阿爾茨海默病(AD)是一種常見的神經退行性疾病, 正電子斷層掃描、磁共振成像以及生物標記物等方法有助于明確其診斷, 但其檢查操作復雜且在評估AD進程方面缺乏足夠的敏感性和準確性。視網膜作為中樞神經系統的外延, 與大腦有相近的組織來源和解剖特征, 其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。研究發現, AD患者視網膜神經纖維層厚度、黃斑中心凹容積、視網膜血管密度以及視盤蒼白面積存在不同程度的改變; 一些AD生物標記物在視網膜也有不同程度的表達。進一步探討AD患者眼底改變的形成機制及意義, 將有助于遴選特異、敏感、簡便的AD觀測評估手段。
引用本文： 吳越, 盧艷. 阿爾茨海默病眼底改變研究進展. 中華眼底病雜志, 2015, 31(6): 610-613. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.06.029 復制
阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是造成老年癡呆的主要原因。AD同時會影響老年人的視覺質量[1]。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。通過無創眼底影像技術觀察評估AD患者視網膜厚度以及視網膜微血管變化，與生物標記物、影像檢查等其他AD診斷手段結合，探討這些眼底改變的形成機制及其相關意義，將有助于尋找特異、敏感、簡便的AD觀測評估手段。現將AD診斷以及眼底改變研究進展綜述如下。
1 AD發病機制及診斷
AD的具體發病因素尚不明確；公認的危險因素包括老齡、載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因、血管性疾病如中風、心臟病等。而早發性、家族性癡呆(FAD)是淀粉前導蛋白(APP)及早老素(PS)1和PS2突變所致的常染色體顯性遺傳疾病[2]。老年斑和神經元纏結是AD的主要病理改變。前者是淀粉樣蛋白的細胞外聚集沉積在腦組織內；后者是神經元內部束狀成對的異常磷酸化tau蛋白形成[3]。APP是一種在大腦中含量最高的跨膜蛋白，有突觸形成和營養支持的作用。APP裂解分為非淀粉原性裂解及淀粉原性裂解[4, 5]。構成老年斑的Aβ蛋白一般為40~43個氨基酸，其中Aβ1-42是最主要的類型。淀粉原性裂解由β分泌酶和γ分泌酶將其裂解為短鏈的Aβ1-40或長鏈的Aβ1-42[3]。這些淀粉樣蛋白在體內很多組織中均有表達，具有激活激酶、對抗氧化應激及調節膽固醇轉運等功能[6]。在淀粉原性裂解中主要產生的Aβ40存在于腦脊液中，而Aβ42雖然生成量很少但其更具疏水性并易形成淀粉樣沉積，且具有神經毒性。Aβ蛋白的生成和聚集目前被認為是AD的主要致病因素。AD的淀粉樣蛋白級聯假說認為Aβ42的產生和組織沉積是造成神經退行性變及神經毒性的主要原因[7]。
根據美國國立神經病學、語言障礙及卒中研究中心和AD及相關異常協會的標準，AD的臨床診斷需要精神和認知評估，確診需要尸體解剖或活體組織切片中發現明確的老年斑或神經纖維的纏結才能做出[1]。隨著科學的發展，越來越多的研究者試圖通過生物標記物或影像工具探索一種相對無創可行的AD確診方法。2011年美國國家老年研究所和AD協會聯合發布了新的診斷指南，提出了利用潛在的生物標記物來進行疾病診斷與分期。主要方法為利用正電子斷層掃描儀(PET)進行大腦內淀粉樣蛋白的聚集及測定腦脊液內Aβ42的水平；用生物標記物標記神經元退行性變及tau蛋白等損傷的下游產物；測定顳頂葉皮質攝取氟脫氧葡萄糖(FDG)的水平；利用磁共振成像(MRI)測定大腦容量的變化等。雖然這些方法可以很確切的對AD做出診斷，但仍缺乏足夠的敏感性和準確性評估疾病進程[8]。
目前大多數研究認為，Aβ在AD的發病過程中起重要作用[9]。AD相關的神經系統變性，尤其是Aβ蛋白的改變往往在出現明顯臨床癥狀前數十年即可發生[10]。AD患者腦脊液內的Aβ42蛋白含量越低，其大腦皮質中海馬區的老年斑數量也越多，兩者具有極強的關聯性[11]。Lewczuk等[12]進一步研究發現，檢測腦脊液中Aβ42與Aβ40的比值較單一測量Aβ42的含量在AD的診斷上具有更高的敏感性和特異性。通過測定tau蛋白總量及磷酸化的tau蛋白同樣可以反映AD的病理變化[13]。另外的生物標記物還包括ApoE。有研究表明，ApoE ε4等位基因是散發型AD最重要的危險因素[14]。
PET可以通過測量腦脊液內Aβ42及Aβ40的沉積來評估老年斑。18FDG-PET/CT不僅可以使腫瘤顯像，還可以通過測定靜態時大腦對葡萄糖的代謝率而間接的顯示出腦神經元的活性。有研究結果顯示，這種中樞神經系統代謝的改變出現在AD臨床表現之前，并且對區別不同原因引起的癡呆有很大幫助[15]。一項囊括了119個研究的meta分析結果表明，FDG-PET對AD診斷的敏感性和特異性分別為91%(95%可信區間為86%~94%)和86%(95%可信區間為79%~91%)；均高于AD臨床指南、MRI、CT、單光子發射/CT及生物標記物等其他目前可用的診斷方法[16]。
2 AD患者的眼底改變
作為中樞神經系統的有效外延，視網膜與大腦有相近的組織學來源、解剖學特征，其血管系統與大腦小血管具有相似的生理學特性。因此，不少研究者希望通過眼底這一窺視大腦的觀測窗口，以監測視網膜了解AD患者大腦病變，從而相對簡便地觀測AD發生發展。
2.1 視網膜厚度
隨著AD病情的發展，會出現持續性進展性腦萎縮等形態改變。視網膜是否同樣會出現特征性的萎縮引起了眼科學者的重視。早期由于缺乏有效的視網膜活體評估手段，研究者只能通過尸體解剖對AD患者的視網膜進行研究觀察。Hinton等[17]對尸體眼進行研究，發現AD患者視神經出現了廣泛的軸索變性，并且3/4的視網膜出現了視網膜神經節細胞(RGC)數量減少及視網膜神經纖維層(RNFL)厚度變薄的現象。隨著眼科診療技術的發展，逐漸有學者開始探索無創性評估AD患者RNFL厚度的方法。Kergoat等[18]用激光偏振測定方法評估AD患者的RNFL厚度變化，但未得到陽性結果。Parisi等[19]通過光相干斷層掃描(OCT)檢查發現，AD患者各象限RNFL厚度均低于正常對照組。隨著OCT分辨率與掃描速度提高，越來越多的研究發現AD患者RNFL厚度較正常人變薄[20]。但不同研究的側重點有一定差異。Marziani等[21]發現，所有象限RNFL及RGC層厚度均較正常人變薄；Kesler等[22]及Lu等[23]發現，AD患者全RNFL厚度較正常人變薄，且其上方及下方視網膜厚度較正常人變薄；Kirbas等[24]利用頻域OCT檢查發現，AD患者上方RNFL厚度較正常組特異性變薄；Iseri等[25]發現，AD患者總黃斑區容積明顯下降，且與簡易精神狀態檢查具有明顯相關性。
輕度認知障礙(MCI)被認為是AD發病的早期臨床表現。Paquet等[26]發現，MCI患者RNFL厚度較正常人變薄；而與輕度AD患者比較，RNFL厚度無明顯差異。Kesler等[22]及Gao等[27]發現，與正常人相比，MCI患者全RNFL厚度明顯變薄，且下方RNFL厚度也出現特征性變薄現象。但目前尚缺乏對AD各病程階段的RNFL厚度變化規律的相關數據，不能確定是否可以通過RNFL厚度的變薄程度來直觀反映AD患者的腦萎縮情況。
研究表明，許多原發于眼部的疾病均可以造成RNFL厚度變薄；路易體癡呆、帕金森病及其他神經退行性疾病均可導致RGC凋亡，從而引起RNFL厚度的變化[28, 29]。因此，單純依靠RNFL厚度來進行AD診斷尚缺乏特異性。Larrosa等[30]利用傅里葉OCT計算出線性判別方程(LDF)對AD患者的RNFL厚度進行多點分析，發現受檢者操作特征曲線下面積最大為0.967。說明通過LDF來評估AD患者的RNFL厚度具有較高的敏感性及特異性。Parisi等[19]研究發現，AD患者RNFL厚度變薄與圖形視網膜電圖異常相關。提示RNFL形態觀察與視覺電生理技術聯合應用研究或許更有助于AD患者的早期評估與鑒別。
2.2 視盤
Tsai等[31]發現，雖然AD患者視盤及視盤蒼白區域與正常人沒有明顯差異，但是更大的蒼白面積比往往對應著更長的病程及更高的AD評估量表分數。Bayer等[32]發現，25.9%的AD患者同時罹患青光眼。Tamura等[33]同樣也觀察到類似現象，并發現發生青光眼與未發生青光眼的AD患者，其眼壓無明顯差異；發生青光眼的AD患者，ApoE ε4等位基因攜帶率高于正常人。另有研究發現，AD患者顱壓明顯低于正常人[34]。造成AD患者青光眼發生比例較高的原因很可能歸結于跨篩板兩側的壓力梯度，即為眼內壓與顱內壓差值增大所致[35]。
2.3 黃斑
Blanks等[36]發現，AD患者黃斑區視網膜退化。Gao等[27]利用OCT檢查發現，AD及MCI患者黃斑容積均較正常人明顯減小。Nolan等[37]發現，AD患者黃斑中心凹視網膜色素上皮(RPE)與中心凹容積減小。雖然AD患者老年性黃斑變性(AMD)患病率高于正常人群，且與AMD可能具有一些相同的危險因素，但相關研究卻沒有發現AMD與AD發生有明顯相關性[37-39]。
2.4 視網膜血管
高齡AD患者往往與腦血管異常共同存在，AD與腦血管病變之間可能存在一定的協同性。同時，由于眼底影像技術已經可以清晰顯示并量化視網膜微血管，因此越來越多的研究發現視網膜血管改變與AD之間存在關聯[40]。
Baker等[41]發現，高血壓患者視網膜改變可能與癡呆相關，而局部小動脈變細是唯一與混合型癡呆有相關性的因素。另有研究發現，視網膜靜脈變細與AD有關[42-44]。Frost等[43]發現，AD患者與正常對照者相比具有更低的視網膜血管密度；血管寬度的標準差增大；血管分支的復雜性降低；血管的最佳分支幾何性下降以及更少的彎曲小靜脈。為明確這些現象是出現于AD早期，他們還利用PET-PiB檢測方法發現正常人大腦高淀粉樣負擔的人群中同樣存在血管管徑及分支異常。而Qiu等[45]研究則發現，視網膜病變僅與血管性癡呆有關。
3 AD相關生物標記物的視網膜表達
Morin等[46]發現，兔RGC可以合成APP。Loffler等[47]對人眼Aβ、APP及tau蛋白進行免疫反應測定發現，APP免疫反應明顯出現在神經節細胞層及RNFL，而大部分人視網膜中未出現Aβ蛋白的免疫活性，僅有少數高齡人RPE下發現了其沉積。Archer等[48]后續研究發現，鯉魚視網膜中存在PS1樣的cDNA表達，而PS1突變是導致FAD的原因，并可使Aβ蛋白異常聚集而產生神經毒性。這使通過視網膜客觀尋找AD發病證據成為了可能。目前免疫組織化學方法已經可以很好地標記出視網膜中的APP和Aβ[49-51]。據觀察，Aβ斑出現在AD轉基因小鼠視網膜內一般為AD癥狀前期，并且陽性結果可以早達2.5月齡[52]。Yang等[53]及Garcia-Alloza等[54]發現，姜黃素對Aβ蛋白沉積具有特異性結合并有一定的解聚作用。Priller等[4]和Koronyo-Hamaoui等[52]利用姜黃素在APP/PS1小鼠上進行活體Aβ淀粉樣蛋白的視網膜熒光照相并取得了成功。這對將來AD患者的無創性診斷提供了參考。關于過度磷酸化的tau蛋白，同樣有學者發現了在AD轉基因模型鼠視網膜的沉積[55-57]。然而與之相對的是，Ho等[58]的一項對AD和帕金森病患者視網膜組織進行的研究卻未發現Aβ、過度磷酸化的tau蛋白及α突觸核蛋白的視網膜沉積。Schon等[59]研究也未在AD患者視網膜中找到過度磷酸化的tau蛋白及Aβ的沉積。這些研究認為，把視網膜作為觀測AD病理改變的窗口尚不成熟。
盡管如此，關注AD眼底改變，與生物標記物、影像檢查等其他AD診斷手段結合，評估這些眼底改變的形成機制及其相關意義，進而探討通過眼底這一窺視大腦的觀測窗口觀察評估AD發生發展的可能性仍然具有重要臨床意義。
阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病；是造成老年癡呆的主要原因。AD同時會影響老年人的視覺質量[1]。視網膜作為中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織來源和解剖特征，其血管系統與大腦小血管有相似的生理特性。通過無創眼底影像技術觀察評估AD患者視網膜厚度以及視網膜微血管變化，與生物標記物、影像檢查等其他AD診斷手段結合，探討這些眼底改變的形成機制及其相關意義，將有助于尋找特異、敏感、簡便的AD觀測評估手段。現將AD診斷以及眼底改變研究進展綜述如下。
1 AD發病機制及診斷
AD的具體發病因素尚不明確；公認的危險因素包括老齡、載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因、血管性疾病如中風、心臟病等。而早發性、家族性癡呆(FAD)是淀粉前導蛋白(APP)及早老素(PS)1和PS2突變所致的常染色體顯性遺傳疾病[2]。老年斑和神經元纏結是AD的主要病理改變。前者是淀粉樣蛋白的細胞外聚集沉積在腦組織內；后者是神經元內部束狀成對的異常磷酸化tau蛋白形成[3]。APP是一種在大腦中含量最高的跨膜蛋白，有突觸形成和營養支持的作用。APP裂解分為非淀粉原性裂解及淀粉原性裂解[4, 5]。構成老年斑的Aβ蛋白一般為40~43個氨基酸，其中Aβ1-42是最主要的類型。淀粉原性裂解由β分泌酶和γ分泌酶將其裂解為短鏈的Aβ1-40或長鏈的Aβ1-42[3]。這些淀粉樣蛋白在體內很多組織中均有表達，具有激活激酶、對抗氧化應激及調節膽固醇轉運等功能[6]。在淀粉原性裂解中主要產生的Aβ40存在于腦脊液中，而Aβ42雖然生成量很少但其更具疏水性并易形成淀粉樣沉積，且具有神經毒性。Aβ蛋白的生成和聚集目前被認為是AD的主要致病因素。AD的淀粉樣蛋白級聯假說認為Aβ42的產生和組織沉積是造成神經退行性變及神經毒性的主要原因[7]。
根據美國國立神經病學、語言障礙及卒中研究中心和AD及相關異常協會的標準，AD的臨床診斷需要精神和認知評估，確診需要尸體解剖或活體組織切片中發現明確的老年斑或神經纖維的纏結才能做出[1]。隨著科學的發展，越來越多的研究者試圖通過生物標記物或影像工具探索一種相對無創可行的AD確診方法。2011年美國國家老年研究所和AD協會聯合發布了新的診斷指南，提出了利用潛在的生物標記物來進行疾病診斷與分期。主要方法為利用正電子斷層掃描儀(PET)進行大腦內淀粉樣蛋白的聚集及測定腦脊液內Aβ42的水平；用生物標記物標記神經元退行性變及tau蛋白等損傷的下游產物；測定顳頂葉皮質攝取氟脫氧葡萄糖(FDG)的水平；利用磁共振成像(MRI)測定大腦容量的變化等。雖然這些方法可以很確切的對AD做出診斷，但仍缺乏足夠的敏感性和準確性評估疾病進程[8]。
目前大多數研究認為，Aβ在AD的發病過程中起重要作用[9]。AD相關的神經系統變性，尤其是Aβ蛋白的改變往往在出現明顯臨床癥狀前數十年即可發生[10]。AD患者腦脊液內的Aβ42蛋白含量越低，其大腦皮質中海馬區的老年斑數量也越多，兩者具有極強的關聯性[11]。Lewczuk等[12]進一步研究發現，檢測腦脊液中Aβ42與Aβ40的比值較單一測量Aβ42的含量在AD的診斷上具有更高的敏感性和特異性。通過測定tau蛋白總量及磷酸化的tau蛋白同樣可以反映AD的病理變化[13]。另外的生物標記物還包括ApoE。有研究表明，ApoE ε4等位基因是散發型AD最重要的危險因素[14]。
PET可以通過測量腦脊液內Aβ42及Aβ40的沉積來評估老年斑。18FDG-PET/CT不僅可以使腫瘤顯像，還可以通過測定靜態時大腦對葡萄糖的代謝率而間接的顯示出腦神經元的活性。有研究結果顯示，這種中樞神經系統代謝的改變出現在AD臨床表現之前，并且對區別不同原因引起的癡呆有很大幫助[15]。一項囊括了119個研究的meta分析結果表明，FDG-PET對AD診斷的敏感性和特異性分別為91%(95%可信區間為86%~94%)和86%(95%可信區間為79%~91%)；均高于AD臨床指南、MRI、CT、單光子發射/CT及生物標記物等其他目前可用的診斷方法[16]。
2 AD患者的眼底改變
作為中樞神經系統的有效外延，視網膜與大腦有相近的組織學來源、解剖學特征，其血管系統與大腦小血管具有相似的生理學特性。因此，不少研究者希望通過眼底這一窺視大腦的觀測窗口，以監測視網膜了解AD患者大腦病變，從而相對簡便地觀測AD發生發展。
2.1 視網膜厚度
隨著AD病情的發展，會出現持續性進展性腦萎縮等形態改變。視網膜是否同樣會出現特征性的萎縮引起了眼科學者的重視。早期由于缺乏有效的視網膜活體評估手段，研究者只能通過尸體解剖對AD患者的視網膜進行研究觀察。Hinton等[17]對尸體眼進行研究，發現AD患者視神經出現了廣泛的軸索變性，并且3/4的視網膜出現了視網膜神經節細胞(RGC)數量減少及視網膜神經纖維層(RNFL)厚度變薄的現象。隨著眼科診療技術的發展，逐漸有學者開始探索無創性評估AD患者RNFL厚度的方法。Kergoat等[18]用激光偏振測定方法評估AD患者的RNFL厚度變化，但未得到陽性結果。Parisi等[19]通過光相干斷層掃描(OCT)檢查發現，AD患者各象限RNFL厚度均低于正常對照組。隨著OCT分辨率與掃描速度提高，越來越多的研究發現AD患者RNFL厚度較正常人變薄[20]。但不同研究的側重點有一定差異。Marziani等[21]發現，所有象限RNFL及RGC層厚度均較正常人變薄；Kesler等[22]及Lu等[23]發現，AD患者全RNFL厚度較正常人變薄，且其上方及下方視網膜厚度較正常人變薄；Kirbas等[24]利用頻域OCT檢查發現，AD患者上方RNFL厚度較正常組特異性變薄；Iseri等[25]發現，AD患者總黃斑區容積明顯下降，且與簡易精神狀態檢查具有明顯相關性。
輕度認知障礙(MCI)被認為是AD發病的早期臨床表現。Paquet等[26]發現，MCI患者RNFL厚度較正常人變薄；而與輕度AD患者比較，RNFL厚度無明顯差異。Kesler等[22]及Gao等[27]發現，與正常人相比，MCI患者全RNFL厚度明顯變薄，且下方RNFL厚度也出現特征性變薄現象。但目前尚缺乏對AD各病程階段的RNFL厚度變化規律的相關數據，不能確定是否可以通過RNFL厚度的變薄程度來直觀反映AD患者的腦萎縮情況。
研究表明，許多原發于眼部的疾病均可以造成RNFL厚度變薄；路易體癡呆、帕金森病及其他神經退行性疾病均可導致RGC凋亡，從而引起RNFL厚度的變化[28, 29]。因此，單純依靠RNFL厚度來進行AD診斷尚缺乏特異性。Larrosa等[30]利用傅里葉OCT計算出線性判別方程(LDF)對AD患者的RNFL厚度進行多點分析，發現受檢者操作特征曲線下面積最大為0.967。說明通過LDF來評估AD患者的RNFL厚度具有較高的敏感性及特異性。Parisi等[19]研究發現，AD患者RNFL厚度變薄與圖形視網膜電圖異常相關。提示RNFL形態觀察與視覺電生理技術聯合應用研究或許更有助于AD患者的早期評估與鑒別。
2.2 視盤
Tsai等[31]發現，雖然AD患者視盤及視盤蒼白區域與正常人沒有明顯差異，但是更大的蒼白面積比往往對應著更長的病程及更高的AD評估量表分數。Bayer等[32]發現，25.9%的AD患者同時罹患青光眼。Tamura等[33]同樣也觀察到類似現象，并發現發生青光眼與未發生青光眼的AD患者，其眼壓無明顯差異；發生青光眼的AD患者，ApoE ε4等位基因攜帶率高于正常人。另有研究發現，AD患者顱壓明顯低于正常人[34]。造成AD患者青光眼發生比例較高的原因很可能歸結于跨篩板兩側的壓力梯度，即為眼內壓與顱內壓差值增大所致[35]。
2.3 黃斑
Blanks等[36]發現，AD患者黃斑區視網膜退化。Gao等[27]利用OCT檢查發現，AD及MCI患者黃斑容積均較正常人明顯減小。Nolan等[37]發現，AD患者黃斑中心凹視網膜色素上皮(RPE)與中心凹容積減小。雖然AD患者老年性黃斑變性(AMD)患病率高于正常人群，且與AMD可能具有一些相同的危險因素，但相關研究卻沒有發現AMD與AD發生有明顯相關性[37-39]。
2.4 視網膜血管
高齡AD患者往往與腦血管異常共同存在，AD與腦血管病變之間可能存在一定的協同性。同時，由于眼底影像技術已經可以清晰顯示并量化視網膜微血管，因此越來越多的研究發現視網膜血管改變與AD之間存在關聯[40]。
Baker等[41]發現，高血壓患者視網膜改變可能與癡呆相關，而局部小動脈變細是唯一與混合型癡呆有相關性的因素。另有研究發現，視網膜靜脈變細與AD有關[42-44]。Frost等[43]發現，AD患者與正常對照者相比具有更低的視網膜血管密度；血管寬度的標準差增大；血管分支的復雜性降低；血管的最佳分支幾何性下降以及更少的彎曲小靜脈。為明確這些現象是出現于AD早期，他們還利用PET-PiB檢測方法發現正常人大腦高淀粉樣負擔的人群中同樣存在血管管徑及分支異常。而Qiu等[45]研究則發現，視網膜病變僅與血管性癡呆有關。
3 AD相關生物標記物的視網膜表達
Morin等[46]發現，兔RGC可以合成APP。Loffler等[47]對人眼Aβ、APP及tau蛋白進行免疫反應測定發現，APP免疫反應明顯出現在神經節細胞層及RNFL，而大部分人視網膜中未出現Aβ蛋白的免疫活性，僅有少數高齡人RPE下發現了其沉積。Archer等[48]后續研究發現，鯉魚視網膜中存在PS1樣的cDNA表達，而PS1突變是導致FAD的原因，并可使Aβ蛋白異常聚集而產生神經毒性。這使通過視網膜客觀尋找AD發病證據成為了可能。目前免疫組織化學方法已經可以很好地標記出視網膜中的APP和Aβ[49-51]。據觀察，Aβ斑出現在AD轉基因小鼠視網膜內一般為AD癥狀前期，并且陽性結果可以早達2.5月齡[52]。Yang等[53]及Garcia-Alloza等[54]發現，姜黃素對Aβ蛋白沉積具有特異性結合并有一定的解聚作用。Priller等[4]和Koronyo-Hamaoui等[52]利用姜黃素在APP/PS1小鼠上進行活體Aβ淀粉樣蛋白的視網膜熒光照相并取得了成功。這對將來AD患者的無創性診斷提供了參考。關于過度磷酸化的tau蛋白，同樣有學者發現了在AD轉基因模型鼠視網膜的沉積[55-57]。然而與之相對的是，Ho等[58]的一項對AD和帕金森病患者視網膜組織進行的研究卻未發現Aβ、過度磷酸化的tau蛋白及α突觸核蛋白的視網膜沉積。Schon等[59]研究也未在AD患者視網膜中找到過度磷酸化的tau蛋白及Aβ的沉積。這些研究認為，把視網膜作為觀測AD病理改變的窗口尚不成熟。
盡管如此，關注AD眼底改變，與生物標記物、影像檢查等其他AD診斷手段結合，評估這些眼底改變的形成機制及其相關意義，進而探討通過眼底這一窺視大腦的觀測窗口觀察評估AD發生發展的可能性仍然具有重要臨床意義。