引用本文： 路璐, 唐松, 郭慧, 劉桂琴, 趙東升. 全身化學藥物治療對晚期視網膜母細胞瘤患兒腫瘤浸潤和眼外轉移及特定疾病生存率的影響. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 404-407. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.014 復制
目前全身化學藥物治療(化療)已成為視網膜母細胞瘤(RB)治療的主要選擇。由于患兒生存質量要求不斷上升，越來越多患兒確診后拒絕行眼球摘除手術而選擇以化療為主的保眼綜合治療。但有研究表明，化療有可能誘發或加重種植分散[1]。在最初周期的化療中腫瘤消退時，腫瘤可能分裂并釋放播散灶進入玻璃體腔種植，而化療因對無血管的玻璃體腔穿透力不足無法抑制腫瘤擴散或轉移。因此，對于晚期RB患兒的過度化療可能會喪失本應摘除眼球后完全治愈的機會或造成腫瘤轉移。為了明確化療對于晚期RB患兒預后和腫瘤轉移的影響，我們對41例眼球摘除患兒的病理組織學資料進行了手術后病理分期(pTNM)風險性評估，了解腫瘤浸潤和眼外轉移的情況，并通過特定疾病生存率(DSS)分析了化療對于患兒預后的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2008年1月至2014年12月在深圳市眼科醫院行眼球摘除的41例晚期RB患兒納入本研究。其中，男性26例，女性15例。診斷年齡2~72個月，平均診斷年齡23.08個月。單眼25例，雙眼16例。雙眼患兒診斷年齡2~54個月，平均診斷年齡19.3個月。單眼患兒診斷年齡4~72個月，平均診斷年齡25.5個月。
所有患兒均行B型超聲、CT、核磁共振成像及二代兒童廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅡ)眼底彩色照相檢查。影像檢查可見眼內實質性、高密度腫物，內有鈣化灶。眼底彩色照相見白色或黃白色腫瘤，瘤體表面可見滋養血管。所有患兒初次診斷時排除眼眶內、眼外或顱內轉移。參照國際眼內RB分期標準[2, 3]對患兒進行分期，每例患兒僅以1只眼分期納入統計，雙側RB患兒按病情較重側患眼的分期參與研究。其中，D期13例，E期28例。41例患兒中，眼球摘除手術作為首選治療方式16例(手術組)，眼球摘除手術前接受了全身化療25例(化療組)。E期28例患兒中，診斷后眼球摘除時間超過3個月和3個月以內者各14例。化療組患兒的全身化療方案采用卡鉑、依托泊苷和長春新堿三聯方案或者卡鉑、依托泊苷、長春新堿和環孢霉素四聯方案。兩組患兒性別、診斷年齡、單雙眼發病比例、RB分期比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。化療組、手術組患兒診斷到眼球摘除的平均時間分別為5.7、0.9個月；化療組患兒診斷到眼球摘除的平均時間明顯長于手術組，差異有統計學意義(W=342.000，P=0.000)(表 1)。
表1
化療組和手術組患兒一般情況比較
參照美國癌癥委員會pTNM 10個階段的分級標準[4]，對每例患兒的病理組織學資料進行pTNM風險性評估。以此確定腫瘤在視神經、脈絡膜和前房侵犯程度，并將其分為低風險、中等風險、高風險3個等級。低風險：眼部腫瘤被確認但無視神經或脈絡膜的轉移。中等風險：腫瘤輕度轉移視神經但沒有超過篩板或腫瘤多灶性脈絡膜轉移；腫瘤輕度轉移視神經但沒有超過篩板以及有脈絡膜多灶性轉移。高風險：腫瘤轉移到視神經并越過篩板但未到手術切除線；腫瘤巨大的多灶性脈絡膜轉移；腫瘤轉移到視神經并越過篩板但未到手術切除線和沒有腫瘤巨大的多灶性脈絡膜轉移；腫瘤有視神經轉移并達到手術切除線但沒有眼外轉移的證據；腫瘤有視神經轉移并達到手術切除線并有眼外轉移的證據。
化療組患兒隨診時間10~50個月，平均隨診時間25.08個月。手術組患兒隨診時間11~52個月，平均隨診時間31.31個月。化療組患兒隨診時間較手術組更短，差異有統計學意義(t=21.500，P=0.017)。41例患兒中，因顱內轉移或眼外轉移最終死亡5例；均為化療組E期患兒，包括單眼發病3例，雙眼發病2例。 采用R軟件生存分析軟件包的survfit函數，應用Kaplan-Meier估計方法，測算E期患兒自診斷之日到隨診結束或死亡時間為止的DSS。對比分析化療組、手術組E期患兒以及診斷后眼球摘除時間超過3個月和3個月以內E期患兒的DSS差異。
采用R統計軟件行統計學分析處理。組間比較采用Fisher′s精準檢驗、Wilcoxon等級總和檢驗及χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
化療組25例患兒中，低風險4例，占16.0%；中等風險18例，占72.0%；高風險3例，占12.0%。手術組16例患兒中，低風險2例，占12.5%；中等風險8例，占50.0%；高風險6例，占37.5%。化療組高風險比例較手術組明顯降低。但兩組總體風險性分級比較，差異無統計學意義(χ2=3.130，P=0.077)。化療組D期患兒的總體風險性較手術組更低，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.870，P=0.015)(表 2)。兩組E期患兒總體風險性比較，差異無統計學意義(χ2=0.019，P=0.889)(表 3)。
表2
化療組和手術組D期患兒風險性分級比較
表3
化療組和手術組E期患兒風險性分級比較
化療組、手術組E期患兒DSS分別為0.71和1.00；兩組E期患兒DSS比較，差異有統計學意義(χ2=3.700，P=0.050)(圖 1)。診斷后眼球摘除時間超過3個月及3個月以內的E期患兒DSS分別為0.64和1.00；兩者DSS比較，差異有統計學意義(χ2=4.800，P=0.028)(圖 2)。
圖1
手術組與化療組E期患兒DSS比較
圖2
診斷后眼球摘除時間3個月以內的及超過3個月的E期患兒DSS比較
3 討論
目前RB的傳統治療模式正在發生巨大轉變，以全身化療為主結合激光光凝、冷凍及眼球摘除手術等的綜合治療正逐步成為主流，治療目標也從單純局限于保護患兒生命轉向立足于提高患兒的生存質量，即保留眼球和有用視功能的方向發展[5, 6]。但在臨床治療中應該適度掌握治療的分寸并充分考慮化療可能產生的潛在風險。
本研究結果顯示，化療組和手術組患兒在性別、診斷年齡、單雙眼發病及國際眼內RB分期等一般情況方面比較均無明顯差異；但化療組患兒診斷到眼球摘除的平均時間明顯長于手術組，且其隨診時間也較手術組更短。我們還發現，5例患兒因顱內轉移或眼外轉移最終死亡，均為化療組E期患兒。說明E期患兒發生腫瘤轉移或腫瘤眼外浸潤的風險較高，治療過程中需要密切隨診并高度關注轉移的風險。有研究發現，化療有可能誘發或加重種植分散而導致轉移的風險[7]。提示反復多次的化療有可能對E期患兒產生負性影響。但這是否能說明眼球摘除手術前接受化療的患兒死亡率較首選眼球摘除手術者更高，尚需要更大樣本的病例分析及更多循證醫學證據來探討。
眼球病理組織資料pTNM分級結果顯示，化療組與手術組患兒pTNM總體風險性無明顯差異；但化療組高風險比例較手術組明顯要低。在分期比較中，化療組D期患兒的總體風險性較手術組更低，而兩組E期患兒總體風險性無明顯差異。說明眼球摘除前化療并不能阻止腫瘤的眼外轉移。同時也表明眼球摘除前化療可能掩飾了患兒眼外轉移的真相或由于手術前化療造成抗藥性的提升而導致眼球摘除后化療的失效。有研究表明，化療對晚期RB患兒的生存率有潛在的負性影響，可能造成了腫瘤的眼外轉移[8]。或者說死亡患兒如果在診斷后立即摘除眼球而不選擇化療可能避免腫瘤轉移引起的死亡。本研究結果顯示，化療組與手術組E期患兒的DSS有明顯差異；診斷后眼球摘除時間超過3個月相對于3個月內進行眼球摘除的患兒DSS差異更明顯。提示我們對于眼球摘除后具有組織學高風險的患兒必須密切監控并采取合適的治療措施以避免腫瘤轉移甚至患兒的死亡。
50年代開始，放射治療(放療)對RB的治療獲得了令人矚目的效果[9]；但僅僅20年以后，更多學者注意到由放療導致的第二腫瘤造成的死亡超過了RB本身造成的死亡[10]。現在化療已取代放療成為RB的首選治療，但目前還沒有一個多中心的臨床試驗能夠系統性評估化療給晚期RB患兒所帶來的負面影響。本研究結果表明，E期患兒的過度化療將可能面臨由于腫瘤轉移帶來的死亡率升高，而簡單的眼球摘除手術或許可以挽救這些患兒的生命。提示化療對于E期患兒的治療成功可能性相對較低，可能眼球摘除仍是最為合適和安全的選擇。我們必須考慮化療給患兒帶來的潛在風險以及昂貴的費用和全身副作用。臨床工作中應適度掌握治療分寸，即如何避免保眼治療后帶來的可能腫瘤轉移問題，在何種情況下要及時堅決的摘除眼球或采取保眼治療。怎樣把握兩者之間的平衡關系是今后需要深入研究和總結的關鍵問題。
目前全身化學藥物治療(化療)已成為視網膜母細胞瘤(RB)治療的主要選擇。由于患兒生存質量要求不斷上升，越來越多患兒確診后拒絕行眼球摘除手術而選擇以化療為主的保眼綜合治療。但有研究表明，化療有可能誘發或加重種植分散[1]。在最初周期的化療中腫瘤消退時，腫瘤可能分裂并釋放播散灶進入玻璃體腔種植，而化療因對無血管的玻璃體腔穿透力不足無法抑制腫瘤擴散或轉移。因此，對于晚期RB患兒的過度化療可能會喪失本應摘除眼球后完全治愈的機會或造成腫瘤轉移。為了明確化療對于晚期RB患兒預后和腫瘤轉移的影響，我們對41例眼球摘除患兒的病理組織學資料進行了手術后病理分期(pTNM)風險性評估，了解腫瘤浸潤和眼外轉移的情況，并通過特定疾病生存率(DSS)分析了化療對于患兒預后的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2008年1月至2014年12月在深圳市眼科醫院行眼球摘除的41例晚期RB患兒納入本研究。其中，男性26例，女性15例。診斷年齡2~72個月，平均診斷年齡23.08個月。單眼25例，雙眼16例。雙眼患兒診斷年齡2~54個月，平均診斷年齡19.3個月。單眼患兒診斷年齡4~72個月，平均診斷年齡25.5個月。
所有患兒均行B型超聲、CT、核磁共振成像及二代兒童廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅡ)眼底彩色照相檢查。影像檢查可見眼內實質性、高密度腫物，內有鈣化灶。眼底彩色照相見白色或黃白色腫瘤，瘤體表面可見滋養血管。所有患兒初次診斷時排除眼眶內、眼外或顱內轉移。參照國際眼內RB分期標準[2, 3]對患兒進行分期，每例患兒僅以1只眼分期納入統計，雙側RB患兒按病情較重側患眼的分期參與研究。其中，D期13例，E期28例。41例患兒中，眼球摘除手術作為首選治療方式16例(手術組)，眼球摘除手術前接受了全身化療25例(化療組)。E期28例患兒中，診斷后眼球摘除時間超過3個月和3個月以內者各14例。化療組患兒的全身化療方案采用卡鉑、依托泊苷和長春新堿三聯方案或者卡鉑、依托泊苷、長春新堿和環孢霉素四聯方案。兩組患兒性別、診斷年齡、單雙眼發病比例、RB分期比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。化療組、手術組患兒診斷到眼球摘除的平均時間分別為5.7、0.9個月；化療組患兒診斷到眼球摘除的平均時間明顯長于手術組，差異有統計學意義(W=342.000，P=0.000)(表 1)。
表1
化療組和手術組患兒一般情況比較
參照美國癌癥委員會pTNM 10個階段的分級標準[4]，對每例患兒的病理組織學資料進行pTNM風險性評估。以此確定腫瘤在視神經、脈絡膜和前房侵犯程度，并將其分為低風險、中等風險、高風險3個等級。低風險：眼部腫瘤被確認但無視神經或脈絡膜的轉移。中等風險：腫瘤輕度轉移視神經但沒有超過篩板或腫瘤多灶性脈絡膜轉移；腫瘤輕度轉移視神經但沒有超過篩板以及有脈絡膜多灶性轉移。高風險：腫瘤轉移到視神經并越過篩板但未到手術切除線；腫瘤巨大的多灶性脈絡膜轉移；腫瘤轉移到視神經并越過篩板但未到手術切除線和沒有腫瘤巨大的多灶性脈絡膜轉移；腫瘤有視神經轉移并達到手術切除線但沒有眼外轉移的證據；腫瘤有視神經轉移并達到手術切除線并有眼外轉移的證據。
化療組患兒隨診時間10~50個月，平均隨診時間25.08個月。手術組患兒隨診時間11~52個月，平均隨診時間31.31個月。化療組患兒隨診時間較手術組更短，差異有統計學意義(t=21.500，P=0.017)。41例患兒中，因顱內轉移或眼外轉移最終死亡5例；均為化療組E期患兒，包括單眼發病3例，雙眼發病2例。 采用R軟件生存分析軟件包的survfit函數，應用Kaplan-Meier估計方法，測算E期患兒自診斷之日到隨診結束或死亡時間為止的DSS。對比分析化療組、手術組E期患兒以及診斷后眼球摘除時間超過3個月和3個月以內E期患兒的DSS差異。
采用R統計軟件行統計學分析處理。組間比較采用Fisher′s精準檢驗、Wilcoxon等級總和檢驗及χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
化療組25例患兒中，低風險4例，占16.0%；中等風險18例，占72.0%；高風險3例，占12.0%。手術組16例患兒中，低風險2例，占12.5%；中等風險8例，占50.0%；高風險6例，占37.5%。化療組高風險比例較手術組明顯降低。但兩組總體風險性分級比較，差異無統計學意義(χ2=3.130，P=0.077)。化療組D期患兒的總體風險性較手術組更低，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.870，P=0.015)(表 2)。兩組E期患兒總體風險性比較，差異無統計學意義(χ2=0.019，P=0.889)(表 3)。
表2
化療組和手術組D期患兒風險性分級比較
表3
化療組和手術組E期患兒風險性分級比較
化療組、手術組E期患兒DSS分別為0.71和1.00；兩組E期患兒DSS比較，差異有統計學意義(χ2=3.700，P=0.050)(圖 1)。診斷后眼球摘除時間超過3個月及3個月以內的E期患兒DSS分別為0.64和1.00；兩者DSS比較，差異有統計學意義(χ2=4.800，P=0.028)(圖 2)。
圖1
手術組與化療組E期患兒DSS比較
圖2
診斷后眼球摘除時間3個月以內的及超過3個月的E期患兒DSS比較
3 討論
目前RB的傳統治療模式正在發生巨大轉變，以全身化療為主結合激光光凝、冷凍及眼球摘除手術等的綜合治療正逐步成為主流，治療目標也從單純局限于保護患兒生命轉向立足于提高患兒的生存質量，即保留眼球和有用視功能的方向發展[5, 6]。但在臨床治療中應該適度掌握治療的分寸并充分考慮化療可能產生的潛在風險。
本研究結果顯示，化療組和手術組患兒在性別、診斷年齡、單雙眼發病及國際眼內RB分期等一般情況方面比較均無明顯差異；但化療組患兒診斷到眼球摘除的平均時間明顯長于手術組，且其隨診時間也較手術組更短。我們還發現，5例患兒因顱內轉移或眼外轉移最終死亡，均為化療組E期患兒。說明E期患兒發生腫瘤轉移或腫瘤眼外浸潤的風險較高，治療過程中需要密切隨診并高度關注轉移的風險。有研究發現，化療有可能誘發或加重種植分散而導致轉移的風險[7]。提示反復多次的化療有可能對E期患兒產生負性影響。但這是否能說明眼球摘除手術前接受化療的患兒死亡率較首選眼球摘除手術者更高，尚需要更大樣本的病例分析及更多循證醫學證據來探討。
眼球病理組織資料pTNM分級結果顯示，化療組與手術組患兒pTNM總體風險性無明顯差異；但化療組高風險比例較手術組明顯要低。在分期比較中，化療組D期患兒的總體風險性較手術組更低，而兩組E期患兒總體風險性無明顯差異。說明眼球摘除前化療并不能阻止腫瘤的眼外轉移。同時也表明眼球摘除前化療可能掩飾了患兒眼外轉移的真相或由于手術前化療造成抗藥性的提升而導致眼球摘除后化療的失效。有研究表明，化療對晚期RB患兒的生存率有潛在的負性影響，可能造成了腫瘤的眼外轉移[8]。或者說死亡患兒如果在診斷后立即摘除眼球而不選擇化療可能避免腫瘤轉移引起的死亡。本研究結果顯示，化療組與手術組E期患兒的DSS有明顯差異；診斷后眼球摘除時間超過3個月相對于3個月內進行眼球摘除的患兒DSS差異更明顯。提示我們對于眼球摘除后具有組織學高風險的患兒必須密切監控并采取合適的治療措施以避免腫瘤轉移甚至患兒的死亡。
50年代開始，放射治療(放療)對RB的治療獲得了令人矚目的效果[9]；但僅僅20年以后，更多學者注意到由放療導致的第二腫瘤造成的死亡超過了RB本身造成的死亡[10]。現在化療已取代放療成為RB的首選治療，但目前還沒有一個多中心的臨床試驗能夠系統性評估化療給晚期RB患兒所帶來的負面影響。本研究結果表明，E期患兒的過度化療將可能面臨由于腫瘤轉移帶來的死亡率升高，而簡單的眼球摘除手術或許可以挽救這些患兒的生命。提示化療對于E期患兒的治療成功可能性相對較低，可能眼球摘除仍是最為合適和安全的選擇。我們必須考慮化療給患兒帶來的潛在風險以及昂貴的費用和全身副作用。臨床工作中應適度掌握治療分寸，即如何避免保眼治療后帶來的可能腫瘤轉移問題，在何種情況下要及時堅決的摘除眼球或采取保眼治療。怎樣把握兩者之間的平衡關系是今后需要深入研究和總結的關鍵問題。
