視網膜動脈縮窄、動靜脈交叉壓迫、微動脈瘤、視網膜出血、棉絨斑等視網膜血管異常表現與高血壓等心血管疾病、糖尿病、腦卒中、腎病等全身血管疾病密切相關。充分利用現代眼底影像檢查手段無創快捷、量化標準、智能分析等技術優勢,全面采集視網膜血管異常信息,深入探討視網膜血管異常的形成轉歸機制以及與全身血管疾病之間的關系,不僅有助于進一步提升視網膜血管異常疾病的診斷治療水平,而且還將有助于預測全身血管疾病的發生風險和干預效果。充分利用新的眼底影像檢查技術,進一步加強視網膜血管異常與全身血管疾病的相關性研究,通過診斷視網膜血管疾病,為全身血管疾病的預防治療提供證據;同時通過治療全身血管疾病,為更好地治療視網膜血管疾病提供基礎。二者相輔相成,整體與局部互為促進,為患者帶來更好的預后是未來醫學發展的方向。
引用本文： 杜劍彤, 楊柳. 進一步加強視網膜血管異常與全身血管疾病的相關性研究. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 349-352. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.002 復制
視網膜血管是全身血管的組成部分之一，不少全身血管疾病都可能會有視網膜血管的異常表現。其中，以微動脈瘤、小動脈狹窄、動靜脈交叉壓迫、視網膜出血、棉絨斑等最為常見。視網膜血管異常相關的全身病包括高血壓、糖尿病、動脈硬化以及腦卒中和(或)其他腦血管病變、缺血性心臟病或心力衰竭、腎病等[1]。既往臨床工作中除了對高血壓視網膜病變、糖尿病視網膜病變(DR)等視網膜血管病變有較多關注外，由于檢查手段以及認知水平的限制，對于全面評估認識視網膜血管異常的眼底和全身價值并未得到足夠的重視。近年來，隨著眼底影像檢查技術的進步，無創方便快捷獲取視網膜血管定性定量信息成為了可能；相關研究也成為臨床研究熱點而備受關注。
1 視網膜血管異常與部分全身血管疾病的相關性
1.1 高血壓
高血壓視網膜病變是研究較多的視網膜血管病變，一些大樣本流行病學研究針對視網膜血管異常的各種體征進行了觀察，發現血壓與視網膜血管多項參數異常相關[2-8]。高血壓治療的效果在視網膜血管參數上也有所體現。視網膜血管異常可以反映全身血壓的升高，其嚴重程度也可以反映高血壓病的嚴重程度[9-11]。但仍有3%～13％的40歲以上非高血壓人群可能出現視網膜血管異常。那么，視網膜血管病變是否可以預測高血壓的發生呢？ Beaver Dam眼病研究(BDES)[12]、動脈硬化危險因素社區研究(ARIC)[13]和鹿特丹研究[14] 通過隨訪均發現，血壓正常人群中基線水平視網膜動靜脈比值(AVR)較低者高血壓發病風險明顯高于AVR較高者，視網膜出血可能與當時的血壓升高相關。Ding 等[15]對以上數據進行了meta分析，在2.9~10.0年的隨訪中發現，視網膜動脈狹窄和靜脈擴張與高血壓的高發生風險有關。然而這一研究結果并不說明視網膜血管異常與高血壓發生風險之間存在因果關系。仔細分析上述結果我們發現，基線水平的視網膜血管異常是與基線水平血壓值強相關。校正基線水平血壓值后，其與高血壓的風險之間的相關性則大大削弱。而可以肯定的是，眼作為高血壓全身損害的靶器官之一，其視網膜血管表現確實與高血壓其他靶器官的表現一致[16, 17] ；在高血壓人群中，視網膜血管異常也可以反映其他高血壓靶器官的損害。
目前的研究結果為臨床上使用視網膜血管異常作為早期觀察指標預測高血壓疾病的發生發展提供了基礎，但將其應用于臨床還需解決許多問題。如，隨著年齡增長，高血壓發病率逐漸上升，因此，對基線水平正常人群需要10年以上更長時間的隨訪；既往研究中基于我國人群的二者之間關系的證據不足；目前所使用的視網膜血管異常指標，如平均動脈直徑、平均靜脈直徑等皆受到基線水平血壓值的影響。隨著更先進的計算機圖像處理分析技術和視網膜血管檢查手段的應用，能否尋找到更不易受其影響、相關性更強，可以獨立預測高血壓發病風險的指標都是今后的研究方向。
1.2 心血管事件
血壓水平與心腦血管病發病和死亡的風險之間存在密切的因果關系[1]。在全球61個人群前瞻性研究的meta分析中，平均隨訪12年的資料提示，血壓與腦卒中、冠心病事件的風險呈連續、獨立、直接的正相關關系[18]。結合視網膜血管異常與高血壓之間的相關性認識，或許也能夠提示，視網膜血管異常也可以預測心腦血管事件的發生風險。一項持續10年的研究表明，視網膜血管異常是心血管病變死亡率的獨立危險因素[19]。大量流行病學研究也已經證實這一觀點[7, 20-23]。觀察視網膜血管改變有可能發現與冠心病相關的血管病理性改變[1, 23]，但這一改變對于冠心病的預測價值仍有爭議[24]。目前臨床上對于視網膜血管異常表現依然主要將其與高血壓相關聯，而對于直接預測或評估心血管意外的價值沒有得到充分的重視。除了檢測手段之外，這方面的研究將來還需要更多的流行病學研究結果來支持。
1.3 腦血管意外
ARIC研究發現，出現視網膜出血、微動脈瘤、棉絨斑的患者校正了血壓、吸煙和高血脂等傳統的危險因素后，3年內發生腦卒中的比例多2～4倍[20]。孤立的微動脈瘤、視網膜出血和棉絨斑與亞臨床期的腦血管意外相關，并可以預測腦卒中的發生[23]。彌漫性視網膜動脈縮窄是腦卒中發生的獨立危險因素[20]。這一結論的重要之處在于，說明了視網膜血管異常與腦卒中發生風險的相關性并不完全依賴高血壓這一機制。從而提示我們，由于視網膜血管與腦血管在解剖生理上存在共同性，因此二者在損傷機制上也有共同之處。這一發現為無論是視網膜血管疾病還是腦血管疾病的研究都拓展了一新的思路。動物實驗也已驗證，視網膜微血管異常與全身各系統微循環異常之間存在一致性[17]。當然腦動脈與眼動脈共同來源于頸動脈，頸動脈硬化或狹窄可能直接帶來導致視網膜微血管異常，甚至導致視網膜動脈阻塞，尤其是高血壓患者[25-27]。而頸動脈異常又常導致腦血管病變的發生[28, 29]。但視網膜血管異常在診斷和預測腦血管意外中的意義臨床缺乏足夠的重視，值得今后加強不同學科之間的協同性研究。
1.4 慢性腎病
校正了高血壓、糖尿病等諸多危險因素后，視網膜血管病變與血清肌酐水平的上升、腎小球濾過率的降低及蛋白尿的發生顯著相關[30, 31]，提示視網膜血管異常與慢性腎病的發病風險呈相關性。ARIC、血管健康研究發現，視網膜血管異常與腎功能的損害密切相關[16, 30]。但也有一些同期隊列研究提出了陰性結果。BDES研究發現，視網膜動脈縮窄和靜脈增寬的基線水平與15年內新發的慢性腎病無相關性[32]。這些研究之間差異的原因可能與種族、環境、檢查手段等差別有關。而我國這方面的研究較少，研究者可從這一方向進行探索。利用更加先進的視網膜血管檢查與圖像處理技，結合先前研究經驗，尋找可能的、更為敏感的視網膜血管異常指標，分析我國人群視網膜血管異常與慢性腎病之間的關系，從而為更好地預防、診斷及治療慢性腎病提供更加簡便、客觀的證據。
此外，早期橫斷面研究及近期的隊列研究也發現，高血壓、糖尿病患者易發的視網膜動脈阻塞和視網膜靜脈阻塞，視網膜血管這些改變與患者腦卒中、短暫性腦出血及心肌梗死的發生相關[33, 34]。
2 視網膜血管檢查的新方法與新指標
2.1 基于眼底照相技術的視網膜血管評價技術
視網膜血管異常的檢查多年來一直依賴于眼底彩色照相，在此基礎上使用定性的研究方法對其進行描述。視網膜血管異常的評價標準至今沿用的是ARIC所用標準[2]。包括視網膜微動脈瘤、視網膜出血、硬性滲出、棉絨斑和視盤水腫等視網膜血管病變有無的定性評價；局限性視網膜動脈縮窄及動靜脈交叉征等半定量評價；視網膜中央動脈直徑(CRAE)、視網膜中央靜脈直徑(CRVE)、AVR等定量評價。其中，彌漫性視網膜動脈縮窄是指AVR 小于人群分布最小4分位數。既往的絕大多數研究主要使用定性評價標準。隨著計算機圖像分析處理軟件的發展，一些新的、應用于定量評價視網膜血管異常的指標也越來越多。如，視網膜血管分形維度(Df)，指視網膜血管填充視網膜平面的程度，數值越大結構越復雜，主要反映血管的復雜性和血管密度；視網膜血管最優性評分(retinal vascular optimality score)，它是由Df和動脈管徑綜合評估得出[3-6]。
近年來，隨著圖像處理軟件(IVAN、Image J等)的發明以及計算機圖像識別處理技術的進步，基于傳統眼底照相的視網膜血管評價也有了定量的評價手段。這一方法所測得的CRAE、CRVE及AVR等視網膜血管參數已被大量流行病學研究所使用并驗證了其可靠性[35]。然而，不同研究之間使用的眼底照相技術及測量技術差異也為薈萃分析這些結果帶來了不便。此后提出的Df、視網膜血管最優性評分等一些更為復雜的視網膜血管參數目前只應用于少量研究，是否具有更優的敏感度和特異性仍有待更多大樣本量的研究來比較和證實。
2.2 光相干斷層掃描血管成像(Angio-OCT)技術
新的智能化視網膜血管圖像采集分析技術為更加精準地觀察分析視網膜血管異常與全身疾病的關系提供了新的契機。Angio-OCT的臨床應用無疑是視網膜血管檢查技術的劃時代標志性突破。Angio-OCT具有無創、分層顯示視網膜血管結構、量化指定區域血流指數等功能，在很多小樣本臨床研究中，已展示出該技術在DR、視網膜分支靜脈阻塞、特發性黃斑中心凹旁毛細血管擴張癥等視網膜血管疾病中的獨特價值[36-38]。但由于目前的Angio-OCT檢查范圍較局限，現今多應用于分析黃斑區深淺層毛細血管網在疾病中的異常表現，至于這一異常表現與全身疾病的關系尚少見報道；對于其他視網膜血管異常的疾病如高血壓視網膜病變等的研究也尚處于初步探索之中。黃斑區毛細血管網的異常與傳統影像檢查發現的視網膜血管異常之間的關系仍需更多的臨床研究來進一步深入探討，從而揭示其在視網膜血管疾病中的診斷治療意義。
此外，充分利用Angio-OCT可以檢測視網膜深層血管形態、量化指定區域血流指數這一優勢，分析這些新的血管參數與全身血管疾病的相關性，探討其預測全身血管疾病發病風險及干預效果對于全身血管疾病的診斷治療也將帶來更多收益。在未來的這些研究中，應注意使用統一圖像采集方法和分析評判標準，以便得到具有同質可比的數據信息為日后進一步薈萃分析提供良好的基礎。
隨著Angio-OCT技術越來越多的應用于眼科臨床以及相關疾病流行病學研究的開展，更多有意義的可靠證據將被采集，視網膜血管異常與全身血管疾病之間的關系也會因此而得以更加深入的探討和揭示。視網膜動脈縮窄、動靜脈交叉壓迫、微動脈瘤、視網膜出血、棉絨斑等視網膜血管異常信息將在全身血管疾病的預防診斷治療中發揮更加重要的作用。通過診斷視網膜血管疾病，為全身血管疾病的預防提供證據；同時通過治療全身血管疾病，為更好地治療視網膜血管疾病提供基礎。二者相輔相成，整體與局部互為促進，為患者帶來更好的預后是未來醫學發展的方向。
視網膜血管是全身血管的組成部分之一，不少全身血管疾病都可能會有視網膜血管的異常表現。其中，以微動脈瘤、小動脈狹窄、動靜脈交叉壓迫、視網膜出血、棉絨斑等最為常見。視網膜血管異常相關的全身病包括高血壓、糖尿病、動脈硬化以及腦卒中和(或)其他腦血管病變、缺血性心臟病或心力衰竭、腎病等[1]。既往臨床工作中除了對高血壓視網膜病變、糖尿病視網膜病變(DR)等視網膜血管病變有較多關注外，由于檢查手段以及認知水平的限制，對于全面評估認識視網膜血管異常的眼底和全身價值并未得到足夠的重視。近年來，隨著眼底影像檢查技術的進步，無創方便快捷獲取視網膜血管定性定量信息成為了可能；相關研究也成為臨床研究熱點而備受關注。
1 視網膜血管異常與部分全身血管疾病的相關性
1.1 高血壓
高血壓視網膜病變是研究較多的視網膜血管病變，一些大樣本流行病學研究針對視網膜血管異常的各種體征進行了觀察，發現血壓與視網膜血管多項參數異常相關[2-8]。高血壓治療的效果在視網膜血管參數上也有所體現。視網膜血管異常可以反映全身血壓的升高，其嚴重程度也可以反映高血壓病的嚴重程度[9-11]。但仍有3%～13％的40歲以上非高血壓人群可能出現視網膜血管異常。那么，視網膜血管病變是否可以預測高血壓的發生呢？ Beaver Dam眼病研究(BDES)[12]、動脈硬化危險因素社區研究(ARIC)[13]和鹿特丹研究[14] 通過隨訪均發現，血壓正常人群中基線水平視網膜動靜脈比值(AVR)較低者高血壓發病風險明顯高于AVR較高者，視網膜出血可能與當時的血壓升高相關。Ding 等[15]對以上數據進行了meta分析，在2.9~10.0年的隨訪中發現，視網膜動脈狹窄和靜脈擴張與高血壓的高發生風險有關。然而這一研究結果并不說明視網膜血管異常與高血壓發生風險之間存在因果關系。仔細分析上述結果我們發現，基線水平的視網膜血管異常是與基線水平血壓值強相關。校正基線水平血壓值后，其與高血壓的風險之間的相關性則大大削弱。而可以肯定的是，眼作為高血壓全身損害的靶器官之一，其視網膜血管表現確實與高血壓其他靶器官的表現一致[16, 17] ；在高血壓人群中，視網膜血管異常也可以反映其他高血壓靶器官的損害。
目前的研究結果為臨床上使用視網膜血管異常作為早期觀察指標預測高血壓疾病的發生發展提供了基礎，但將其應用于臨床還需解決許多問題。如，隨著年齡增長，高血壓發病率逐漸上升，因此，對基線水平正常人群需要10年以上更長時間的隨訪；既往研究中基于我國人群的二者之間關系的證據不足；目前所使用的視網膜血管異常指標，如平均動脈直徑、平均靜脈直徑等皆受到基線水平血壓值的影響。隨著更先進的計算機圖像處理分析技術和視網膜血管檢查手段的應用，能否尋找到更不易受其影響、相關性更強，可以獨立預測高血壓發病風險的指標都是今后的研究方向。
1.2 心血管事件
血壓水平與心腦血管病發病和死亡的風險之間存在密切的因果關系[1]。在全球61個人群前瞻性研究的meta分析中，平均隨訪12年的資料提示，血壓與腦卒中、冠心病事件的風險呈連續、獨立、直接的正相關關系[18]。結合視網膜血管異常與高血壓之間的相關性認識，或許也能夠提示，視網膜血管異常也可以預測心腦血管事件的發生風險。一項持續10年的研究表明，視網膜血管異常是心血管病變死亡率的獨立危險因素[19]。大量流行病學研究也已經證實這一觀點[7, 20-23]。觀察視網膜血管改變有可能發現與冠心病相關的血管病理性改變[1, 23]，但這一改變對于冠心病的預測價值仍有爭議[24]。目前臨床上對于視網膜血管異常表現依然主要將其與高血壓相關聯，而對于直接預測或評估心血管意外的價值沒有得到充分的重視。除了檢測手段之外，這方面的研究將來還需要更多的流行病學研究結果來支持。
1.3 腦血管意外
ARIC研究發現，出現視網膜出血、微動脈瘤、棉絨斑的患者校正了血壓、吸煙和高血脂等傳統的危險因素后，3年內發生腦卒中的比例多2～4倍[20]。孤立的微動脈瘤、視網膜出血和棉絨斑與亞臨床期的腦血管意外相關，并可以預測腦卒中的發生[23]。彌漫性視網膜動脈縮窄是腦卒中發生的獨立危險因素[20]。這一結論的重要之處在于，說明了視網膜血管異常與腦卒中發生風險的相關性并不完全依賴高血壓這一機制。從而提示我們，由于視網膜血管與腦血管在解剖生理上存在共同性，因此二者在損傷機制上也有共同之處。這一發現為無論是視網膜血管疾病還是腦血管疾病的研究都拓展了一新的思路。動物實驗也已驗證，視網膜微血管異常與全身各系統微循環異常之間存在一致性[17]。當然腦動脈與眼動脈共同來源于頸動脈，頸動脈硬化或狹窄可能直接帶來導致視網膜微血管異常，甚至導致視網膜動脈阻塞，尤其是高血壓患者[25-27]。而頸動脈異常又常導致腦血管病變的發生[28, 29]。但視網膜血管異常在診斷和預測腦血管意外中的意義臨床缺乏足夠的重視，值得今后加強不同學科之間的協同性研究。
1.4 慢性腎病
校正了高血壓、糖尿病等諸多危險因素后，視網膜血管病變與血清肌酐水平的上升、腎小球濾過率的降低及蛋白尿的發生顯著相關[30, 31]，提示視網膜血管異常與慢性腎病的發病風險呈相關性。ARIC、血管健康研究發現，視網膜血管異常與腎功能的損害密切相關[16, 30]。但也有一些同期隊列研究提出了陰性結果。BDES研究發現，視網膜動脈縮窄和靜脈增寬的基線水平與15年內新發的慢性腎病無相關性[32]。這些研究之間差異的原因可能與種族、環境、檢查手段等差別有關。而我國這方面的研究較少，研究者可從這一方向進行探索。利用更加先進的視網膜血管檢查與圖像處理技，結合先前研究經驗，尋找可能的、更為敏感的視網膜血管異常指標，分析我國人群視網膜血管異常與慢性腎病之間的關系，從而為更好地預防、診斷及治療慢性腎病提供更加簡便、客觀的證據。
此外，早期橫斷面研究及近期的隊列研究也發現，高血壓、糖尿病患者易發的視網膜動脈阻塞和視網膜靜脈阻塞，視網膜血管這些改變與患者腦卒中、短暫性腦出血及心肌梗死的發生相關[33, 34]。
2 視網膜血管檢查的新方法與新指標
2.1 基于眼底照相技術的視網膜血管評價技術
視網膜血管異常的檢查多年來一直依賴于眼底彩色照相，在此基礎上使用定性的研究方法對其進行描述。視網膜血管異常的評價標準至今沿用的是ARIC所用標準[2]。包括視網膜微動脈瘤、視網膜出血、硬性滲出、棉絨斑和視盤水腫等視網膜血管病變有無的定性評價；局限性視網膜動脈縮窄及動靜脈交叉征等半定量評價；視網膜中央動脈直徑(CRAE)、視網膜中央靜脈直徑(CRVE)、AVR等定量評價。其中，彌漫性視網膜動脈縮窄是指AVR 小于人群分布最小4分位數。既往的絕大多數研究主要使用定性評價標準。隨著計算機圖像分析處理軟件的發展，一些新的、應用于定量評價視網膜血管異常的指標也越來越多。如，視網膜血管分形維度(Df)，指視網膜血管填充視網膜平面的程度，數值越大結構越復雜，主要反映血管的復雜性和血管密度；視網膜血管最優性評分(retinal vascular optimality score)，它是由Df和動脈管徑綜合評估得出[3-6]。
近年來，隨著圖像處理軟件(IVAN、Image J等)的發明以及計算機圖像識別處理技術的進步，基于傳統眼底照相的視網膜血管評價也有了定量的評價手段。這一方法所測得的CRAE、CRVE及AVR等視網膜血管參數已被大量流行病學研究所使用并驗證了其可靠性[35]。然而，不同研究之間使用的眼底照相技術及測量技術差異也為薈萃分析這些結果帶來了不便。此后提出的Df、視網膜血管最優性評分等一些更為復雜的視網膜血管參數目前只應用于少量研究，是否具有更優的敏感度和特異性仍有待更多大樣本量的研究來比較和證實。
2.2 光相干斷層掃描血管成像(Angio-OCT)技術
新的智能化視網膜血管圖像采集分析技術為更加精準地觀察分析視網膜血管異常與全身疾病的關系提供了新的契機。Angio-OCT的臨床應用無疑是視網膜血管檢查技術的劃時代標志性突破。Angio-OCT具有無創、分層顯示視網膜血管結構、量化指定區域血流指數等功能，在很多小樣本臨床研究中，已展示出該技術在DR、視網膜分支靜脈阻塞、特發性黃斑中心凹旁毛細血管擴張癥等視網膜血管疾病中的獨特價值[36-38]。但由于目前的Angio-OCT檢查范圍較局限，現今多應用于分析黃斑區深淺層毛細血管網在疾病中的異常表現，至于這一異常表現與全身疾病的關系尚少見報道；對于其他視網膜血管異常的疾病如高血壓視網膜病變等的研究也尚處于初步探索之中。黃斑區毛細血管網的異常與傳統影像檢查發現的視網膜血管異常之間的關系仍需更多的臨床研究來進一步深入探討，從而揭示其在視網膜血管疾病中的診斷治療意義。
此外，充分利用Angio-OCT可以檢測視網膜深層血管形態、量化指定區域血流指數這一優勢，分析這些新的血管參數與全身血管疾病的相關性，探討其預測全身血管疾病發病風險及干預效果對于全身血管疾病的診斷治療也將帶來更多收益。在未來的這些研究中，應注意使用統一圖像采集方法和分析評判標準，以便得到具有同質可比的數據信息為日后進一步薈萃分析提供良好的基礎。
隨著Angio-OCT技術越來越多的應用于眼科臨床以及相關疾病流行病學研究的開展，更多有意義的可靠證據將被采集，視網膜血管異常與全身血管疾病之間的關系也會因此而得以更加深入的探討和揭示。視網膜動脈縮窄、動靜脈交叉壓迫、微動脈瘤、視網膜出血、棉絨斑等視網膜血管異常信息將在全身血管疾病的預防診斷治療中發揮更加重要的作用。通過診斷視網膜血管疾病，為全身血管疾病的預防提供證據；同時通過治療全身血管疾病，為更好地治療視網膜血管疾病提供基礎。二者相輔相成，整體與局部互為促進，為患者帶來更好的預后是未來醫學發展的方向。