Usher綜合征(USH)是一種以耳聾和視網膜色素變性為特征的常染色體隱性遺傳病。根據聽力和前庭功能受累情況, 可分為USH1、USH2、USH3等3種臨床亞型。該病具有高度遺傳異質性, 認識其基因突變, 將有利于對該群體進行正確的產前檢查、診斷以及早期干預甚至基因治療。目前已發現USH1致病基因USH1B、USH1C、USH1D基因CDH23、USH1F基因PCDH15、USH1G基因SANS、USH1E、USH1H、USH1J、USH1K, USH2致病基因USH2A、USH2C、USH2D以及USH3致病基因CLRN1共13個染色體位點, 并已鑒定出其中10個位點。但基因突變位點與USH臨床表現之間的對應關系、基因突變后相關蛋白結構與功能變化如何引發相應的臨床癥狀等更多機制問題有待進一步深人研究。
引用本文： 高錦展, 馬翔. Usher綜合征基因及其蛋白研究. 中華眼底病雜志, 2016, 32(3): 342-346. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.03.031 復制
Usher綜合征(USH)是一種以耳聾和視網膜色素變性(RP)為特征的常染色體隱性遺傳病[1, 2]。根據聽力和前庭功能受累情況，USH可分為USH1、USH2、USH3等3種臨床亞型。其中，USH1是最嚴重的一型。表現為先天性重度-極重度耳聾，前庭功能異常，青春期前開始逐漸喪失視力。USH2表現為先天性中度-重度非漸進性耳聾，前庭功能正常，20~30歲出現RP癥狀。USH3表現為語言能力形成后漸進性耳聾，偶可伴前庭功能減退，20~40歲出現RP癥狀[3, 4]。USH1、USH2占USH的絕大多數，USH3僅占約2%[4]。由于USH不是單一系統病變，而是多個組織系統的不可逆病變，所以目前尚無理想的治療方法。鑒于USH的遺傳性，通過對其基因及蛋白研究可為全面認識、正確診斷以及將來的基因治療提供必要條件。現將目前已發現的USH致病基因13個染色體位點綜述如下。
1 USH1相關基因及蛋白
USH1B是人類最先認識研究的USH致病基因，位于染色體11q13.5，有49個外顯子，編碼產生肌球蛋白Ⅶa(myosin-Ⅶa)MYO7A。MYO7A由2215個氨基酸組成，從N端到C端可分為頭部、頸部和尾部。頭部高度保守，有三磷酸腺苷和肌動蛋白結合功能域，與肌動蛋白細絲一起完成肌球蛋白的運動。頸部有5個調節輕鏈，如鈣調節蛋白的結合位點。尾部是一個短的螺旋式卷曲結構，包含MyTH4、SH3、踝蛋白樣結構域3個重復序列。在視網膜上myosin-Ⅶa分布于視網膜色素上皮(RPE)細胞的頂端，參與視蛋白在光感受器連接纖毛的運輸及RPE細胞中色素的移行[5]。但是目前對于是否分布于光感受器細胞仍有爭議。2012年Wei等[6]報道1例6歲中國男孩，1歲時發現聽力缺失，視野嚴重縮小，右眼眼底典型骨細胞樣色素沉著，診斷為USH1；患兒父母表現正常，無相關家族史。基因檢測顯示其父親MYO7A基因突變(c.390_391insC)，母親MYO7A基因突變(c.2239_2240delAG)。該患兒遺傳父母突變的基因，形成新的MYO7A基因雜合突變(c.390_391insC、c.2239_2240delAG)。而其父母的基因突變類型也是未見報道的。這也是MYO7A基因雜合突變第一個報道的中國家系。類似情況也出現在日本，兩姐妹均從表型正常的父母遺傳到MYO7A基因突變(c.6439_2A＞G、c.6478T＞G)，形成雜合突變，臨床表現為USH1癥狀[7]。Wei等[8]報道，患者攜帶雜合突變基因MYO7A(c.721C＞T、c.1969 C＞T)，臨床癥狀可表現為USH2。說明同一基因位點，可因變異的不同而表現出不同的臨床癥狀。除此之外，近年也報道了一些新的MYO7A基因突變。法國一項4年的USH1分子研究在61例USH1患者中檢測出78個USH1變異基因，其中32%的變異基因是以前未曾報道過的，MYO7A約占63.3%[9]。以色列Leah等[10]報道1例新MYO7A基因突變(c.1135_1147dup)。中國Fei等[11]報道1例患兒MYO7A雜合突變(c.3742G＞A、c.6051+1G＞A)。
USH1C位于染色體11p15.1，有28個外顯子，編碼蛋白為甲丙氨酯(harmonin)。Harmonin是含盤狀同源區域(PDZ)結構域蛋白大家族中的第一個成員，對硬纖毛的結構和功能發育起作用。Harmonin有a、b、c 3個亞型，每個亞型都有N端，由2個PDZ區域及1~2個卷曲螺旋區域構成。a、b亞型的C端都有另外的PDZ區域，正是這些PDZ區域使harmonin成為USH1超分子蛋白復合體的主要支架蛋白。在英國國家聯合USH研究(NCUS)中，雖然MYO7A突變占USH1家系的53.2%，USH1C突變僅占14.9%；但USH1C(c.496+1G＞A)在該USH1家系中是最常見的變異，約占USH1基因突變的9.6%[12]。西班牙Maria等[13]在33例患者中發現了無義突變USH1C(p.C224X)、框移突變USH1C(p.D124TfsX7)兩種新型的USH1C突變。法國Bonnet等[2]報道1例新型錯義突變USH1C(p.R357W)，影響了蛋白的第一個卷曲螺旋區域。
USH1D基因CDH23，位于染色體10q22.1，有69個外顯子，編碼3354個氨基酸，產物包括27個細胞外鈣粘蛋白重復結構域、1個跨膜結構域和1個基質結構域，每個胞外結構域都包含鈣粘蛋白氨基酸序列在序列、空間上的高度保守，有利于鈣粘蛋白聚合、鈣結合。鈣依賴的黏著蛋白-鈣粘蛋白-23是鈣粘蛋白基因超家族的成員，參與組織分化與發育中細胞之間的黏著、分選、遷移。CDH23的無義、框移、剪接、錯義突變等各種基因變異均可引起USH1癥狀，而只有CDH 23的錯義突變可引起非綜合征單純聽力喪失[14]。英國NCUS報道新型無義突變CDH23(p.Leu3041Pro in trans)和病理性剪接突變CDH23(c.2177-2A＞G)[12]。2010年日本Nakanishi等[15]發現1例刪除突變CDH23(p.Tyr1942SerfsX23)缺失3個外顯子，這是首次報道CDH23較大范圍的刪除突變。美國Julie等[14]針對CDH23進行研究，發現造成USH1的9種新純合突變和5種新雜合突變。法國一項研究報道了CDH23的5種新型變異，1種核苷酸刪除突變(c.6404_6405delAG；p.E2135fsX31)和4種錯義突變(p.R1189W、p.R1379P、p.D2639G、p.R3043W)，分別影響了第11、13、25氨基酸殘基的cadherin重復和跨膜區域的細胞外連接[2]。
USH1F基因PCDH15，位于染色體10q21.1，基因全長980 kb，有33個外顯子，編碼蛋白為1955個氨基酸的鈣粘蛋白原-15。該蛋白由1個信號肽、11個鈣粘蛋白重復區、1個跨膜區和1個基質區的細胞外結構域組成。主要在人的視網膜組織表達，該蛋白可能在神經發育、神經回路形成、神經突觸形成方面發揮作用。有研究報道日本一家系三姐妹均耳聾，基因檢測到雜合變異CDH23(c.719C＞T；p.P240L)、PCDH15(c.848G＞A；p.R283H)，其父母表現正常，分別攜帶這兩個變異基因[7]。英國NCUS報道新型PCDH15突變PCDH15(p.Gly942ValfsX22)、PCDH15(c.3501+2T＞C)[12]。法國一項研究報道了PCDH15(c.407T＞C)、PCDH15(c.3373+1G＞A)等5種新型PCDH15突變[9]。西班牙Elena等[16]報道了3例PCDH15的基因內重排，1例基因內刪除55 kb影響到內含子2、外顯子3和部分內含子3；另2例基因內重復82 kb影響到外顯子4、5、6及它們之間的內含子，這是首次報道關于USH較大范圍的重復突變。
USH1G基因SANS，位于染色體17q25.1，有3個外顯子，編碼461個氨基酸的蛋白，由3個錨蛋白樣結構域、1個PDZ結合功能域和α螺旋序列(SAM)組成。表達于眼和內耳，是毛細胞硬纖毛正常發育所必需的大分子，也與光感受器細胞亞細胞區室中微管細胞骨架的形成密切相關。法國一項研究中報道1例新型核苷酸重復(c.84dupC；p.D29fsX29)和1例序列變異(c.46C＞G；p.L16V)，而這一變異在對照DNAs中是沒有的[2]。以色列Leah等[10]報道一家系USH1G(c.206_207insC)，該突變在USH1GcDNA的206、207中插入1個C核苷酸，導致翻譯過程提前結束。Faiqa等[17]在沙特阿拉伯一家系中檢測出新型USH1G變異(c.728C＞A；p.S243X)。
目前已知USH1中還有USH1E和USH1H，分別定位于染色體21q21、15q22-23[18, 19]。但其基因、蛋白結構、功能等相關信息仍有待研究。
美國和巴基斯坦研究人員于2012年新發現USH1J[20]。巴基斯坦USH家系(PKDF117)4例患者在CIB2基因上均出現純合突變(c.192G＞C；p.Glu64Asp)，并將其位點命名為USH1J；該家系中CIB2基因單個隱性突變攜帶者顯示出正常表型[20]。CIB2屬于鈣整合素結合蛋白家族，包含4個EF手臂區域，該區域通過結合Ca離子而改變構型，并有可能介導細胞內鈣信號傳導。
2012年美國Thomas等[21]在兩個巴基斯坦近親結婚的家系(PKDF231和PKDF608)中檢測到1個新的USH1基因位點USH1K，位于染色體10p11.21-q21.1。家系中患者均出現典型的USH1癥狀，通過全基因組檢測等相關檢查發現兩個家系患者染色體10p11.21-q21.1有一純合子區域，在這85個基因構成的區段內包含有PCDH15、GJD4、FZD4、RET和LRRC18序列，但都沒有發現其病理性突變[21]。
2 USH2相關基因及蛋白
USH2A位于染色體1q41，有長短2個剪切轉錄亞型，稍短的亞型包含21個外顯子，長亞型在3′端多51個外顯子[22]。短亞型可編碼1546個氨基酸的USH2A蛋白，其相對分子質量為171.5×103。USH2A蛋白包含Ⅳ型層粘連蛋白、層粘連蛋白表皮生長因子樣、Ⅲ型纖維連接蛋白結構域3個重要功能域，它們均是基底膜組織、細胞外間質及粘附分子家族的重要組成成分之一。USH2A突變是USH2最常見的原因，約占其75%~80%[23]。第13外顯子的刪除(c.2299delG)被認為是USH2A最常見的突變形式[22]。日本人不同于高加索人、猶太人和巴勒斯坦人，其最常見的致病突變為USH2A(c.8559-2A＞G)[24]。英國NCUS報道新型突變USH2A(p.Cys620Phe、p.Gln4541X)[12]。法國Bonnet等[2]報道了9種未曾報道的突變，包括5種框移刪除突變[(c.4030_4037delATGGCTGG；p.M1344fsX42)、(c.5189_5199delATATGTTTCAT；p.Y1730fsX6)、(c.7522delT；p.R2509fsX19)、(c.8970_8971delCA；p.T2991fsX61)、(c.12381_12382delCT；p.Y4128fsX24)]、1種點位突變(c.10586-1G＞C)、3種錯義突變(p.C575Y、p.G1301V、p.C3307W)，這些變異均影響了USH2A的細胞外區域。Gema等[25]在西班牙USH患者中檢測出23個新的USH2A突變形式。另一項西班牙研究報道了1個新的供體剪接位點變異(c.2167+5G＞A)，該突變使本應越過相應外顯子的共識剪接位點這一作用喪失[26]。美國Terri等[27]檢測出27個新USH2A突變形式。我國一項研究新發現2個無義突變、3個刪除突變和2個錯義突變[28]。我國另一項研究發現USH2A的1個錯義突變(c.13156A＞T)，屬首次報道；并觀察到與單純RP患者相比，USH2患者的基因突變更嚴重、對蛋白功能的影響也更重[29]。除了聽力和視力癥狀，USH2A基因突變同樣也使觸覺受損，而無突變的對照組觸覺正常[30]。這一現象值得今后研究注意。
USH2C基因VLGR1位于染色體5q14.3-q21.3，編碼G蛋白偶聯受體98(GPR98)。VLGR1是已知的最大細胞表面蛋白，與G蛋白偶聯受體(GPCR)β家族相似，尤其是其N端七跨膜受體的亞群。VLGR1蛋白在神經視網膜前體細胞及RPE前體細胞上高度表達，VLGR1突變可能影響神經視網膜發育[31]。近年另一個基因PDZD7的作用與GPR98聯系在一起，認為PDZD7參與調控視網膜表型和USH2[32]。英國NCUS檢測到14種GPR98突變型，其中未見報道的有3種框移突變、4種無義突變、2種剪接突變、1種錯義突變及1對純合子整體丟失[12]。法國一項研究檢測發現，VLGR1病理性變異的8例患者所攜帶的11種基因變異均是既往未報道過的，都影響了蛋白較大細胞外區域氨基酸殘基的定位[2]。西班牙Gema等[33]發現了6個新的GPR98基因變異。
USH2D基因位于染色體9q32-q34，編碼產物為Whirlin。Whirlin是一種PDZ支架蛋白，該蛋白含PDZ結構域和富含脯氨酸結構，這兩種結構都是蛋白質之間作用區域，對USH2蛋白復合體的裝配起重要作用。Whirlin主要在內耳毛細胞的硬纖毛及視網膜光感受器細胞表達。法國一項研究發現了新型刪除突變(c.737delC；p.P246fsX13)和2例錯義突變(p.S11R、p.R379W)，均影響氨基酸殘基定位于N端的相應位置[2]。
3 USH3基因及蛋白
USH3基因CLRN1至少有11個剪接突變，集中位于3個外顯子，可編碼232個氨基酸蛋白clarin1。該蛋白是四跨膜蛋白，視網膜各層均有分布，光感受器細胞內主要分布于內節區域及外叢狀層[34]。其作用目前仍未被闡明，但在毛細胞上的時空特異表達模式說明其可能參與了突觸的成熟。該蛋白與突觸蛋白癇蛋白的結構、序列的同一性表明，clarin1在內耳、視網膜帶狀突觸周邊基質膜有轉運作用[35]。最近研究證實，CLRN1的突變可引起USH3，也可引起USH1、USH2或單純RP。有研究發現，黎巴嫩1例患者的致病突變基因是未曾報道的CLRN1(c.301_305delGTCAT)[36]。美國一項研究檢測出1個新型CLRN1(c.563C＞A)，出現在復雜雜合變異基因CLRN1(c.144T＞G、c.563C＞A)中[37]。西班牙Gema等[38]報道了2例導致USH3的新形式，CLRN1(c.619C＞T)和CLRN1(c.503T＞A)。
Usher綜合征(USH)是一種以耳聾和視網膜色素變性(RP)為特征的常染色體隱性遺傳病[1, 2]。根據聽力和前庭功能受累情況，USH可分為USH1、USH2、USH3等3種臨床亞型。其中，USH1是最嚴重的一型。表現為先天性重度-極重度耳聾，前庭功能異常，青春期前開始逐漸喪失視力。USH2表現為先天性中度-重度非漸進性耳聾，前庭功能正常，20~30歲出現RP癥狀。USH3表現為語言能力形成后漸進性耳聾，偶可伴前庭功能減退，20~40歲出現RP癥狀[3, 4]。USH1、USH2占USH的絕大多數，USH3僅占約2%[4]。由于USH不是單一系統病變，而是多個組織系統的不可逆病變，所以目前尚無理想的治療方法。鑒于USH的遺傳性，通過對其基因及蛋白研究可為全面認識、正確診斷以及將來的基因治療提供必要條件。現將目前已發現的USH致病基因13個染色體位點綜述如下。
1 USH1相關基因及蛋白
USH1B是人類最先認識研究的USH致病基因，位于染色體11q13.5，有49個外顯子，編碼產生肌球蛋白Ⅶa(myosin-Ⅶa)MYO7A。MYO7A由2215個氨基酸組成，從N端到C端可分為頭部、頸部和尾部。頭部高度保守，有三磷酸腺苷和肌動蛋白結合功能域，與肌動蛋白細絲一起完成肌球蛋白的運動。頸部有5個調節輕鏈，如鈣調節蛋白的結合位點。尾部是一個短的螺旋式卷曲結構，包含MyTH4、SH3、踝蛋白樣結構域3個重復序列。在視網膜上myosin-Ⅶa分布于視網膜色素上皮(RPE)細胞的頂端，參與視蛋白在光感受器連接纖毛的運輸及RPE細胞中色素的移行[5]。但是目前對于是否分布于光感受器細胞仍有爭議。2012年Wei等[6]報道1例6歲中國男孩，1歲時發現聽力缺失，視野嚴重縮小，右眼眼底典型骨細胞樣色素沉著，診斷為USH1；患兒父母表現正常，無相關家族史。基因檢測顯示其父親MYO7A基因突變(c.390_391insC)，母親MYO7A基因突變(c.2239_2240delAG)。該患兒遺傳父母突變的基因，形成新的MYO7A基因雜合突變(c.390_391insC、c.2239_2240delAG)。而其父母的基因突變類型也是未見報道的。這也是MYO7A基因雜合突變第一個報道的中國家系。類似情況也出現在日本，兩姐妹均從表型正常的父母遺傳到MYO7A基因突變(c.6439_2A＞G、c.6478T＞G)，形成雜合突變，臨床表現為USH1癥狀[7]。Wei等[8]報道，患者攜帶雜合突變基因MYO7A(c.721C＞T、c.1969 C＞T)，臨床癥狀可表現為USH2。說明同一基因位點，可因變異的不同而表現出不同的臨床癥狀。除此之外，近年也報道了一些新的MYO7A基因突變。法國一項4年的USH1分子研究在61例USH1患者中檢測出78個USH1變異基因，其中32%的變異基因是以前未曾報道過的，MYO7A約占63.3%[9]。以色列Leah等[10]報道1例新MYO7A基因突變(c.1135_1147dup)。中國Fei等[11]報道1例患兒MYO7A雜合突變(c.3742G＞A、c.6051+1G＞A)。
USH1C位于染色體11p15.1，有28個外顯子，編碼蛋白為甲丙氨酯(harmonin)。Harmonin是含盤狀同源區域(PDZ)結構域蛋白大家族中的第一個成員，對硬纖毛的結構和功能發育起作用。Harmonin有a、b、c 3個亞型，每個亞型都有N端，由2個PDZ區域及1~2個卷曲螺旋區域構成。a、b亞型的C端都有另外的PDZ區域，正是這些PDZ區域使harmonin成為USH1超分子蛋白復合體的主要支架蛋白。在英國國家聯合USH研究(NCUS)中，雖然MYO7A突變占USH1家系的53.2%，USH1C突變僅占14.9%；但USH1C(c.496+1G＞A)在該USH1家系中是最常見的變異，約占USH1基因突變的9.6%[12]。西班牙Maria等[13]在33例患者中發現了無義突變USH1C(p.C224X)、框移突變USH1C(p.D124TfsX7)兩種新型的USH1C突變。法國Bonnet等[2]報道1例新型錯義突變USH1C(p.R357W)，影響了蛋白的第一個卷曲螺旋區域。
USH1D基因CDH23，位于染色體10q22.1，有69個外顯子，編碼3354個氨基酸，產物包括27個細胞外鈣粘蛋白重復結構域、1個跨膜結構域和1個基質結構域，每個胞外結構域都包含鈣粘蛋白氨基酸序列在序列、空間上的高度保守，有利于鈣粘蛋白聚合、鈣結合。鈣依賴的黏著蛋白-鈣粘蛋白-23是鈣粘蛋白基因超家族的成員，參與組織分化與發育中細胞之間的黏著、分選、遷移。CDH23的無義、框移、剪接、錯義突變等各種基因變異均可引起USH1癥狀，而只有CDH 23的錯義突變可引起非綜合征單純聽力喪失[14]。英國NCUS報道新型無義突變CDH23(p.Leu3041Pro in trans)和病理性剪接突變CDH23(c.2177-2A＞G)[12]。2010年日本Nakanishi等[15]發現1例刪除突變CDH23(p.Tyr1942SerfsX23)缺失3個外顯子，這是首次報道CDH23較大范圍的刪除突變。美國Julie等[14]針對CDH23進行研究，發現造成USH1的9種新純合突變和5種新雜合突變。法國一項研究報道了CDH23的5種新型變異，1種核苷酸刪除突變(c.6404_6405delAG；p.E2135fsX31)和4種錯義突變(p.R1189W、p.R1379P、p.D2639G、p.R3043W)，分別影響了第11、13、25氨基酸殘基的cadherin重復和跨膜區域的細胞外連接[2]。
USH1F基因PCDH15，位于染色體10q21.1，基因全長980 kb，有33個外顯子，編碼蛋白為1955個氨基酸的鈣粘蛋白原-15。該蛋白由1個信號肽、11個鈣粘蛋白重復區、1個跨膜區和1個基質區的細胞外結構域組成。主要在人的視網膜組織表達，該蛋白可能在神經發育、神經回路形成、神經突觸形成方面發揮作用。有研究報道日本一家系三姐妹均耳聾，基因檢測到雜合變異CDH23(c.719C＞T；p.P240L)、PCDH15(c.848G＞A；p.R283H)，其父母表現正常，分別攜帶這兩個變異基因[7]。英國NCUS報道新型PCDH15突變PCDH15(p.Gly942ValfsX22)、PCDH15(c.3501+2T＞C)[12]。法國一項研究報道了PCDH15(c.407T＞C)、PCDH15(c.3373+1G＞A)等5種新型PCDH15突變[9]。西班牙Elena等[16]報道了3例PCDH15的基因內重排，1例基因內刪除55 kb影響到內含子2、外顯子3和部分內含子3；另2例基因內重復82 kb影響到外顯子4、5、6及它們之間的內含子，這是首次報道關于USH較大范圍的重復突變。
USH1G基因SANS，位于染色體17q25.1，有3個外顯子，編碼461個氨基酸的蛋白，由3個錨蛋白樣結構域、1個PDZ結合功能域和α螺旋序列(SAM)組成。表達于眼和內耳，是毛細胞硬纖毛正常發育所必需的大分子，也與光感受器細胞亞細胞區室中微管細胞骨架的形成密切相關。法國一項研究中報道1例新型核苷酸重復(c.84dupC；p.D29fsX29)和1例序列變異(c.46C＞G；p.L16V)，而這一變異在對照DNAs中是沒有的[2]。以色列Leah等[10]報道一家系USH1G(c.206_207insC)，該突變在USH1GcDNA的206、207中插入1個C核苷酸，導致翻譯過程提前結束。Faiqa等[17]在沙特阿拉伯一家系中檢測出新型USH1G變異(c.728C＞A；p.S243X)。
目前已知USH1中還有USH1E和USH1H，分別定位于染色體21q21、15q22-23[18, 19]。但其基因、蛋白結構、功能等相關信息仍有待研究。
美國和巴基斯坦研究人員于2012年新發現USH1J[20]。巴基斯坦USH家系(PKDF117)4例患者在CIB2基因上均出現純合突變(c.192G＞C；p.Glu64Asp)，并將其位點命名為USH1J；該家系中CIB2基因單個隱性突變攜帶者顯示出正常表型[20]。CIB2屬于鈣整合素結合蛋白家族，包含4個EF手臂區域，該區域通過結合Ca離子而改變構型，并有可能介導細胞內鈣信號傳導。
2012年美國Thomas等[21]在兩個巴基斯坦近親結婚的家系(PKDF231和PKDF608)中檢測到1個新的USH1基因位點USH1K，位于染色體10p11.21-q21.1。家系中患者均出現典型的USH1癥狀，通過全基因組檢測等相關檢查發現兩個家系患者染色體10p11.21-q21.1有一純合子區域，在這85個基因構成的區段內包含有PCDH15、GJD4、FZD4、RET和LRRC18序列，但都沒有發現其病理性突變[21]。
2 USH2相關基因及蛋白
USH2A位于染色體1q41，有長短2個剪切轉錄亞型，稍短的亞型包含21個外顯子，長亞型在3′端多51個外顯子[22]。短亞型可編碼1546個氨基酸的USH2A蛋白，其相對分子質量為171.5×103。USH2A蛋白包含Ⅳ型層粘連蛋白、層粘連蛋白表皮生長因子樣、Ⅲ型纖維連接蛋白結構域3個重要功能域，它們均是基底膜組織、細胞外間質及粘附分子家族的重要組成成分之一。USH2A突變是USH2最常見的原因，約占其75%~80%[23]。第13外顯子的刪除(c.2299delG)被認為是USH2A最常見的突變形式[22]。日本人不同于高加索人、猶太人和巴勒斯坦人，其最常見的致病突變為USH2A(c.8559-2A＞G)[24]。英國NCUS報道新型突變USH2A(p.Cys620Phe、p.Gln4541X)[12]。法國Bonnet等[2]報道了9種未曾報道的突變，包括5種框移刪除突變[(c.4030_4037delATGGCTGG；p.M1344fsX42)、(c.5189_5199delATATGTTTCAT；p.Y1730fsX6)、(c.7522delT；p.R2509fsX19)、(c.8970_8971delCA；p.T2991fsX61)、(c.12381_12382delCT；p.Y4128fsX24)]、1種點位突變(c.10586-1G＞C)、3種錯義突變(p.C575Y、p.G1301V、p.C3307W)，這些變異均影響了USH2A的細胞外區域。Gema等[25]在西班牙USH患者中檢測出23個新的USH2A突變形式。另一項西班牙研究報道了1個新的供體剪接位點變異(c.2167+5G＞A)，該突變使本應越過相應外顯子的共識剪接位點這一作用喪失[26]。美國Terri等[27]檢測出27個新USH2A突變形式。我國一項研究新發現2個無義突變、3個刪除突變和2個錯義突變[28]。我國另一項研究發現USH2A的1個錯義突變(c.13156A＞T)，屬首次報道；并觀察到與單純RP患者相比，USH2患者的基因突變更嚴重、對蛋白功能的影響也更重[29]。除了聽力和視力癥狀，USH2A基因突變同樣也使觸覺受損，而無突變的對照組觸覺正常[30]。這一現象值得今后研究注意。
USH2C基因VLGR1位于染色體5q14.3-q21.3，編碼G蛋白偶聯受體98(GPR98)。VLGR1是已知的最大細胞表面蛋白，與G蛋白偶聯受體(GPCR)β家族相似，尤其是其N端七跨膜受體的亞群。VLGR1蛋白在神經視網膜前體細胞及RPE前體細胞上高度表達，VLGR1突變可能影響神經視網膜發育[31]。近年另一個基因PDZD7的作用與GPR98聯系在一起，認為PDZD7參與調控視網膜表型和USH2[32]。英國NCUS檢測到14種GPR98突變型，其中未見報道的有3種框移突變、4種無義突變、2種剪接突變、1種錯義突變及1對純合子整體丟失[12]。法國一項研究檢測發現，VLGR1病理性變異的8例患者所攜帶的11種基因變異均是既往未報道過的，都影響了蛋白較大細胞外區域氨基酸殘基的定位[2]。西班牙Gema等[33]發現了6個新的GPR98基因變異。
USH2D基因位于染色體9q32-q34，編碼產物為Whirlin。Whirlin是一種PDZ支架蛋白，該蛋白含PDZ結構域和富含脯氨酸結構，這兩種結構都是蛋白質之間作用區域，對USH2蛋白復合體的裝配起重要作用。Whirlin主要在內耳毛細胞的硬纖毛及視網膜光感受器細胞表達。法國一項研究發現了新型刪除突變(c.737delC；p.P246fsX13)和2例錯義突變(p.S11R、p.R379W)，均影響氨基酸殘基定位于N端的相應位置[2]。
3 USH3基因及蛋白
USH3基因CLRN1至少有11個剪接突變，集中位于3個外顯子，可編碼232個氨基酸蛋白clarin1。該蛋白是四跨膜蛋白，視網膜各層均有分布，光感受器細胞內主要分布于內節區域及外叢狀層[34]。其作用目前仍未被闡明，但在毛細胞上的時空特異表達模式說明其可能參與了突觸的成熟。該蛋白與突觸蛋白癇蛋白的結構、序列的同一性表明，clarin1在內耳、視網膜帶狀突觸周邊基質膜有轉運作用[35]。最近研究證實，CLRN1的突變可引起USH3，也可引起USH1、USH2或單純RP。有研究發現，黎巴嫩1例患者的致病突變基因是未曾報道的CLRN1(c.301_305delGTCAT)[36]。美國一項研究檢測出1個新型CLRN1(c.563C＞A)，出現在復雜雜合變異基因CLRN1(c.144T＞G、c.563C＞A)中[37]。西班牙Gema等[38]報道了2例導致USH3的新形式，CLRN1(c.619C＞T)和CLRN1(c.503T＞A)。