LMH患者中心凹厚度更薄，橢圓體帶中斷的比例更高。相比于無LHEP的LMH，有LHEP者最佳矯正視力明顯較差；LMH視網膜基底厚度更薄；在內界膜層面測量，孔徑更寬；頻域OCT圖像可見橢圓體帶連續性中斷比例更高，這也可能是導致患者視力差的原因[5]。在隨訪過程中用OCT分析LMH的形態改變，發現有LHEP的LMH有明顯形態上的進展，包括LHEP增多、變厚及LMH孔徑增寬，甚至發展為全層黃斑裂孔[5]。 因此，LHEP不僅是LMH所特有的，也可見于部分全層黃斑裂孔。
有LHEP的全層黃斑裂孔具備以下特征[4]：(1)孔徑較小，基本小于300 μm。(2)全層黃斑裂孔發生時玻璃體后脫離可有可無，或發生在玻璃體切割手術后。提示玻璃體后皮質對于視網膜牽拉可能并不是全層黃斑裂孔形成的主要原因。(3)往往由有LHEP的LMH發展而來。(4)自然閉合和重新開放比較多見，自然閉合后黃斑結構先形成了LMH。再次提示全層黃斑裂孔可能是由LMH發展而來。另外，在自然閉合過程中更多與LHEP相似的組織逐漸填充在全層黃斑裂孔內。因此當其重新開放后，可見更多的LHEP出現在孔緣。(5)已有玻璃體后脫離或后皮質已被吸除者，在手術過程中可見LHEP在孔緣覆蓋的范圍更加廣泛。(6)手術后全層黃斑裂孔閉合的最初過程中，可見與LHEP相似的組織出現并填充在全層黃斑裂孔縫隙中。這些發現證實，全層黃斑裂孔可能繼發于被ERM牽拉的LMH，并且LHEP可能是一種修復過程，將LMH邊緣牽拉在一起。其自然閉合和重新開放證實視網膜前表面有兩種相對作用的力，一種將孔緣拉開，一種則將其對合。LHEP可能是試圖封閉LMH的力，廣泛的ERM牽拉形成LMH并進一步將其拉開。提示LHEP是繼發于LMH形成后的修復過程。因此，用“黃斑缺失相關視網膜前增生”來形容這種視網膜前增生物或許比LHEP更加合適[4]。
1.2 組織病理特征
傳統ERM組織中的主要細胞成分是Müller細胞、視網膜色素上皮細胞、成纖維細胞、肌原纖維母細胞、神經膠質細胞、透明細胞、周細胞及巨噬細胞等，這些細胞成分和細胞外基質在視網膜前相互連接形成纖維性膜組織，其中肌原纖維母細胞收縮從而引起前膜收縮，牽拉視網膜[3]。免疫組織化學分析結果顯示，LHEP對于抗神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、玻璃體細胞標志物抗CD45、抗CD64全部表現為陽性，抗層粘連蛋白抗體和抗波形蛋白抗體表現為強陽性[6, 7]。提示神經膠質細胞、成纖維細胞和玻璃體細胞的存在。抗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白抗體也表現為陽性，以抗Ⅱ型膠原蛋白抗體為主；抗Ⅰ、Ⅲ型膠原抗體標志著新形成的膠原蛋白，抗Ⅱ型膠原抗體代表原始玻璃體膠原蛋白[2, 7]。
透射電子顯微鏡可以發現LHEP以成纖維細胞和玻璃體細胞為主，為大量細胞的集結附聚。成纖維細胞的特征是大量粗內質網、高爾基復合體、紡錘形細胞體和細胞核。玻璃體細胞的特征是其分葉狀細胞核，細胞內空泡、囊泡、線粒體和長細胞纖維。這種細胞聚集是LHEP的典型特征[7]。膠原蛋白以原始玻璃體膠原蛋白為主[6, 7]。同時也可見新形成的膠原，其中長間距纖維膠原比較多見。作為膠原蛋白分子的纖維狀沉淀，長間距纖維嵌入原始玻璃體纖維蛋白，長間距纖維膠原可能標志著黃斑前玻璃體皮質的重新形成過程。近年來更多的研究發現，GFAP陽性細胞不止神經膠質細胞，玻璃體細胞也是陽性[7]。因此推測在LHEP的發生過程中，玻璃體源性細胞發揮主要作用，而不是神經膠質源性細胞。
相比之下，傳統ERM主要表現為抗α-平滑肌肌動蛋白陽性，是一種成肌纖維細胞樣分化轉移的標志[2]。因此成肌纖維細胞的細胞纖維具有收縮能力。再次證實與傳統ERM相比，LHEP與之存在本質不同，不具備牽拉視網膜組織的能力。
2 LHEP的形成與發生機制
傳統ERM形成主要與玻璃體后脫離和來源于視網膜的細胞向黃斑區遷移聚集增生有關，主要細胞包括Müller細胞、成纖維細胞、肌原纖維母細胞、神經膠質細胞等，在視網膜內表面形成具有收縮能力的纖維膜。臨床發現，有LHEP的患者視力較差，LMH基底部更薄且伴有橢圓體帶缺損，因此LHEP的發生曾被認為是LMH預后差的危險因素[3, 5]。但大量研究發現，盡管有LHEP的LMH患者橢圓體帶缺損比例較高，手術后橢圓體帶恢復的幾率更高，且最佳矯正視力能夠提高更多，但LMH發展與LHEP存在并沒有必然聯系，LHEP主要出現在視網膜缺損又深又寬的LMH中且僅占全部前膜的一部分，且LHEP的出現是繼發于LMH形成之后。因此推測，LHEP的產生是視網膜組織的修復過程。LHEP起源于內層視網膜細胞，其中Müller細胞起主要作用[3]。原因可能是：(1)LHEP可出現于視網膜全層，而Müller細胞是唯一有這種能力的細胞。(2)Müller細胞是視網膜神經上皮層中唯一能夠增生以形成致密膠質物質的細胞。(3)因為Müller細胞屬于神經上皮層組織，所以它的增生變化不會引起視網膜表面皺褶。(4)星形角質細胞和Müller細胞增生被認為可以起到交織視網膜神經上皮組織的作用從而促使黃斑裂孔閉合[3]。
因此，LHEP的發生是繼發于LMH形成后，尤其是當深層視網膜組織受到嚴重損傷后，激活了Müller細胞在內層視網膜的增生以致LHEP形成[3]。同時由成纖維細胞、玻璃體細胞和視網膜內神經膠質細胞參與構成，因為葉黃素而呈現為黃色的膠質[3, 6, 7]。LHEP的發生是組織受損應激后的一種修復過程。這意味著，如果存在外層視網膜病變，如黃斑變性的玻璃膜疣，則更可能形成LHEP，但這仍需要深入研究[3]。
3 認識LHEP的臨床意義
有臨床研究證實，有LHEP的LMH可見更多的內層視網膜缺陷，孔徑較大；LMH基底部更薄[5]。提示較嚴重的深層組織缺損，橢圓體帶缺損比例更高，最佳矯正視力較差。手術過程中，沒有LHEP的前膜可從孔緣輕松撕除，而LHEP表現為孔緣的黃色物質，難以從孔緣撕除。對于全層黃斑裂孔患者，手術撕除ERM可促進黃斑裂孔閉合[1]。然而，對于LMH患者，手術中若連同LHEP一同撕除，部分患者甚至會發展為全層黃斑裂孔[1, 4]。在有LHEP的全層黃斑裂孔患者中，都經歷過至少1次OCT檢查可見的自然閉合[4]。提示LHEP是視網膜組織在受到嚴重創傷刺激下產生的繼發產物，代表組織自我修復的過程。因此，手術處理有LHEP的LMH或全層黃斑裂孔時，可適當保留LHEP，可能對于手術后黃斑裂孔的閉合起到促進作用；對于孔徑較小且存在LHEP的全層黃斑裂孔，可作臨床隨訪，觀察其自然閉合的可能性。但LHEP對于判斷黃斑病變手術適應證的意義以及是否可依據LHEP對黃斑裂孔進行臨床亞組的劃分，仍需要進一步臨床研究加以證實。
黃斑板層裂孔(LMH)相關視網膜前增生(LHEP)是一種在LMH孔緣可見的黃色松軟而粘稠的致密組織，在光相干斷層掃描(OCT)圖像上表現為位于視網膜表面與視網膜組織同質的中等光反射物質。其形成繼發于LMH的發生發展。不同于傳統黃斑前膜(ERM)牽拉視網膜組織，LHEP不具備牽拉特性，在臨床表現和組織生化等方面均表現出截然不同的特性。LHEP的產生繼發于LMH形成之后，具有孔徑較大、基底部較薄、常見橢圓體帶缺損等特征，患者往往視力較差。提示LHEP是視網膜組織嚴重缺損后的一種自我修復產物。手術去除LHEP可能會誘發全層黃斑裂孔的產生。因此，LHEP對于臨床處理LMH和部分全層黃斑裂孔及判斷預后具有重要價值。現就LHEP特征、發生機制及臨床意義綜述如下。
1 LHEP的特征
1.1 臨床特征
近年來，OCT的應用使人們對于一系列黃斑玻璃體疾病及其黃斑解剖結構有了進一步的認識。Witkin等[1]提出了LMH的OCT診斷標準為黃斑中心凹形狀不規則，內層組織離斷，內層視網膜與外層視網膜劈裂，光感受器細胞聯系性完整。Witkin等[1]發現，除了傳統ERM，大多數LMH表面還有一種“增厚”的ERM，在OCT上表現為介于ERM和視網膜神經纖維層(RNFL)之間的與視網膜組織同質的中等光反射。這種特殊的前膜甚至可以和玻璃體后皮質相延續。2011年，Parolini等[2]通過臨床和組織病理學研究，將這類在LMH表面特有的膜命名為“致密膜(dense membrane)”；傳統ERM則命名為“牽拉膜”。2014年，Pang等[3]首次用LHEP這一概念來描述這種特殊的前膜。LHEP在所有LMH中發生率為30.5%，在所有累及內層或全層視網膜的黃斑缺損中發生率為22.9%[3]。
傳統ERM是內層視網膜表面的纖維細胞膜，伴或不伴有玻璃體后脫離，在眼底圖像上可呈現出黃斑區金箔樣反光，在視網膜內表面增生、收縮、牽拉形成視網膜皺褶，引起黃斑囊樣水腫、假性黃斑裂孔、LMH及全層黃斑裂孔等玻璃體視網膜交界面疾病[3]。其OCT表現為RNFL前表面強反射條帶[1]。LHEP在眼底圖像上位于視網膜前表面，表現為全部或部分包繞LMH的黃色物質[4, 5]。說明其不具備牽拉視網膜的能力。其OCT表現為位于LMH孔緣，介于ERM和RNFL之間，且可延續至LMH內視網膜中層甚至LMH基底部，呈現與視網膜組織同質的中等光反射物質[1-4]。
與僅有傳統ERM的LMH相比，有LHEP的LMH患者中心凹厚度更薄，橢圓體帶中斷的比例更高。相比于無LHEP的LMH，有LHEP者最佳矯正視力明顯較差；LMH視網膜基底厚度更薄；在內界膜層面測量，孔徑更寬；頻域OCT圖像可見橢圓體帶連續性中斷比例更高，這也可能是導致患者視力差的原因[5]。在隨訪過程中用OCT分析LMH的形態改變，發現有LHEP的LMH有明顯形態上的進展，包括LHEP增多、變厚及LMH孔徑增寬，甚至發展為全層黃斑裂孔[5]。 因此，LHEP不僅是LMH所特有的，也可見于部分全層黃斑裂孔。
有LHEP的全層黃斑裂孔具備以下特征[4]：(1)孔徑較小，基本小于300 μm。(2)全層黃斑裂孔發生時玻璃體后脫離可有可無，或發生在玻璃體切割手術后。提示玻璃體后皮質對于視網膜牽拉可能并不是全層黃斑裂孔形成的主要原因。(3)往往由有LHEP的LMH發展而來。(4)自然閉合和重新開放比較多見，自然閉合后黃斑結構先形成了LMH。再次提示全層黃斑裂孔可能是由LMH發展而來。另外，在自然閉合過程中更多與LHEP相似的組織逐漸填充在全層黃斑裂孔內。因此當其重新開放后，可見更多的LHEP出現在孔緣。(5)已有玻璃體后脫離或后皮質已被吸除者，在手術過程中可見LHEP在孔緣覆蓋的范圍更加廣泛。(6)手術后全層黃斑裂孔閉合的最初過程中，可見與LHEP相似的組織出現并填充在全層黃斑裂孔縫隙中。這些發現證實，全層黃斑裂孔可能繼發于被ERM牽拉的LMH，并且LHEP可能是一種修復過程，將LMH邊緣牽拉在一起。其自然閉合和重新開放證實視網膜前表面有兩種相對作用的力，一種將孔緣拉開，一種則將其對合。LHEP可能是試圖封閉LMH的力，廣泛的ERM牽拉形成LMH并進一步將其拉開。提示LHEP是繼發于LMH形成后的修復過程。因此，用“黃斑缺失相關視網膜前增生”來形容這種視網膜前增生物或許比LHEP更加合適[4]。
1.2 組織病理特征
傳統ERM組織中的主要細胞成分是Müller細胞、視網膜色素上皮細胞、成纖維細胞、肌原纖維母細胞、神經膠質細胞、透明細胞、周細胞及巨噬細胞等，這些細胞成分和細胞外基質在視網膜前相互連接形成纖維性膜組織，其中肌原纖維母細胞收縮從而引起前膜收縮，牽拉視網膜[3]。免疫組織化學分析結果顯示，LHEP對于抗神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、玻璃體細胞標志物抗CD45、抗CD64全部表現為陽性，抗層粘連蛋白抗體和抗波形蛋白抗體表現為強陽性[6, 7]。提示神經膠質細胞、成纖維細胞和玻璃體細胞的存在。抗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白抗體也表現為陽性，以抗Ⅱ型膠原蛋白抗體為主；抗Ⅰ、Ⅲ型膠原抗體標志著新形成的膠原蛋白，抗Ⅱ型膠原抗體代表原始玻璃體膠原蛋白[2, 7]。
透射電子顯微鏡可以發現LHEP以成纖維細胞和玻璃體細胞為主，為大量細胞的集結附聚。成纖維細胞的特征是大量粗內質網、高爾基復合體、紡錘形細胞體和細胞核。玻璃體細胞的特征是其分葉狀細胞核，細胞內空泡、囊泡、線粒體和長細胞纖維。這種細胞聚集是LHEP的典型特征[7]。膠原蛋白以原始玻璃體膠原蛋白為主[6, 7]。同時也可見新形成的膠原，其中長間距纖維膠原比較多見。作為膠原蛋白分子的纖維狀沉淀，長間距纖維嵌入原始玻璃體纖維蛋白，長間距纖維膠原可能標志著黃斑前玻璃體皮質的重新形成過程。近年來更多的研究發現，GFAP陽性細胞不止神經膠質細胞，玻璃體細胞也是陽性[7]。因此推測在LHEP的發生過程中，玻璃體源性細胞發揮主要作用，而不是神經膠質源性細胞。
相比之下，傳統ERM主要表現為抗α-平滑肌肌動蛋白陽性，是一種成肌纖維細胞樣分化轉移的標志[2]。因此成肌纖維細胞的細胞纖維具有收縮能力。再次證實與傳統ERM相比，LHEP與之存在本質不同，不具備牽拉視網膜組織的能力。
2 LHEP的形成與發生機制
傳統ERM形成主要與玻璃體后脫離和來源于視網膜的細胞向黃斑區遷移聚集增生有關，主要細胞包括Müller細胞、成纖維細胞、肌原纖維母細胞、神經膠質細胞等，在視網膜內表面形成具有收縮能力的纖維膜。臨床發現，有LHEP的患者視力較差，LMH基底部更薄且伴有橢圓體帶缺損，因此LHEP的發生曾被認為是LMH預后差的危險因素[3, 5]。但大量研究發現，盡管有LHEP的LMH患者橢圓體帶缺損比例較高，手術后橢圓體帶恢復的幾率更高，且最佳矯正視力能夠提高更多，但LMH發展與LHEP存在并沒有必然聯系，LHEP主要出現在視網膜缺損又深又寬的LMH中且僅占全部前膜的一部分，且LHEP的出現是繼發于LMH形成之后。因此推測，LHEP的產生是視網膜組織的修復過程。LHEP起源于內層視網膜細胞，其中Müller細胞起主要作用[3]。原因可能是：(1)LHEP可出現于視網膜全層，而Müller細胞是唯一有這種能力的細胞。(2)Müller細胞是視網膜神經上皮層中唯一能夠增生以形成致密膠質物質的細胞。(3)因為Müller細胞屬于神經上皮層組織，所以它的增生變化不會引起視網膜表面皺褶。(4)星形角質細胞和Müller細胞增生被認為可以起到交織視網膜神經上皮組織的作用從而促使黃斑裂孔閉合[3]。
因此，LHEP的發生是繼發于LMH形成后，尤其是當深層視網膜組織受到嚴重損傷后，激活了Müller細胞在內層視網膜的增生以致LHEP形成[3]。同時由成纖維細胞、玻璃體細胞和視網膜內神經膠質細胞參與構成，因為葉黃素而呈現為黃色的膠質[3, 6, 7]。LHEP的發生是組織受損應激后的一種修復過程。這意味著，如果存在外層視網膜病變，如黃斑變性的玻璃膜疣，則更可能形成LHEP，但這仍需要深入研究[3]。
3 認識LHEP的臨床意義
有臨床研究證實，有LHEP的LMH可見更多的內層視網膜缺陷，孔徑較大；LMH基底部更薄[5]。提示較嚴重的深層組織缺損，橢圓體帶缺損比例更高，最佳矯正視力較差。手術過程中，沒有LHEP的前膜可從孔緣輕松撕除，而LHEP表現為孔緣的黃色物質，難以從孔緣撕除。對于全層黃斑裂孔患者，手術撕除ERM可促進黃斑裂孔閉合[1]。然而，對于LMH患者，手術中若連同LHEP一同撕除，部分患者甚至會發展為全層黃斑裂孔[1, 4]。在有LHEP的全層黃斑裂孔患者中，都經歷過至少1次OCT檢查可見的自然閉合[4]。提示LHEP是視網膜組織在受到嚴重創傷刺激下產生的繼發產物，代表組織自我修復的過程。因此，手術處理有LHEP的LMH或全層黃斑裂孔時，可適當保留LHEP，可能對于手術后黃斑裂孔的閉合起到促進作用；對于孔徑較小且存在LHEP的全層黃斑裂孔，可作臨床隨訪，觀察其自然閉合的可能性。但LHEP對于判斷黃斑病變手術適應證的意義以及是否可依據LHEP對黃斑裂孔進行臨床亞組的劃分，仍需要進一步臨床研究加以證實。