非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)是以視力、視野等視功能不同程度受損的成人常見急性視神經病變。其發生發展與糖尿病、夜間低血壓、遺傳等全身危險因素以及小視杯、玻璃體視盤牽拉等局部危險因素的共同作用有關。臨床及研究工作中, 要全面提升NAION診療水平, 除了應努力提高研究證據質量, 全面、客觀、科學分析全身及局部危險因素與NAION發生發展的關系, 加快推動NAION危險因素的確證外, NAION繼發性視神經損害以及對側眼發病的及時發現和有效防治也值得重視。
引用本文： 鐘勇, 陳婷. 關注研究熱點, 注重證據質量, 努力提高非動脈炎性前部缺血性視神經病變臨床診療水平. 中華眼底病雜志, 2015, 31(6): 521-523. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.06.002 復制
非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)是以視力、視野等視功能不同程度受損為特征的常見急性視神經病變；1981年由Hayreh[1]首次命名報道。NAION在美國的發病率為2～10/10 0000[2]；我國北京眼科研究所進行的一項以人群為基礎的隊列研究發現，其發病率為1/16 000[3]。NAION被認為是視盤內微循環障礙，但血管病變的特殊部位及其病理機制尚無明確證據[4]；目前認為NAION是多因素作用的結果。新近研究發現，NAION繼發視網膜神經節細胞(RGC)丟失[3]，尋找有效保護RGC的方法，加強NAION視神經保護，減少NAION繼發性視神經損害是NAION研究值得關注的問題。也有研究發現，單眼NAION患者5年內對側眼發病風險15%~19%[2]。提示有必要尋求防止對側眼發病的方法。關注研究熱點，推動NAION危險因素及發病機制的確證探討，不僅可為治療NAION提供重要的線索，而且還有助高危人群的篩查，從而起到預警作用。
1 NAION發生發展的全身及局部危險因素
1.1 全身危險因素
目前臨床上普遍認同的全身危險因素包括糖尿病和夜間低血壓[1, 2]。高血糖與NAION相關的確切機制其實并不完全清楚。我們前期進行的NAION與糖尿病相關性meta分析中[5]，也總結出高血糖可能通過多元醇通路異常、增加的氧化應激和蛋白激酶C-β通路激活等導致血管內皮和血管周細胞受損等多種機制，引起微血管灌注不足；或通過引起白細胞瘀滯加速微血管阻塞，導致視盤灌注缺損，引起NAION的發生[6-8]。NAION患者罹患糖尿病、高血壓等全身疾病的研究提示，在改善視盤微循環異常的同時，要注意控制或降低全身危險因素對于疾病病情及療效的影響。然而這些危險因素可能還不足為NAION的發病機制提供證據。
新近有學者開始關注遺傳因素在NAION發病中的作用。他們在一個NAION伴有缺血性卒中家系中，檢測到4個與凝血功能相關的基因突變。其中包括MTHFR C677T的純合突變，G20210A雜合突變，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa PL A1/A2多態性及PAI-1基因4G4G多態性[9]。提示NAION發病可能存在遺傳因素的影響。此外，谷胱甘肽-S-轉移酶基因、內皮功能相關基因、腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關基因等基因與NAION的相關性也陸續有研究報道[10-12]。由于這方面的研究數量有限，目前尚未得到學界一致公認的研究成果。但從基因角度探討NAION遺傳因素，不失為NAION病因研究的一個新途徑。
1.2 局部危險因素
小視杯作為NAION發病危險因素早已成為眼科醫生的共識[13]。在接診單眼突發無痛性視力下降、視野缺損的患者時，小視杯也作為診斷NAION的一個重要臨床證據。與“筋膜室綜合征現象”相似，小視杯人群與正常人群相比，具有相同數量的視網膜神經纖維和相對狹窄的篩板，從而導致小視杯人群篩板區視神經纖維相對擁擠；相同程度的視盤局部微血管缺血，在小視杯人群中則較正常人群更易發生軸漿流瘀滯，導致微血管缺血、水腫加重，這又進一步加重視盤擁擠，形成惡性循環[14]。
小視杯還有另外一個特點，就是視盤表面薄層的基部篩板、周圍血管表面內界膜極薄甚至缺如，以及膜之間存在縫隙，從而實現玻璃體-神經膠質細胞-軸突和玻璃體血管之間的牢固粘連。最新觀點認為，和正常視杯相比，小視杯者視盤處玻璃體視盤粘連更加牢固；小視杯人群視神經和微循環更易受玻璃體牽拉力的影響。部分學者傾向于用“玻璃體視盤牽拉”來解釋NAION的發病機制[15]。認為玻璃體視盤牽拉和分離會引起視盤結構改變，持續的玻璃體視盤牽拉可損害視盤微循環和(或)軸漿流運輸，導致視盤水腫并引起功能障礙。
以“筋膜室綜合征現象”來解釋NAION的發病，治療則以緩解局部微循環障礙為重點；臨床上NAION的治療方法也多是基于此觀點。但到目前為止，這種以改善視盤局部微循環的治療方法仍未被確認有效[2]。因此，“玻璃體視盤牽拉”的觀點可能會逐漸被重視而引發更多研究關注。“玻璃體視盤牽拉”機制提示，解除玻璃體視盤牽拉可能是治療NAION的突破點。解除牽拉的玻璃體切割手術可能成為治療NAION的另一種方法。但現有的觀點和證據尚不能斷定解除玻璃體牽拉就能緩解NAION病情，對于手術適應證的選擇就要更加嚴謹和慎重。所以這種觀點也還需更加充分的臨床觀察來驗證。
“筋膜室綜合征現象”和“玻璃體視盤牽拉”兩種解釋NAION病理機制的不同觀點的主要區別在于視盤微循環障礙發生的時間先后順序。“筋膜室綜合征現象”是由于視盤“擁擠”的解剖特點引起微循環障礙；而在“玻璃體視盤牽拉”的情況下，微循環障礙則是發生在玻璃體牽拉以后。因此，如果采用光相干斷層掃描(OCT)或動態B型超聲檢查，有助于觀察NAION患眼早期玻璃體后脫離對小視杯這種“危險型”視盤機械性牽拉損害狀況。
1.3 NAION危險因素臨床研究值得注意的問題
努力提高NAION危險因素臨床研究的證據級別是當前相關研究中亟待解決的問題。國內NAION危險因素研究的相關報道，觀察結論主要來自病例報告或病例系列的研究結果。這些結論為NAION提供了危險因素研究的線索，固然有助于我們了解國人NAION的危險因素，然而在證據研究的金字塔中，這類研究證據處于其低層，在臨床應用中需要特別謹慎。
為了臨床NAION診斷和預警工作順利開展，在NAION危險因素研究中，有必要引入較病例報告和病例系列研究更為合理的病例對照研究以及隊列研究。通過匹配年齡或按年齡分層分析控制年齡在糖尿病、高血壓等年齡相關性疾病中的混雜作用，選取合適的對照降低病例報告、病例系列研究中較高的住院率偏移。設計并實施質量較高的NAION病例對照研究、隊列研究，進入NAION危險因素研究分析階段，提高NAION危險因素研究的證據級別。較高質量NAION病例對照研究及隊列研究的開展，也為證據金字塔頂層的系統評價和meta分析提供材料，從而加快對NAION危險因素的確證。
2 NAION繼發性視神經損傷及防治
近年來有研究者在NAION動物模型(rNAION)上，利用OCT客觀定量觀測rNAION視盤周圍視網膜神經纖維層(RNFL)厚度，發現RNFL在第56天變薄而內叢狀層無變化[16]。而在NAION患者臨床研究中，OCT檢查提示，在NAION發病后的前2個月內，視盤周圍RNFL由于水腫充血而增厚；2個月以后，視盤周圍RNFL開始變薄并呈進行性加重趨勢；4個月時，RNFL變薄趨于穩定靜止狀態[17]。提示NAION存在繼發性視神經損傷。尋找神經保護成份以阻止NAION繼發性視神經受損成為新的研究熱點。Touitou等[18]研究發現，單次玻璃體腔注射前列腺素J2對rNAION具有神經保護作用。rNAION靜脈內注射L-精氨酸及口服L-精氨酸預治療，均可明顯減少rNAION急性期視盤水腫及視網膜內層變薄，減少RGC丟失；L-精氨酸預治療還可減少另一只眼復發[19]。rNAION腹腔內注射溴莫尼定或局部滴眼也可減少RGC丟失[20]。2015年最新研究發現，玻璃體腔內注射睫狀神經營養因子也可以阻止rNAION視網膜RGC丟失[21]。Fard等[22]發現，rNAION模型第8天和第14天，視網膜炎癥細胞和RhoA/ROCK信號通路被激活，引起RGC進行性丟失，并在視神經病變部位發現有軸突再生現象。提示炎癥細胞可能在NAION病理生理過程中起到關鍵作用。而針對炎癥機制的實驗研究結果也為NAION神經保護提出了一條新的途徑。作用于caspase-2的siRNA制劑已經在動物模型上證實了其挽救RGC的功能。實驗動物玻璃體腔內注射siRNA后第一周就顯示出幾乎完全的RGC保護作用，并且可以存活至30 d[23]。這和腦源性神經營養因子(BDNF)的RGC保護作用相比，具有更為持久的效果。BDNF對RGC的神經保護作用只能持續7 d[24]。在這諸多保護RGC的研究中，有的研究結果已經開始進入臨床應用的試驗階段。
非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)是以視力、視野等視功能不同程度受損為特征的常見急性視神經病變；1981年由Hayreh[1]首次命名報道。NAION在美國的發病率為2～10/10 0000[2]；我國北京眼科研究所進行的一項以人群為基礎的隊列研究發現，其發病率為1/16 000[3]。NAION被認為是視盤內微循環障礙，但血管病變的特殊部位及其病理機制尚無明確證據[4]；目前認為NAION是多因素作用的結果。新近研究發現，NAION繼發視網膜神經節細胞(RGC)丟失[3]，尋找有效保護RGC的方法，加強NAION視神經保護，減少NAION繼發性視神經損害是NAION研究值得關注的問題。也有研究發現，單眼NAION患者5年內對側眼發病風險15%~19%[2]。提示有必要尋求防止對側眼發病的方法。關注研究熱點，推動NAION危險因素及發病機制的確證探討，不僅可為治療NAION提供重要的線索，而且還有助高危人群的篩查，從而起到預警作用。
1 NAION發生發展的全身及局部危險因素
1.1 全身危險因素
目前臨床上普遍認同的全身危險因素包括糖尿病和夜間低血壓[1, 2]。高血糖與NAION相關的確切機制其實并不完全清楚。我們前期進行的NAION與糖尿病相關性meta分析中[5]，也總結出高血糖可能通過多元醇通路異常、增加的氧化應激和蛋白激酶C-β通路激活等導致血管內皮和血管周細胞受損等多種機制，引起微血管灌注不足；或通過引起白細胞瘀滯加速微血管阻塞，導致視盤灌注缺損，引起NAION的發生[6-8]。NAION患者罹患糖尿病、高血壓等全身疾病的研究提示，在改善視盤微循環異常的同時，要注意控制或降低全身危險因素對于疾病病情及療效的影響。然而這些危險因素可能還不足為NAION的發病機制提供證據。
新近有學者開始關注遺傳因素在NAION發病中的作用。他們在一個NAION伴有缺血性卒中家系中，檢測到4個與凝血功能相關的基因突變。其中包括MTHFR C677T的純合突變，G20210A雜合突變，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa PL A1/A2多態性及PAI-1基因4G4G多態性[9]。提示NAION發病可能存在遺傳因素的影響。此外，谷胱甘肽-S-轉移酶基因、內皮功能相關基因、腎素-血管緊張素-醛固酮系統相關基因等基因與NAION的相關性也陸續有研究報道[10-12]。由于這方面的研究數量有限，目前尚未得到學界一致公認的研究成果。但從基因角度探討NAION遺傳因素，不失為NAION病因研究的一個新途徑。
1.2 局部危險因素
小視杯作為NAION發病危險因素早已成為眼科醫生的共識[13]。在接診單眼突發無痛性視力下降、視野缺損的患者時，小視杯也作為診斷NAION的一個重要臨床證據。與“筋膜室綜合征現象”相似，小視杯人群與正常人群相比，具有相同數量的視網膜神經纖維和相對狹窄的篩板，從而導致小視杯人群篩板區視神經纖維相對擁擠；相同程度的視盤局部微血管缺血，在小視杯人群中則較正常人群更易發生軸漿流瘀滯，導致微血管缺血、水腫加重，這又進一步加重視盤擁擠，形成惡性循環[14]。
小視杯還有另外一個特點，就是視盤表面薄層的基部篩板、周圍血管表面內界膜極薄甚至缺如，以及膜之間存在縫隙，從而實現玻璃體-神經膠質細胞-軸突和玻璃體血管之間的牢固粘連。最新觀點認為，和正常視杯相比，小視杯者視盤處玻璃體視盤粘連更加牢固；小視杯人群視神經和微循環更易受玻璃體牽拉力的影響。部分學者傾向于用“玻璃體視盤牽拉”來解釋NAION的發病機制[15]。認為玻璃體視盤牽拉和分離會引起視盤結構改變，持續的玻璃體視盤牽拉可損害視盤微循環和(或)軸漿流運輸，導致視盤水腫并引起功能障礙。
以“筋膜室綜合征現象”來解釋NAION的發病，治療則以緩解局部微循環障礙為重點；臨床上NAION的治療方法也多是基于此觀點。但到目前為止，這種以改善視盤局部微循環的治療方法仍未被確認有效[2]。因此，“玻璃體視盤牽拉”的觀點可能會逐漸被重視而引發更多研究關注。“玻璃體視盤牽拉”機制提示，解除玻璃體視盤牽拉可能是治療NAION的突破點。解除牽拉的玻璃體切割手術可能成為治療NAION的另一種方法。但現有的觀點和證據尚不能斷定解除玻璃體牽拉就能緩解NAION病情，對于手術適應證的選擇就要更加嚴謹和慎重。所以這種觀點也還需更加充分的臨床觀察來驗證。
“筋膜室綜合征現象”和“玻璃體視盤牽拉”兩種解釋NAION病理機制的不同觀點的主要區別在于視盤微循環障礙發生的時間先后順序。“筋膜室綜合征現象”是由于視盤“擁擠”的解剖特點引起微循環障礙；而在“玻璃體視盤牽拉”的情況下，微循環障礙則是發生在玻璃體牽拉以后。因此，如果采用光相干斷層掃描(OCT)或動態B型超聲檢查，有助于觀察NAION患眼早期玻璃體后脫離對小視杯這種“危險型”視盤機械性牽拉損害狀況。
1.3 NAION危險因素臨床研究值得注意的問題
努力提高NAION危險因素臨床研究的證據級別是當前相關研究中亟待解決的問題。國內NAION危險因素研究的相關報道，觀察結論主要來自病例報告或病例系列的研究結果。這些結論為NAION提供了危險因素研究的線索，固然有助于我們了解國人NAION的危險因素，然而在證據研究的金字塔中，這類研究證據處于其低層，在臨床應用中需要特別謹慎。
為了臨床NAION診斷和預警工作順利開展，在NAION危險因素研究中，有必要引入較病例報告和病例系列研究更為合理的病例對照研究以及隊列研究。通過匹配年齡或按年齡分層分析控制年齡在糖尿病、高血壓等年齡相關性疾病中的混雜作用，選取合適的對照降低病例報告、病例系列研究中較高的住院率偏移。設計并實施質量較高的NAION病例對照研究、隊列研究，進入NAION危險因素研究分析階段，提高NAION危險因素研究的證據級別。較高質量NAION病例對照研究及隊列研究的開展，也為證據金字塔頂層的系統評價和meta分析提供材料，從而加快對NAION危險因素的確證。
2 NAION繼發性視神經損傷及防治
近年來有研究者在NAION動物模型(rNAION)上，利用OCT客觀定量觀測rNAION視盤周圍視網膜神經纖維層(RNFL)厚度，發現RNFL在第56天變薄而內叢狀層無變化[16]。而在NAION患者臨床研究中，OCT檢查提示，在NAION發病后的前2個月內，視盤周圍RNFL由于水腫充血而增厚；2個月以后，視盤周圍RNFL開始變薄并呈進行性加重趨勢；4個月時，RNFL變薄趨于穩定靜止狀態[17]。提示NAION存在繼發性視神經損傷。尋找神經保護成份以阻止NAION繼發性視神經受損成為新的研究熱點。Touitou等[18]研究發現，單次玻璃體腔注射前列腺素J2對rNAION具有神經保護作用。rNAION靜脈內注射L-精氨酸及口服L-精氨酸預治療，均可明顯減少rNAION急性期視盤水腫及視網膜內層變薄，減少RGC丟失；L-精氨酸預治療還可減少另一只眼復發[19]。rNAION腹腔內注射溴莫尼定或局部滴眼也可減少RGC丟失[20]。2015年最新研究發現，玻璃體腔內注射睫狀神經營養因子也可以阻止rNAION視網膜RGC丟失[21]。Fard等[22]發現，rNAION模型第8天和第14天，視網膜炎癥細胞和RhoA/ROCK信號通路被激活，引起RGC進行性丟失，并在視神經病變部位發現有軸突再生現象。提示炎癥細胞可能在NAION病理生理過程中起到關鍵作用。而針對炎癥機制的實驗研究結果也為NAION神經保護提出了一條新的途徑。作用于caspase-2的siRNA制劑已經在動物模型上證實了其挽救RGC的功能。實驗動物玻璃體腔內注射siRNA后第一周就顯示出幾乎完全的RGC保護作用，并且可以存活至30 d[23]。這和腦源性神經營養因子(BDNF)的RGC保護作用相比，具有更為持久的效果。BDNF對RGC的神經保護作用只能持續7 d[24]。在這諸多保護RGC的研究中，有的研究結果已經開始進入臨床應用的試驗階段。