引用本文： 程湧, 楊斐, 趙敏, 梁建宏, 黎曉新. 眼外期視網膜母細胞瘤臨床特點和生存率分析. 中華眼底病雜志, 2015, 31(5): 447-450. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.05.009 復制
眼內期視網膜母細胞瘤(RB)生存率已可達80%～90%；但當疾病發展至眼外期時，5年生存率僅為10%～40%[1-8]。眼外期RB的發生與患兒就診時間、治療是否及時合理存在密切關系；而早期發現、及時治療是獲得良好預后的的關鍵。我們對一組經病理檢查證實的眼外期RB患兒的臨床資料進行了回顧性分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2003年11月至2015年5月北京大學人民醫院眼科收治的213例RB患兒中眼外期患兒31例38只眼納入研究。其中，男性18例，占58.06%；女性13例，占41.94%。單眼24例，占77.42%；雙眼7例，占22.58%。家長發現癥狀體征至就診時的時間為初診時間。患兒初診年齡2個月～13歲，平均初診年齡(2.94±0.51)歲。其中，初診年齡＜2歲19例；2～5歲10例；＞5歲2例。初診時間3 d～6個月，平均初診時間(67.5±12.7) d。其中，初診時間＜1個月12例，1～3個月15例；＞3～6個月4例。初診時右眼23只，左眼15只。初診時均詳細詢問病史及家族史。所有患兒行眼眶CT、MRI和雙眼彩色多普勒超聲成像、廣角數碼視網膜成像系統檢查。納入標準[9, 10]：病理組織學檢查見腫瘤浸潤眼球外視神經、視神經斷端；CT和(或)MRI檢查見腫瘤浸潤眼球外。
患兒均行眼球摘除手術。手術中發現視神經增粗或與眼球相連的眶內腫物，其中眼內腫瘤自鞏膜向眼眶內蔓延1例, 于眼球摘除的同時行眼眶內部分腫瘤切除。病理組織學檢查，所有患眼視神經均可見腫瘤細胞浸潤。其中，腫瘤細胞同時侵潤視神經斷端6只眼、脈絡膜3只眼、鞏膜2只眼、視盤4只眼。以視神經斷端腫瘤細胞陽性為眼外轉移。
手術后行全身化學治療(化療)至少6個周期，化療方案為CTV(卡鉑600 mg/m2、長春新堿1.5 mg/m2、依托泊苷200 mg/m2)[11]。出現眼外轉移的6只眼和鞏膜有腫瘤細胞浸潤的2只眼行3～6個周期強化化療，同時聯合眼眶部遠程放射治療(放療)。
治療后隨訪1～82個月，平均隨訪時間(25.5±4.5)個月。觀察患兒初診時臨床表現、累積生存率；分析初診年齡、時間、性別、單雙眼與生存時間的關系。
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析處理。累積生存率計算采用Kaplan-Meier法，差異行Log-rank檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
眼外期RB占同期RB患兒的14.55%。均無RB家族史；既往病史無特殊。患眼白瞳及黃白色反光15例；流淚、紅腫、畏光及眼球突出5例；斜視11例。患兒6個月，1、5年累積生存率分別為(78.0±9.0)%、(62.0±11.0)%、(57.0±11.0)%。中位生存時間為78個月。初診時間＜1個月者，中位生存時間為78個月, 累積生存率為100.0%；1～3個月者，中位生存時間為15個月，累積生存率為(40.0±21.9)%；＞3～6個者，中位生存時間為18個月, 累積生存率為(25.0±21.7)%。初診時間＜1個月者中位生存時間較長，累積生存率較高；與初診時間1～6個月者生存時間比較，差異有統計學意義(t=9.20, P＜0.05)。
初診年齡＜2歲者，平均生存時間為(36.1±17.1)個月, 累積生存率為(37.5±28.6)%；2～5歲者，平均生存時間為(41.4±9.2)個月，累積生存率為(48.6±15.0)%；＞5歲者，平均生存時間為(71.0±10.0)個月, 累積生存率為(83.3±15.2)%。初診時年齡較大者，生存時間較長，累積生存率較高。不同初診年齡者生存時間比較，差異無統計學意義(t=11.31，P＞0.05)。
男性患兒平均生存時間為(51.5±7.9)個月，累積生存率為(61.5±13.7)%；女性患兒平均生存時間為(46.1±13.0)個月，累積生存率為(51.9±17.6)%。不同性別患兒生存時間比較，差異無統計學意義(t=15.67，P＞0.05)。
單眼者平均生存時間為(50.0±7.9)個月，累積生存率為(61.3±13.0)%；雙眼者平均生存時間為(47.8±13.9)個月，累積生存率為(50.0±20.4)%。兩者生存時間比較，差異無統計學意義(t=16.83，P＞0.05)。
3 討論
RB主要臨床表現為白瞳、視力下降、斜視、眼紅、眼球突出、眼壓升高等。本組眼外期患兒初診時仍以白瞳為主要臨床表現，其次為視力下降，眼球突出。發生眼外蔓延時, 其臨床表現有不同的特點。如腫瘤僅沿視神經向后蔓延, 臨床特征并不顯著, 眼底檢查僅見視盤部位腫瘤時, 應當懷疑有腫瘤浸潤視神經。本組患眼中4只眼同時有視盤腫瘤浸潤。腫瘤經鞏膜向眶內蔓延時, 早期即可有明顯的臨床改變, 出現眼球突出、眼紅、球結膜水腫、流淚、眶壓增高等。當患兒出現流淚、紅腫及眼球突出時，可能已出現眼壓及顱壓增高甚至合并感染，預后較差。
文獻報道，RB眼外蔓延的發生率約為8%～12%[12, 13], 本組213例RB患兒中，眼外蔓延者占14.55%。眼外蔓延發生率與患兒初診時間及治療是否及時密切相關。RB發生眼外蔓延主要有兩種方式, 其一通過視神經向后侵襲, 另一種則通過鞏膜向眼眶內侵襲。腫瘤破壞篩板，侵犯視神經，沿視神經生長。如果腫瘤細胞進入視神經周圍的蛛網膜下腔, 迅速播散至視交叉和腦組織。腫瘤也可以浸潤睫狀體或脈絡膜經鞏膜向眼外生長[14, 15]。本組1例為腫瘤眼眶內蔓延。RB發生眼外蔓延與多種因素有關。一般認為, 與患兒年齡、病程、腫瘤分化程度相關。年齡越大, 病程越長，視神經或脈絡膜受浸潤的程度越重；腫瘤細胞分化越差, 視神經或脈絡膜受浸潤的幾率越大。細胞的分化程度與腫瘤細胞在眼內存留時間有關, 即存留時間越長, 細胞分化程度越差, 因此早期診斷和治療非常重要。對于RB眼外蔓延的治療, 如眶內有明顯的腫物, 應及時行眶內容切除手術, 手術后聯合應用化療和放療。如果眼球摘除手術后僅在顯微鏡下發現視神經斷端有腫瘤細胞浸潤, 手術后輔以放療。盡管經過充分的治療，但眼外期患兒預后仍較差, 5年生存率僅為10%～40%[13]。
RB是來自胚胎型視網膜細胞的惡性腫瘤，研究表明為常染色體顯性遺傳，但本組31例患兒均無家族史。雖然均為腫瘤眼外蔓延的患兒，但生存率存在較大差異。本研究結果顯示，生存率主要與初診時間相關。初診時間＜1個月者，累積生存率為100.0%；1～3個月者，累積生存率為(40.0±21.9)%；＞3～6個月者，累積生存率為(25.0±21.7)%。出現癥狀后1個月內就診的患兒累積生存率較高，與初診時間1～3個月者生存時間比較，差異有統計學意義。可見早期及時就診的患兒生存率較高。
大量研究結果發現，雖然眼外期患兒病情較重，生存率較眼內期低，但經手術、化療、鞘內注射、放療等綜合治療后，存活率仍可達到42.86%。治療方案取決于患兒的初診年齡、腫瘤部位、大小和分期。化療聯合局部治療已成為目前RB治療的重要手段。在發達國家，聯合治療生存率明顯提高，可達99%，至少保留1只眼的概率大于90%。因此，及時就診、早期診斷、綜合治療是決定生存率的重要因素[6, 16-19]。
眼內期視網膜母細胞瘤(RB)生存率已可達80%～90%；但當疾病發展至眼外期時，5年生存率僅為10%～40%[1-8]。眼外期RB的發生與患兒就診時間、治療是否及時合理存在密切關系；而早期發現、及時治療是獲得良好預后的的關鍵。我們對一組經病理檢查證實的眼外期RB患兒的臨床資料進行了回顧性分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2003年11月至2015年5月北京大學人民醫院眼科收治的213例RB患兒中眼外期患兒31例38只眼納入研究。其中，男性18例，占58.06%；女性13例，占41.94%。單眼24例，占77.42%；雙眼7例，占22.58%。家長發現癥狀體征至就診時的時間為初診時間。患兒初診年齡2個月～13歲，平均初診年齡(2.94±0.51)歲。其中，初診年齡＜2歲19例；2～5歲10例；＞5歲2例。初診時間3 d～6個月，平均初診時間(67.5±12.7) d。其中，初診時間＜1個月12例，1～3個月15例；＞3～6個月4例。初診時右眼23只，左眼15只。初診時均詳細詢問病史及家族史。所有患兒行眼眶CT、MRI和雙眼彩色多普勒超聲成像、廣角數碼視網膜成像系統檢查。納入標準[9, 10]：病理組織學檢查見腫瘤浸潤眼球外視神經、視神經斷端；CT和(或)MRI檢查見腫瘤浸潤眼球外。
患兒均行眼球摘除手術。手術中發現視神經增粗或與眼球相連的眶內腫物，其中眼內腫瘤自鞏膜向眼眶內蔓延1例, 于眼球摘除的同時行眼眶內部分腫瘤切除。病理組織學檢查，所有患眼視神經均可見腫瘤細胞浸潤。其中，腫瘤細胞同時侵潤視神經斷端6只眼、脈絡膜3只眼、鞏膜2只眼、視盤4只眼。以視神經斷端腫瘤細胞陽性為眼外轉移。
手術后行全身化學治療(化療)至少6個周期，化療方案為CTV(卡鉑600 mg/m2、長春新堿1.5 mg/m2、依托泊苷200 mg/m2)[11]。出現眼外轉移的6只眼和鞏膜有腫瘤細胞浸潤的2只眼行3～6個周期強化化療，同時聯合眼眶部遠程放射治療(放療)。
治療后隨訪1～82個月，平均隨訪時間(25.5±4.5)個月。觀察患兒初診時臨床表現、累積生存率；分析初診年齡、時間、性別、單雙眼與生存時間的關系。
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析處理。累積生存率計算采用Kaplan-Meier法，差異行Log-rank檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
眼外期RB占同期RB患兒的14.55%。均無RB家族史；既往病史無特殊。患眼白瞳及黃白色反光15例；流淚、紅腫、畏光及眼球突出5例；斜視11例。患兒6個月，1、5年累積生存率分別為(78.0±9.0)%、(62.0±11.0)%、(57.0±11.0)%。中位生存時間為78個月。初診時間＜1個月者，中位生存時間為78個月, 累積生存率為100.0%；1～3個月者，中位生存時間為15個月，累積生存率為(40.0±21.9)%；＞3～6個者，中位生存時間為18個月, 累積生存率為(25.0±21.7)%。初診時間＜1個月者中位生存時間較長，累積生存率較高；與初診時間1～6個月者生存時間比較，差異有統計學意義(t=9.20, P＜0.05)。
初診年齡＜2歲者，平均生存時間為(36.1±17.1)個月, 累積生存率為(37.5±28.6)%；2～5歲者，平均生存時間為(41.4±9.2)個月，累積生存率為(48.6±15.0)%；＞5歲者，平均生存時間為(71.0±10.0)個月, 累積生存率為(83.3±15.2)%。初診時年齡較大者，生存時間較長，累積生存率較高。不同初診年齡者生存時間比較，差異無統計學意義(t=11.31，P＞0.05)。
男性患兒平均生存時間為(51.5±7.9)個月，累積生存率為(61.5±13.7)%；女性患兒平均生存時間為(46.1±13.0)個月，累積生存率為(51.9±17.6)%。不同性別患兒生存時間比較，差異無統計學意義(t=15.67，P＞0.05)。
單眼者平均生存時間為(50.0±7.9)個月，累積生存率為(61.3±13.0)%；雙眼者平均生存時間為(47.8±13.9)個月，累積生存率為(50.0±20.4)%。兩者生存時間比較，差異無統計學意義(t=16.83，P＞0.05)。
3 討論
RB主要臨床表現為白瞳、視力下降、斜視、眼紅、眼球突出、眼壓升高等。本組眼外期患兒初診時仍以白瞳為主要臨床表現，其次為視力下降，眼球突出。發生眼外蔓延時, 其臨床表現有不同的特點。如腫瘤僅沿視神經向后蔓延, 臨床特征并不顯著, 眼底檢查僅見視盤部位腫瘤時, 應當懷疑有腫瘤浸潤視神經。本組患眼中4只眼同時有視盤腫瘤浸潤。腫瘤經鞏膜向眶內蔓延時, 早期即可有明顯的臨床改變, 出現眼球突出、眼紅、球結膜水腫、流淚、眶壓增高等。當患兒出現流淚、紅腫及眼球突出時，可能已出現眼壓及顱壓增高甚至合并感染，預后較差。
文獻報道，RB眼外蔓延的發生率約為8%～12%[12, 13], 本組213例RB患兒中，眼外蔓延者占14.55%。眼外蔓延發生率與患兒初診時間及治療是否及時密切相關。RB發生眼外蔓延主要有兩種方式, 其一通過視神經向后侵襲, 另一種則通過鞏膜向眼眶內侵襲。腫瘤破壞篩板，侵犯視神經，沿視神經生長。如果腫瘤細胞進入視神經周圍的蛛網膜下腔, 迅速播散至視交叉和腦組織。腫瘤也可以浸潤睫狀體或脈絡膜經鞏膜向眼外生長[14, 15]。本組1例為腫瘤眼眶內蔓延。RB發生眼外蔓延與多種因素有關。一般認為, 與患兒年齡、病程、腫瘤分化程度相關。年齡越大, 病程越長，視神經或脈絡膜受浸潤的程度越重；腫瘤細胞分化越差, 視神經或脈絡膜受浸潤的幾率越大。細胞的分化程度與腫瘤細胞在眼內存留時間有關, 即存留時間越長, 細胞分化程度越差, 因此早期診斷和治療非常重要。對于RB眼外蔓延的治療, 如眶內有明顯的腫物, 應及時行眶內容切除手術, 手術后聯合應用化療和放療。如果眼球摘除手術后僅在顯微鏡下發現視神經斷端有腫瘤細胞浸潤, 手術后輔以放療。盡管經過充分的治療，但眼外期患兒預后仍較差, 5年生存率僅為10%～40%[13]。
RB是來自胚胎型視網膜細胞的惡性腫瘤，研究表明為常染色體顯性遺傳，但本組31例患兒均無家族史。雖然均為腫瘤眼外蔓延的患兒，但生存率存在較大差異。本研究結果顯示，生存率主要與初診時間相關。初診時間＜1個月者，累積生存率為100.0%；1～3個月者，累積生存率為(40.0±21.9)%；＞3～6個月者，累積生存率為(25.0±21.7)%。出現癥狀后1個月內就診的患兒累積生存率較高，與初診時間1～3個月者生存時間比較，差異有統計學意義。可見早期及時就診的患兒生存率較高。
大量研究結果發現，雖然眼外期患兒病情較重，生存率較眼內期低，但經手術、化療、鞘內注射、放療等綜合治療后，存活率仍可達到42.86%。治療方案取決于患兒的初診年齡、腫瘤部位、大小和分期。化療聯合局部治療已成為目前RB治療的重要手段。在發達國家，聯合治療生存率明顯提高，可達99%，至少保留1只眼的概率大于90%。因此，及時就診、早期診斷、綜合治療是決定生存率的重要因素[6, 16-19]。