早產兒視網膜病變(ROP)篩查治療過程的疼痛管理是指通過藥物和非藥物的手段或方式來減輕、消除篩查治療技術操作給患兒帶來的疼痛和不適。目前ROP篩查和治療的疼痛管理措施主要有藥物性措施、環境措施和非藥物性措施。藥物性措施是主要減輕疼痛的方式, 包括全身麻醉、表面麻醉和鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉等。全身麻醉需在手術室內由麻醉科醫生進行, 操作較復雜。表面麻醉和鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉可在新生兒科病房進行。表面麻醉廣泛用于ROP篩查和治療中, 但其鎮痛效果仍存在爭議。鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉可由非麻醉科醫生進行, 是目前ROP治療過程疼痛管理的發展方向。環境措施主要是指ROP篩查和治療應盡量在安靜和放松的環境中進行操作, 減少光和噪音等傷害性刺激。非藥物性治療如襁褓包裹、非營養性吸吮、甜味劑治療等主要用于ROP的篩查過程中。此外, 在ROP篩查中, 與間接檢眼鏡相比, 使用視網膜照相機產生的疼痛可能更小, 開瞼器的使用是疼痛產生的一個重要方面。
引用本文： 曾琦, 羅先瓊, 張嘉雯. 早產兒視網膜病變篩查治療過程的疼痛管理研究進展. 中華眼底病雜志, 2015, 31(3): 310-313. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.03.029 復制
早產兒視網膜病變(ROP)篩查和治療過程中，開瞼器和鞏膜壓迫器的使用、散瞳藥物及通過雙目間接檢眼鏡輸出的激光能量等均可對患兒造成一定疼痛和不適[1]。新生兒已具有感知疼痛的能力，人體的傷害性感受器早在受精7周時就開始出現在口周黏膜和皮膚，20周時已分布至全身皮膚[2]。此外，有研究證明，足月兒和嬰兒具有同樣的疼痛敏感度，而早產兒可能比足月兒對疼痛更加敏感[3]。疼痛刺激可使患兒出現一系列的生理、行為、內分泌等反應，這些反應可對患兒造成短期或長期的影響[4]。文獻報道，ROP患兒在行激光光凝治療后出現呼吸暫停、壞死性小腸結腸炎、敗血癥和消化道出血等不良反應[5]。新生兒期的疼痛可使患兒對疼痛的敏感性增加，并在以后的生活中改變其對疼痛的反應[6]。循證醫學也證明，在神經系統發育的早期反復受到疼痛刺激可導致早產兒持續的行為缺失和大腦感覺區的部分感覺缺失[7, 8]。目前關于ROP篩查和治療過程中的疼痛管理，國內外尚無統一、規范的指南。因此，需要臨床醫生在實際中探索切實可行的有效措施對ROP篩查和治療過程中所產生的疼痛進行管理，以減少患兒并發癥的發生，促進其生長和疾病恢復。新生兒疼痛指南指出鎮痛治療主要包括藥物性措施、環境措施和非藥物性措施治療[9]。為此，對ROP篩查治療的疼痛管理措施和臨床效果綜述如下。
1 藥物性措施
在ROP的治療過程中，臨床醫生主要采用藥物性措施來對患兒進行鎮痛。國內大多數醫院采用機械通氣下全身麻醉[10-15]，其他鎮痛方法有單純表面麻醉[16, 17]、鎮靜鎮痛藥聯合表面麻醉[18]、機械通氣下使用肌松藥[19]等。部分醫院根據患兒治療前情況選擇認為合適的鎮痛方法[20, 21]。英國一項關于ROP激光光凝治療的全國問卷調查顯示[22]，在ROP激光光凝治療中，50%的眼科醫生使用機械通氣下全身麻醉；37%使用靜脈鎮靜藥聯合表面麻醉；3%的醫生使用口服或經直腸鎮靜聯合結膜下注射麻醉或表面麻醉；沒有醫生單用局部麻醉或結膜下注射麻醉。
1.1 全身麻醉
全身麻醉大多在手術室內由專門的麻醉科醫生進行，手術過程中所有患兒均需機械通氣。全身麻醉藥[23]是一類作用于中樞神經系統、能可逆性地引起意識、感覺特別是痛覺和反射消失，骨骼肌松弛，輔助外科手術進行的藥物。
Mandel等[24]對胎齡≤30周或出生體重≤1500 g的早產兒進行研究發現，在眼底檢查的過程中，吸入笑氣和氧氣等摩爾混合氣體的患兒與吸入氮氣和氧氣等摩爾混合氣體的患兒相比，疼痛并沒有明顯減輕。于玲等[25]研究觀察了不同胎齡早產兒行ROP篩查時吸入七氟烷的麻醉效果，發現七氟烷吸入全身麻醉效果較好，安全性較高。在29例進行早期玻璃體切割手術的急進性后部型ROP患兒中，所有患兒都在機械通氣下使用芬太尼和七氟烷進行鎮痛，一半的患兒在離開手術室時就已經拔除氣管插管。這些患兒拔管后均未出現嚴重的呼吸暫停，且沒有患兒需重新插管或出現其他手術后并發癥[26]。
但也有研究報道，全身麻醉或靜脈麻醉會使眼球運動不良，阻礙激光點的精確定位，增加黃斑和視盤受損的風險，且對于患有心室內出血、動脈導管未閉和壞死性小腸結腸炎的患兒是比較危險的[27]。
1.2 表面麻醉
局部麻醉藥(簡稱局麻藥)是一類以適當的濃度應用于局部神經末梢或神經干周圍的藥物。局麻藥能暫時、完全和可逆性地阻斷神經沖動的產生和傳導，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，局麻作用消失后，神經功能可完全恢復，同時對各類組織無損傷性影響[23]。表面麻醉是將穿透性強的局麻藥根據需要涂于黏膜表面，使黏膜下神經末梢麻醉。目前眼科常見的眼部表面麻醉藥物有丙美卡因、丁卡因等。表面麻醉藥物鹽酸丙美卡因常在眼底檢查前使用，作用時間持續10～20 min, 可以顯著減輕ROP篩查產生的疼痛，但對成熟患兒產生的作用較小[28, 29]。
Cogen等[30]認為，鹽酸丙美卡因可輕度減輕ROP篩查所產生的疼痛，并且不會影響角膜的清晰度。項道滿等[31]也認為，有心電監護條件下，表面麻醉下行ROP激光光凝治療能極大提高治療效率，是一種治療ROP安全可靠的鎮痛方法。研究顯示，在丁卡因表面麻醉下行玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒治療過程中存在輕度疼痛[32]，采用丁卡因滴眼進行表面麻醉能有效減輕治療時產生的疼痛[33]。但也有學者對ROP篩查的疼痛進行研究后認為，ROP篩查可以導致較嚴重的疼痛，且這種疼痛不是丙美卡因表面麻醉可以緩解的[34]。在Haigh等[35]的研究中，在局部麻醉下進行ROP冷凍治療的早產兒，出現了嚴重并且反復的心肺系統并發癥，而在呼吸機輔助通氣下使用鎮靜或止痛藥物的早產兒很少出現并發癥。
1.3 鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉
鎮痛藥物主要是阻斷傷害性刺激的傳導通路，提高機體的痛閾，減少其他加重傷害性刺激的因素。而鎮靜藥物是一類對中樞神經系統有抑制作用的藥物，主要是使患兒安靜或呈嗜睡狀態，可以增加其對疼痛的耐受力[23]。
常用的鎮痛藥物有嗎啡、芬太尼等阿片類藥物。Kirwan等[36]對7年內在ROP激光光凝治療中使用嗎啡進行鎮痛的患兒的臨床資料進行回顧性分析，嗎啡的使用從治療前6 h開始，以10μg/(kg·h)持續靜脈滴注，在治療開始時增加至20μg/(kg·h)，治療中根據患兒循環和呼吸情況和肢體運動情況可上調至40μg(kg·h)，在治療后6 h停藥。136例患兒中僅3例患兒治療中因嗎啡誘導的呼吸暫停而予機械通氣，1例患兒治療后出現呼吸暫停而予機械通氣。因此，該研究認為，在ROP激光光凝治療中，嗎啡鎮痛可替代全身麻醉。Sammartino等[37]研究發現，在ROP激光光凝治療過程中使用瑞芬太尼[初始劑量0.75～1.00μg/(kg·min)，后根據患兒的血流動力學和呼吸改變情況、自主運動情況可增加至3～5μg/(kg·min)]和咪達唑侖(單次用藥0.2 mg/kg)進行鎮痛，所有患兒的呼吸和體溫均沒有明顯波動，且在治療后2 h均已恢復到治療前狀態。一項研究對比了嗎啡和芬太尼在ROP激光光凝治療中的止痛作用和并發癥的發生率，發現嗎啡和芬太尼的安全性無差異，芬太尼鎮痛的患兒并發癥的發生率似乎更低一些[38]。有研究認為，單獨使用止痛藥如嗎啡和芬太尼時，即使是大劑量，也不能完全抑制對有害刺激的自主反應，而且能引起長期的呼吸抑制[39-41]。大劑量芬太尼快速靜脈滴入會導致胸壁僵硬，從而引起呼吸暫停。局部麻醉可以減輕疼痛反應，但并非對所有新生兒有效。這樣，即使是進行簡單的ROP篩查，局部麻醉也是不夠的[28]。
有學者在對33例ROP患兒進行激光光凝前30 min和5 min時，分別靜脈注射苯巴比妥10 mg/kg、地西泮0.4 mg/kg，結膜囊滴入5 g/L的鹽酸丙美卡因滴眼液，然后對患兒治療前、中、后的疼痛進行評估，并記錄治療中和治療后出現的并發癥。結果顯示，地西泮、苯巴比妥聯合表面麻醉鎮痛效果可靠簡便安全，且可在新生兒重癥監護室內進行該項治療，避免了轉手術室行全身麻醉的風險[42]。馮冉冉等[43]對在新生兒重癥監護室內進行ROP激光光凝治療的患兒分別采用苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉、對乙酰氨基酚-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉和芬太尼-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉3種復合鎮靜鎮痛方法，發現采用3種鎮痛鎮靜方法，均能達到有效的鎮痛、鎮靜效果，治療均可順利完成，使用芬太尼的一組治療中鎮痛效果優于另外兩組，但治療后鎮痛效果較差，且所有患兒均需氣管插管，面臨撤機困難。該研究認為，對于生命體征穩定的ROP患兒，選擇對乙酰氨基酚-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉鎮痛鎮靜，可減少有創操作次數，減少不良反應的發生率，減輕患兒醫源性損傷，縮短住院時間，減少住院費用，值得在臨床廣泛推廣。
有學者認為，在臨床操作中常規使用的一些鎮靜措施，并不具備充分的科學依據[44]。這些措施的使用主要是因為臨床資源的匱乏，如兒科麻醉專業醫生和物資的缺乏。例如鎮靜藥咪達唑侖并沒有止痛效果，而且較高劑量可引起異常的肢體抖動動作，如果快速靜脈滴注可以導致嚴重的系統性低血壓[45]，因此實際上并不主張使用。但鎮靜藥物與鎮痛藥物聯合使用，提高鎮痛藥物的鎮痛作用，減少鎮痛藥物的用量和藥物相關不良反應。
1.4 其他
Lyon等[46]報道，在ROP激光光凝治療中使用氯胺酮進行鎮痛，首次劑量為0.5 mg/kg，治療中根據患兒的鎮靜狀態適當追加氯胺酮，所有患兒的均維持治療前的呼吸狀態，并使用阿托品抑制氣道分泌物的產生，結果發現11例患兒中只有3例患兒在治療中出現與治療相關的不良反應，且均自行緩解，有2例患兒治療后出現并發癥需機械通氣。所有患兒均完成治療，無1例患兒因為麻醉相關不良反應而導致治療中斷，只有3例患兒治療中出現明顯的運動。因此，研究者認為氯胺酮鎮靜使在病房內進行ROP激光光凝治療成為可能，并且避免了全身麻醉、醫院之間轉運和院內轉運存在的風險，且治療中和治療后不良反應較少，可為ROP治療的順利進行提供滿意的前提條件。氯胺酮是一種靜脈麻醉藥，能擴張支氣管，保持氣道開放，氯胺酮靜脈麻醉可以在不行氣管插管的情況下，達到一定的鎮痛效果。但正是因為沒有氣管插管，可能增加因氣道阻塞而導致的麻醉風險。在眼球筋膜囊下浸潤麻醉聯合鎮靜藥物口服或灌腸下進行ROP激光光凝治療可以充分緩解治療過程中產生的疼痛，避免了靜脈滴注鎮靜藥物和插管的相關風險[47]。
2 環境措施和非藥物性措施
環境和行為干預是最常采用的方法，可單獨或聯合藥物應用，具有低風險、簡單易行等特點，在ROP篩查中使用較多。新生兒疼痛指南[9]建議，對于新生兒的任一項操作，均應盡量在安靜和放松的環境中進行操作，減少傷害性刺激(光和噪音)，操作前將患兒置于溫暖包裹中。
Ward等[48]研究結果發現，在對新生兒實施致痛性操作時，護理人員將兩手分別置于新生兒的頭部和雙腳，并使其成屈曲體位，可顯著降低各種致痛性操作所產生的疼痛。鳥巢式的體位是襁褓包裹的方法之一, 可提高新生兒自我調節能力，減輕疼痛。Slevin等[49]觀察了一組進行ROP篩查患兒的疼痛情況和鳥巢式體位對減輕疼痛的作用。結果發現，用睡袋進行鳥巢式包裹的患兒在ROP篩查過程中的哭鬧持續時間明顯短于未用睡袋包裹的患兒。目前有一些醫院在ROP治療過程中用襁褓將患兒包裹，這樣一方面可以減輕患兒疼痛，另外一方面可以固定患兒，避免患兒運動影響操作進行[50]。
非營養性吸吮是指在嬰兒口中放置安慰奶嘴，以增加其吸吮動作，但并無母乳或其他液體吸入。非營養性吸吮通過刺激口腔觸覺受體提高疼痛閾值，促進5-羥色胺的釋放而產生鎮痛效果。Boyle等[51]研究發現，在進行ROP篩查時，無論使用安慰奶嘴或內裝蔗糖或水的奶瓶給患兒吸吮，均能減輕患兒的疼痛反應。Strube等[52]將進行眼底檢查的患兒分成兩組。一組在眼底檢查前1 h進行喂養，另一組從眼底檢查前2 h開始禁食。結果顯示，眼底檢查對喂養過的患兒產生的應激更小，并且不會增加嘔吐和胃潴留的發生率。
Kaufman等[53]的研究指出，單一致痛性操作前口服12%～24%的蔗糖水2 ml，或反復致痛性操作時給予蔗糖水0.5～1.0 ml持續口服，均可產生良好的鎮痛效果。蔗糖水通過甜味刺激內源性阿片途徑，產生鎮痛療效，因此只能通過口服而不能從胃管注入。大量研究表明，在進行眼底檢查時，與食用安慰劑的患兒相比，食用等量24%蔗糖水的患兒的疼痛評分是減低的，差異有統計學意義；而在眼底檢查結束時，兩組的評分差異沒有統計學意義[54-56]。由此看來，在ROP篩查的過程中，口服蔗糖水似乎能減輕ROP篩查所產生的疼痛。但另一些研究結果卻顯示，口服蔗糖水并不能有效減輕ROP的篩查所產生的疼痛，需要采取更多的措施來減輕這種疼痛，且病情危重的有壞死性結腸炎癥狀的新生兒不宜口服蔗糖水, 最好采用其他鎮痛措施[57, 58]。
不同的眼底篩查技術是否影響篩查所產生的疼痛仍然是一個有爭議的問題。Mukherjee等[59]的研究發現，使用間接檢眼鏡進行眼底檢查產生的疼痛明顯大于使用視網膜照相機進行眼底檢查所產生的疼痛。也有研究表明，在進行眼底檢查時，無論使用間接檢眼鏡和使用視網膜照相機都會出現短期的疼痛。但在眼底檢查結束后30 s時，使用視網膜照相機進行眼底檢查的患兒其疼痛比使用間接檢眼鏡進行檢查所產生的疼痛要小[60]。Dhaliwal等[61]研究表明，在ROP篩查中，使用開瞼器進行篩查時，視網膜照相機和間接檢眼鏡導致的患兒疼痛無差異。Mehta等[62]分別使用有開瞼器的視網膜照相機、間接檢眼鏡和無開瞼器的間接眼底鏡進行ROP篩查。結果發現，使用有開瞼器的檢查方法進行眼底檢查所產生的疼痛更明顯。提示可以通過減少開瞼器使用的頻率和時間來減輕疼痛。
3 小結
在醫療過程中，好的鎮痛應該是用最經濟的鎮痛方法，提供有效的鎮痛，且發生的副作用最少。目前ROP篩查和治療過程中的鎮痛方法，國內和國際上尚無統一的規范，許多鎮痛方法的安全性和有效性仍需多中心、大樣本的研究。在ROP篩查過程中，主要采用表面麻醉和非藥物性治療如襁褓包裹、非營養性吸吮和甜味劑治療等來進行鎮痛，篩查技術也對篩查所產生的疼痛存在影響。在ROP治療過程中，主要采用全身麻醉和鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉進行鎮痛。鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉可由新生兒科醫生進行，且無需轉手術室，減少了轉運風險，且在一些沒有兒科或新生兒科專業麻醉師的醫院也可以開展ROP治療，因此，是ROP手術治療的發展方向。總之，在ROP篩查和治療過程中，鎮痛措施的選擇應根據患兒病情、醫生技術水平以及操作目的和醫院相關科室的整體條件、能力綜合考慮，以作出相對合理或是最優化的疼痛管理方式選擇。
早產兒視網膜病變(ROP)篩查和治療過程中，開瞼器和鞏膜壓迫器的使用、散瞳藥物及通過雙目間接檢眼鏡輸出的激光能量等均可對患兒造成一定疼痛和不適[1]。新生兒已具有感知疼痛的能力，人體的傷害性感受器早在受精7周時就開始出現在口周黏膜和皮膚，20周時已分布至全身皮膚[2]。此外，有研究證明，足月兒和嬰兒具有同樣的疼痛敏感度，而早產兒可能比足月兒對疼痛更加敏感[3]。疼痛刺激可使患兒出現一系列的生理、行為、內分泌等反應，這些反應可對患兒造成短期或長期的影響[4]。文獻報道，ROP患兒在行激光光凝治療后出現呼吸暫停、壞死性小腸結腸炎、敗血癥和消化道出血等不良反應[5]。新生兒期的疼痛可使患兒對疼痛的敏感性增加，并在以后的生活中改變其對疼痛的反應[6]。循證醫學也證明，在神經系統發育的早期反復受到疼痛刺激可導致早產兒持續的行為缺失和大腦感覺區的部分感覺缺失[7, 8]。目前關于ROP篩查和治療過程中的疼痛管理，國內外尚無統一、規范的指南。因此，需要臨床醫生在實際中探索切實可行的有效措施對ROP篩查和治療過程中所產生的疼痛進行管理，以減少患兒并發癥的發生，促進其生長和疾病恢復。新生兒疼痛指南指出鎮痛治療主要包括藥物性措施、環境措施和非藥物性措施治療[9]。為此，對ROP篩查治療的疼痛管理措施和臨床效果綜述如下。
1 藥物性措施
在ROP的治療過程中，臨床醫生主要采用藥物性措施來對患兒進行鎮痛。國內大多數醫院采用機械通氣下全身麻醉[10-15]，其他鎮痛方法有單純表面麻醉[16, 17]、鎮靜鎮痛藥聯合表面麻醉[18]、機械通氣下使用肌松藥[19]等。部分醫院根據患兒治療前情況選擇認為合適的鎮痛方法[20, 21]。英國一項關于ROP激光光凝治療的全國問卷調查顯示[22]，在ROP激光光凝治療中，50%的眼科醫生使用機械通氣下全身麻醉；37%使用靜脈鎮靜藥聯合表面麻醉；3%的醫生使用口服或經直腸鎮靜聯合結膜下注射麻醉或表面麻醉；沒有醫生單用局部麻醉或結膜下注射麻醉。
1.1 全身麻醉
全身麻醉大多在手術室內由專門的麻醉科醫生進行，手術過程中所有患兒均需機械通氣。全身麻醉藥[23]是一類作用于中樞神經系統、能可逆性地引起意識、感覺特別是痛覺和反射消失，骨骼肌松弛，輔助外科手術進行的藥物。
Mandel等[24]對胎齡≤30周或出生體重≤1500 g的早產兒進行研究發現，在眼底檢查的過程中，吸入笑氣和氧氣等摩爾混合氣體的患兒與吸入氮氣和氧氣等摩爾混合氣體的患兒相比，疼痛并沒有明顯減輕。于玲等[25]研究觀察了不同胎齡早產兒行ROP篩查時吸入七氟烷的麻醉效果，發現七氟烷吸入全身麻醉效果較好，安全性較高。在29例進行早期玻璃體切割手術的急進性后部型ROP患兒中，所有患兒都在機械通氣下使用芬太尼和七氟烷進行鎮痛，一半的患兒在離開手術室時就已經拔除氣管插管。這些患兒拔管后均未出現嚴重的呼吸暫停，且沒有患兒需重新插管或出現其他手術后并發癥[26]。
但也有研究報道，全身麻醉或靜脈麻醉會使眼球運動不良，阻礙激光點的精確定位，增加黃斑和視盤受損的風險，且對于患有心室內出血、動脈導管未閉和壞死性小腸結腸炎的患兒是比較危險的[27]。
1.2 表面麻醉
局部麻醉藥(簡稱局麻藥)是一類以適當的濃度應用于局部神經末梢或神經干周圍的藥物。局麻藥能暫時、完全和可逆性地阻斷神經沖動的產生和傳導，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，局麻作用消失后，神經功能可完全恢復，同時對各類組織無損傷性影響[23]。表面麻醉是將穿透性強的局麻藥根據需要涂于黏膜表面，使黏膜下神經末梢麻醉。目前眼科常見的眼部表面麻醉藥物有丙美卡因、丁卡因等。表面麻醉藥物鹽酸丙美卡因常在眼底檢查前使用，作用時間持續10～20 min, 可以顯著減輕ROP篩查產生的疼痛，但對成熟患兒產生的作用較小[28, 29]。
Cogen等[30]認為，鹽酸丙美卡因可輕度減輕ROP篩查所產生的疼痛，并且不會影響角膜的清晰度。項道滿等[31]也認為，有心電監護條件下，表面麻醉下行ROP激光光凝治療能極大提高治療效率，是一種治療ROP安全可靠的鎮痛方法。研究顯示，在丁卡因表面麻醉下行玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒治療過程中存在輕度疼痛[32]，采用丁卡因滴眼進行表面麻醉能有效減輕治療時產生的疼痛[33]。但也有學者對ROP篩查的疼痛進行研究后認為，ROP篩查可以導致較嚴重的疼痛，且這種疼痛不是丙美卡因表面麻醉可以緩解的[34]。在Haigh等[35]的研究中，在局部麻醉下進行ROP冷凍治療的早產兒，出現了嚴重并且反復的心肺系統并發癥，而在呼吸機輔助通氣下使用鎮靜或止痛藥物的早產兒很少出現并發癥。
1.3 鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉
鎮痛藥物主要是阻斷傷害性刺激的傳導通路，提高機體的痛閾，減少其他加重傷害性刺激的因素。而鎮靜藥物是一類對中樞神經系統有抑制作用的藥物，主要是使患兒安靜或呈嗜睡狀態，可以增加其對疼痛的耐受力[23]。
常用的鎮痛藥物有嗎啡、芬太尼等阿片類藥物。Kirwan等[36]對7年內在ROP激光光凝治療中使用嗎啡進行鎮痛的患兒的臨床資料進行回顧性分析，嗎啡的使用從治療前6 h開始，以10μg/(kg·h)持續靜脈滴注，在治療開始時增加至20μg/(kg·h)，治療中根據患兒循環和呼吸情況和肢體運動情況可上調至40μg(kg·h)，在治療后6 h停藥。136例患兒中僅3例患兒治療中因嗎啡誘導的呼吸暫停而予機械通氣，1例患兒治療后出現呼吸暫停而予機械通氣。因此，該研究認為，在ROP激光光凝治療中，嗎啡鎮痛可替代全身麻醉。Sammartino等[37]研究發現，在ROP激光光凝治療過程中使用瑞芬太尼[初始劑量0.75～1.00μg/(kg·min)，后根據患兒的血流動力學和呼吸改變情況、自主運動情況可增加至3～5μg/(kg·min)]和咪達唑侖(單次用藥0.2 mg/kg)進行鎮痛，所有患兒的呼吸和體溫均沒有明顯波動，且在治療后2 h均已恢復到治療前狀態。一項研究對比了嗎啡和芬太尼在ROP激光光凝治療中的止痛作用和并發癥的發生率，發現嗎啡和芬太尼的安全性無差異，芬太尼鎮痛的患兒并發癥的發生率似乎更低一些[38]。有研究認為，單獨使用止痛藥如嗎啡和芬太尼時，即使是大劑量，也不能完全抑制對有害刺激的自主反應，而且能引起長期的呼吸抑制[39-41]。大劑量芬太尼快速靜脈滴入會導致胸壁僵硬，從而引起呼吸暫停。局部麻醉可以減輕疼痛反應，但并非對所有新生兒有效。這樣，即使是進行簡單的ROP篩查，局部麻醉也是不夠的[28]。
有學者在對33例ROP患兒進行激光光凝前30 min和5 min時，分別靜脈注射苯巴比妥10 mg/kg、地西泮0.4 mg/kg，結膜囊滴入5 g/L的鹽酸丙美卡因滴眼液，然后對患兒治療前、中、后的疼痛進行評估，并記錄治療中和治療后出現的并發癥。結果顯示，地西泮、苯巴比妥聯合表面麻醉鎮痛效果可靠簡便安全，且可在新生兒重癥監護室內進行該項治療，避免了轉手術室行全身麻醉的風險[42]。馮冉冉等[43]對在新生兒重癥監護室內進行ROP激光光凝治療的患兒分別采用苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉、對乙酰氨基酚-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉和芬太尼-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉3種復合鎮靜鎮痛方法，發現采用3種鎮痛鎮靜方法，均能達到有效的鎮痛、鎮靜效果，治療均可順利完成，使用芬太尼的一組治療中鎮痛效果優于另外兩組，但治療后鎮痛效果較差，且所有患兒均需氣管插管，面臨撤機困難。該研究認為，對于生命體征穩定的ROP患兒，選擇對乙酰氨基酚-苯巴比妥-地西泮聯合表面麻醉鎮痛鎮靜，可減少有創操作次數，減少不良反應的發生率，減輕患兒醫源性損傷，縮短住院時間，減少住院費用，值得在臨床廣泛推廣。
有學者認為，在臨床操作中常規使用的一些鎮靜措施，并不具備充分的科學依據[44]。這些措施的使用主要是因為臨床資源的匱乏，如兒科麻醉專業醫生和物資的缺乏。例如鎮靜藥咪達唑侖并沒有止痛效果，而且較高劑量可引起異常的肢體抖動動作，如果快速靜脈滴注可以導致嚴重的系統性低血壓[45]，因此實際上并不主張使用。但鎮靜藥物與鎮痛藥物聯合使用，提高鎮痛藥物的鎮痛作用，減少鎮痛藥物的用量和藥物相關不良反應。
1.4 其他
Lyon等[46]報道，在ROP激光光凝治療中使用氯胺酮進行鎮痛，首次劑量為0.5 mg/kg，治療中根據患兒的鎮靜狀態適當追加氯胺酮，所有患兒的均維持治療前的呼吸狀態，并使用阿托品抑制氣道分泌物的產生，結果發現11例患兒中只有3例患兒在治療中出現與治療相關的不良反應，且均自行緩解，有2例患兒治療后出現并發癥需機械通氣。所有患兒均完成治療，無1例患兒因為麻醉相關不良反應而導致治療中斷，只有3例患兒治療中出現明顯的運動。因此，研究者認為氯胺酮鎮靜使在病房內進行ROP激光光凝治療成為可能，并且避免了全身麻醉、醫院之間轉運和院內轉運存在的風險，且治療中和治療后不良反應較少，可為ROP治療的順利進行提供滿意的前提條件。氯胺酮是一種靜脈麻醉藥，能擴張支氣管，保持氣道開放，氯胺酮靜脈麻醉可以在不行氣管插管的情況下，達到一定的鎮痛效果。但正是因為沒有氣管插管，可能增加因氣道阻塞而導致的麻醉風險。在眼球筋膜囊下浸潤麻醉聯合鎮靜藥物口服或灌腸下進行ROP激光光凝治療可以充分緩解治療過程中產生的疼痛，避免了靜脈滴注鎮靜藥物和插管的相關風險[47]。
2 環境措施和非藥物性措施
環境和行為干預是最常采用的方法，可單獨或聯合藥物應用，具有低風險、簡單易行等特點，在ROP篩查中使用較多。新生兒疼痛指南[9]建議，對于新生兒的任一項操作，均應盡量在安靜和放松的環境中進行操作，減少傷害性刺激(光和噪音)，操作前將患兒置于溫暖包裹中。
Ward等[48]研究結果發現，在對新生兒實施致痛性操作時，護理人員將兩手分別置于新生兒的頭部和雙腳，并使其成屈曲體位，可顯著降低各種致痛性操作所產生的疼痛。鳥巢式的體位是襁褓包裹的方法之一, 可提高新生兒自我調節能力，減輕疼痛。Slevin等[49]觀察了一組進行ROP篩查患兒的疼痛情況和鳥巢式體位對減輕疼痛的作用。結果發現，用睡袋進行鳥巢式包裹的患兒在ROP篩查過程中的哭鬧持續時間明顯短于未用睡袋包裹的患兒。目前有一些醫院在ROP治療過程中用襁褓將患兒包裹，這樣一方面可以減輕患兒疼痛，另外一方面可以固定患兒，避免患兒運動影響操作進行[50]。
非營養性吸吮是指在嬰兒口中放置安慰奶嘴，以增加其吸吮動作，但并無母乳或其他液體吸入。非營養性吸吮通過刺激口腔觸覺受體提高疼痛閾值，促進5-羥色胺的釋放而產生鎮痛效果。Boyle等[51]研究發現，在進行ROP篩查時，無論使用安慰奶嘴或內裝蔗糖或水的奶瓶給患兒吸吮，均能減輕患兒的疼痛反應。Strube等[52]將進行眼底檢查的患兒分成兩組。一組在眼底檢查前1 h進行喂養，另一組從眼底檢查前2 h開始禁食。結果顯示，眼底檢查對喂養過的患兒產生的應激更小，并且不會增加嘔吐和胃潴留的發生率。
Kaufman等[53]的研究指出，單一致痛性操作前口服12%～24%的蔗糖水2 ml，或反復致痛性操作時給予蔗糖水0.5～1.0 ml持續口服，均可產生良好的鎮痛效果。蔗糖水通過甜味刺激內源性阿片途徑，產生鎮痛療效，因此只能通過口服而不能從胃管注入。大量研究表明，在進行眼底檢查時，與食用安慰劑的患兒相比，食用等量24%蔗糖水的患兒的疼痛評分是減低的，差異有統計學意義；而在眼底檢查結束時，兩組的評分差異沒有統計學意義[54-56]。由此看來，在ROP篩查的過程中，口服蔗糖水似乎能減輕ROP篩查所產生的疼痛。但另一些研究結果卻顯示，口服蔗糖水并不能有效減輕ROP的篩查所產生的疼痛，需要采取更多的措施來減輕這種疼痛，且病情危重的有壞死性結腸炎癥狀的新生兒不宜口服蔗糖水, 最好采用其他鎮痛措施[57, 58]。
不同的眼底篩查技術是否影響篩查所產生的疼痛仍然是一個有爭議的問題。Mukherjee等[59]的研究發現，使用間接檢眼鏡進行眼底檢查產生的疼痛明顯大于使用視網膜照相機進行眼底檢查所產生的疼痛。也有研究表明，在進行眼底檢查時，無論使用間接檢眼鏡和使用視網膜照相機都會出現短期的疼痛。但在眼底檢查結束后30 s時，使用視網膜照相機進行眼底檢查的患兒其疼痛比使用間接檢眼鏡進行檢查所產生的疼痛要小[60]。Dhaliwal等[61]研究表明，在ROP篩查中，使用開瞼器進行篩查時，視網膜照相機和間接檢眼鏡導致的患兒疼痛無差異。Mehta等[62]分別使用有開瞼器的視網膜照相機、間接檢眼鏡和無開瞼器的間接眼底鏡進行ROP篩查。結果發現，使用有開瞼器的檢查方法進行眼底檢查所產生的疼痛更明顯。提示可以通過減少開瞼器使用的頻率和時間來減輕疼痛。
3 小結
在醫療過程中，好的鎮痛應該是用最經濟的鎮痛方法，提供有效的鎮痛，且發生的副作用最少。目前ROP篩查和治療過程中的鎮痛方法，國內和國際上尚無統一的規范，許多鎮痛方法的安全性和有效性仍需多中心、大樣本的研究。在ROP篩查過程中，主要采用表面麻醉和非藥物性治療如襁褓包裹、非營養性吸吮和甜味劑治療等來進行鎮痛，篩查技術也對篩查所產生的疼痛存在影響。在ROP治療過程中，主要采用全身麻醉和鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉進行鎮痛。鎮靜鎮痛藥物聯合表面麻醉可由新生兒科醫生進行，且無需轉手術室，減少了轉運風險，且在一些沒有兒科或新生兒科專業麻醉師的醫院也可以開展ROP治療，因此，是ROP手術治療的發展方向。總之，在ROP篩查和治療過程中，鎮痛措施的選擇應根據患兒病情、醫生技術水平以及操作目的和醫院相關科室的整體條件、能力綜合考慮，以作出相對合理或是最優化的疼痛管理方式選擇。