糖尿病黃斑水腫(DME)是指位于黃斑中心一個視盤直徑范圍內的視網膜增厚, 可損害患者視力。除了嚴格控制血糖、血壓、血脂對預防和治療DME至關重要之外, 抗血管內皮生長因子藥物以及糖皮質激素治療、激光光凝、玻璃體切割手術是目前DME治療的主要方法。加強治療手段選擇的針對性、優化治療方案、減少副作用和并發癥是DME治療研究的難點, 值得進一步探索。
引用本文： 范圍, 鄒歡, 袁容娣. 糖尿病黃斑水腫治療研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2015, 31(2): 198-201. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.027 復制
早期治療糖尿病視網膜病變(DR)研究組(ETDRS)將糖尿病黃斑水腫(DME)定義為位于黃斑中心一個視盤直徑范圍內的視網膜增厚[1]。通常分為有臨床意義的黃斑水腫、局灶性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫。慢性血糖增高、高膽固醇、炎癥因子等多種因素參與了DME的致病過程[2]。所以，嚴格控制血糖、血壓、血脂對治療和預防DME至關重要。2014年美國糖尿病協會推薦的控制目標：糖化血紅蛋白＜7.0%，空腹血糖3.9~7.2 mmol/L；血壓＜140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，年輕患者可降至＜130/80 mmHg；低密度脂蛋白＜100 mg/dL[3]。臨床試驗還表明強化控制血糖、血脂可更加有效地延緩DR的進展[4]。參與DME致病過程的各種因素最終導致血視網膜屏障(BRB)破壞[2]。BRB功能障礙導致液體蓄積在視網膜內外叢狀層之間是DME的主要病理機制[2]。目前認為，血管內皮生長因子(VEGF)是破壞BRB的主要因子[2]。所以抗VEGF藥物為代表的藥物治療是目前DME治療的熱點，但如何延長藥物作用時間、減少注射頻率和優化給藥方案是目前面臨的主要問題。
1 藥物治療
1.1 抗VEGF藥物治療
抗VEGF藥物已成為目前治療DME的一線治療方案，哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普均已不同程度地應用于臨床。
哌加他尼鈉為VEGF165的選擇性抑制劑，是首個用于眼科的抗VEGF藥物。其推薦劑量為0.30 mg，可以作為其他抗VEGF藥物效果不佳或合并心血管疾病風險的DME患者的備選藥物[5, 6]。
貝伐單抗是完整的單克隆抗體。Arevalo等[7]發現，1.25、2.50 mg貝伐單抗治療DME的療效相當，故推薦劑量為1.25 mg。Rajendram等[8]發現，1.25 mg貝伐單抗治療累及黃斑中心凹的DME優于激光光凝治療。
雷珠單抗來源于貝伐單抗的Fab片段，分子量為貝伐單抗的1/3，擴散性更好，引起炎性細胞的免疫應答的可能性更小[9]。其是首個被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療DME的抗VEGF藥物。Nguyen等[10]采用每一個月注射1次的治療方案治療DME，隨訪3年后發現每一個月注射0.50 mg與每一個月注射0.30 mg療效相當。因此，FDA批準用于DME的劑量為每一個月注射0.30 mg。還有研究發現，雷珠單抗聯合激光光凝治療DME的療效優于玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)聯合激光光凝治療，但雷珠單抗聯合即時激光光凝治療相比延遲激光光凝治療可能會影響視力預后[11, 12]。Mitchell等[13]對比分析了單純雷珠單抗0.50 mg、雷珠單抗0.50 mg聯合激光光凝、單純激光光凝治療DME的有效性，給藥方案為初始治療每一個月注射1次，連續3個月每一個月注射1次；隨后根據病情及視力穩定情況再注射(3+PRN)。再治療標準為發現DME所致的視力下降即重新開始每一個月注射至視力穩定。隨訪1年后發現，單純雷珠單抗治療組及雷珠單抗聯合激光光凝治療組最佳矯正視力(BCVA)和中心視網膜厚度(CRST)明顯優于單純激光光凝治療組。隨訪3年結果顯示，3種治療方式均能有效改善和維持患者的BCVA和CRST。單純激光光凝組1年后再進行雷珠單抗注射也能獲得視力改善。提示通過個性化給藥方案能顯著降低其注射頻次，在第1年獲得視力穩定后注射頻次明顯減少[14]。因雷珠單抗價格昂貴，不同的再治療標準可能有不同的視力預后，如何選擇給藥方案來獲得最佳性價比是臨床值得探討的問題。3+PRN方案是目前比較推薦的方法。近期即將推出的雷珠單抗預充注射劑可提供更高的劑量準確性和更方便的治療過程，同時降低不良事件的風險。
阿柏西普是一種重組融合蛋白，由VEGF受體1的區域2和VEGF受體2的區域3與IgG1的Fc片段融合而成。阿柏西普的親和力是雷珠單抗的140倍[15]，單次注射2.00 mg阿柏西普后結合活性可持續大約83 d，而0.50 mg雷珠單抗只有約30 d[16]。2014年8月阿柏西普正式被美國FDA批準用于治療DME。Do等[17]研究發現，2.00 mg為推薦治療劑量，采用每一個月注射方案和3+PRN方案療效相對較好。Korobelnik等[18]發現，每一個月注射2.00 mg方案與每一個月注射2.00 mg初始治療5個月后再每兩個月注射2.00 mg兩種方案療效相當，但均優于激光光凝治療。
康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，結構與阿柏西普類似，但比阿柏西普多1個結合位點，由VEGF受體1的區域2和VEGF受體2的區域2、3與IgG1的Fc片段融合而成，理論上比阿柏西普具有更高的親和力[19]。2013年被我國FDA批準用于老年性黃斑變性的治療，但尚未被批準用于DME。目前我國正在進行康柏西普治療DME的臨床試驗。
如何選擇成本效益比最佳的抗VEGF藥物值得重視。系統回顧分析認為，沒有充分證據證明貝伐單抗優于曲安奈德，貝伐單抗與雷珠單抗的療效也無明顯差異[20]。相比其他抗VEGF藥物，貝伐單抗的唯一優勢在于其價格低廉。Meta分析結果顯示，雷珠單抗與阿柏西普的療效相當[21]。最新研究比較了阿柏西普2.00 mg、雷珠單抗0.30 mg和貝伐單抗1.25 mg治療DME的療效，均采用每4周注射1次的方法，發現在輕度視力損害(20/32~20/40)患者中，3種藥物的療效無明顯差異；而在嚴重視力損害(≤20/50)患者中，阿柏西普對改善視力更有優勢；3種藥物的眼部及全身并發癥發生率相當(2.00%~5.00%)[22]。
如何延長藥物作用時間、減少注射頻率和優化給藥方案還需要更大樣本量的長期前瞻性研究進一步驗證。每一個月注射抗VEGF藥物是治療DME最常規的方案；3+PRN方案是目前的推薦方案。但目前仍沒有標準的治療方案細則，是否要嚴格進行3次初始負荷劑量也需研究證實。再治療標準通常取決于視力和光相干斷層掃描(OCT)改變，而既往臨床試驗中OCT的評價標準不盡相同，所以仍需要進一步研究細化。
雖然抗VEGF藥物的總體耐受性較好，但其也可能存在一定風險，如動脈血栓形成、正常毛細血管退化、高血壓、傷口愈合并發癥等[23]。單次玻璃體腔注射抗VEGF藥物發生眼內炎的風險在0.03%以下，但稍微高于IVTA[24]。反復玻璃體腔注射也可能會增加感染、眼壓增高、白內障等風險。
1.2 糖皮質激素治療
糖皮質激素具有抗炎和抗VEGF作用，IVTA 4.00 mg是臨床上最常見的DME治療方法。但有研究表明，1.00 mg劑量可能已經能達到使細胞質的糖皮質激素受體飽和的濃度[25]。相比4.00 mg劑量，1.00 mg劑量副作用更少，且兩者長期有效性無明顯差異[26]。IVTA的局限性主要在于眼壓升高、并發白內障和黃斑水腫易復發，但其短期的治療效果還是比較顯著，可用于抗VEGF藥物或激光光凝治療無效的難治性DME患者。
玻璃體腔內激素緩釋裝置是治療DME的新方法，能達到預期的藥物濃度和延長藥物持續時間，同時避免眼內注射的副作用。Retisert是一種氟西奈德(FA)的植入劑，經睫狀體平坦部置入到玻璃體腔后固定于鞏膜，可釋放3年[27]。Pearson等[28]研究發現，Retisert裝置對于難治性DME患者有一定療效，但植入后眼壓升高和發生白內障的幾率較高。Iluvien是另一種FA植入裝置，可通過25G針頭從睫狀體平坦部直接注入玻璃體腔，有0.50、0.20μg/d兩種釋放速率，分別可持續約18個月和3年[27]。其推薦劑量為0.20μg/d，尤其適用于慢性DME患者。許多歐洲國家已經用于DME的治療，但幾乎所有的晶狀體眼最終都形成白內障，0.50、0.20μg/d植入組需手術控制眼壓的比例分別為8.10%和4.80%[29, 30]。Ozurdex是一種地塞米松植入劑，用22G針頭經睫狀體平坦部直接注入玻璃體腔，可生物降解，持續約6個月[27]。研究表明，Ozurdex 0.70、0.35 mg兩種劑量療效相當，3年內兩種劑型平均需要4~5次注射。0.70、0.35 mg組白內障發生率分別為67.90%和64.10%，需手術控制眼壓僅有0.60%和0.30%[31]。從藥物副作用角度來看，Ozurdex裝置最具優勢，可用于持續性的、抗VEGF藥物治療無效的或玻璃體切割手術后的難治性DME患者。2014年7月，FDA正式批準0.70 mg Ozurdex用于人工晶狀體眼或擬行白內障手術的成年DME患者。但Ozurdex裝置與抗VEGF藥物治療的療效差異還需要進一步對照研究。
1.3 其他藥物治療
研究發現，每日口服32.00 mg蛋白激酶C抑制劑(ruboxistaurin)可以延緩黃斑水腫的發展進程，但還沒有證據表明它可以阻止病情的發展[32]。其他如奈帕芬胺、一些腫瘤壞死因子抑制劑、美卡拉明也被發現對DME療效甚微[33-35]。近年來FDA首次批準ocriplasmin用于治療癥狀性玻璃體黃斑粘連，通過解除玻璃體的牽拉，對DME治療有促進作用[36]。Darapladib是一種口服的選擇性脂蛋白相關磷脂酶A2抑制劑，AKB-9778是一種血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑，均可以減少血管滲漏及新生血管形成，兩種藥物是目前研究中的新藥，對視力和中心厚度均具有改善作用[37, 38]。但臨床試驗樣本量少、隨訪時間短，需要更大樣本量的長期前瞻性研究驗證。
2 激光光凝治療
經典的ETDRS激光光凝治療包括局部激光光凝和格柵樣激光光凝兩種方式。前者主要用于局限性病灶，后者主要用于彌漫性水腫增厚病灶。激光光凝治療仍是未累及黃斑中心凹DME的一線治療方法，其在視力改善方面的效果更優于IVTA[26]。改良的ETDRS激光光凝治療(mETDRS)降低了激光強度，減小了光斑面積從而減少了激光損傷，可用于治療累及黃斑中心凹的DME [39]。另一種輕度格柵樣黃斑光凝治療光斑反應更輕，但在降低視網膜厚度方面不如mETDRS有效[40]。新近出現的閾下微脈沖二極管激光治療(SDM)，采用810 nm半導體激光，通過減少曝光時間，產生不可見光斑，在降低可見光斑對視網膜的損傷的同時達到減輕黃斑水腫的作用[41]。Luttrull和Sinclair[42]發現，采用SDM行跨黃斑中心凹激光治療初始視力較好的累及黃斑中心凹的DME患者是安全的。最新的577 nm黃色光微脈沖激光技術與傳統810 nm紅外光微脈沖激光對BCVA和CRST作用相當，但黃色光微脈沖激光需要的能量更小，可能更加適用于微動脈瘤的直接光凝[43, 44]。但不可見光斑的激光組織反應不明顯，操作醫師在激光定位判斷上有一定困難，使得SDM應用一直受到限制。Othman等[45]采用了一種特殊的軟件能準確定位和分析激光治療區域和需要再治療的區域，有利于SDM重復治療，但未被廣泛用于臨床。新的激光技術不斷進步，可能逐步替代傳統的激光技術，但這些新技術的應用還需得到更多地改善和推廣。
最新DME診療指南推薦，未累及黃斑中心凹的DME和累及黃斑中心凹DME但視力大于20/30的患者根據ETDRS指南進行激光光凝治療；累及黃斑中心凹的DME且視力在20/30或以下者采用抗VEGF藥物治療。雷珠單抗初始治療每一個月注射1次至少連續3個月，隨后根據視力的穩定情況再注射。患者隨訪應該每一個月1次，持續6~12個月；如果連續3個月隨訪視力穩定，可以延長至2~4個月隨訪1次；如果抗VEGF藥物治療6個月后效果不佳，可根據EDTRS進行激光光凝治療[46]。
3 手術治療
玻璃體切割手術解除了玻璃體的機械牽拉作用，同時清除了玻璃體內的致病因子，能增加玻璃體腔的水溶性氧等營養成分，這些因素均可能改善黃斑水腫。玻璃體切割手術主要用于伴有玻璃體或視網膜前膜牽拉的DME患者以及部分慢性彌漫性DME患者。研究認為，玻璃體切割手術治療DME在形態學上改變通常具有良好效果，但這并不等于視功能的改善，視力的改善多見于有前膜被解除的患者或基線視力較差的患者[47, 48]。
玻璃體切割手術治療DME是否需要聯合內界膜剝除存在爭議。Yanyali等[49]認為，玻璃體切割聯合內界膜剝除手術有利于減輕黃斑水腫并可改善視力。Romano等[50]認為，對于伴有大于390μm囊樣水腫的DME患者不建議采用玻璃體切割聯合內界膜剝除手術，因其手術后可能導致黃斑營養不良。
Meta分析結果顯示，目前沒有充分證據支持用玻璃體切割手術來治療不伴有牽拉的DME，也沒有證據表明玻璃體切割手術的視力預后優于激光光凝治療[51]。合并有牽拉因素的DME是玻璃體切割手術的最佳適應證，但是否優于單純抗VEGF藥物治療還需進一步做對照試驗來證實，而玻璃體切割手術聯合抗VEGF藥物治療DME的效果也值得深入研究。
早期治療糖尿病視網膜病變(DR)研究組(ETDRS)將糖尿病黃斑水腫(DME)定義為位于黃斑中心一個視盤直徑范圍內的視網膜增厚[1]。通常分為有臨床意義的黃斑水腫、局灶性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫。慢性血糖增高、高膽固醇、炎癥因子等多種因素參與了DME的致病過程[2]。所以，嚴格控制血糖、血壓、血脂對治療和預防DME至關重要。2014年美國糖尿病協會推薦的控制目標：糖化血紅蛋白＜7.0%，空腹血糖3.9~7.2 mmol/L；血壓＜140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，年輕患者可降至＜130/80 mmHg；低密度脂蛋白＜100 mg/dL[3]。臨床試驗還表明強化控制血糖、血脂可更加有效地延緩DR的進展[4]。參與DME致病過程的各種因素最終導致血視網膜屏障(BRB)破壞[2]。BRB功能障礙導致液體蓄積在視網膜內外叢狀層之間是DME的主要病理機制[2]。目前認為，血管內皮生長因子(VEGF)是破壞BRB的主要因子[2]。所以抗VEGF藥物為代表的藥物治療是目前DME治療的熱點，但如何延長藥物作用時間、減少注射頻率和優化給藥方案是目前面臨的主要問題。
1 藥物治療
1.1 抗VEGF藥物治療
抗VEGF藥物已成為目前治療DME的一線治療方案，哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普均已不同程度地應用于臨床。
哌加他尼鈉為VEGF165的選擇性抑制劑，是首個用于眼科的抗VEGF藥物。其推薦劑量為0.30 mg，可以作為其他抗VEGF藥物效果不佳或合并心血管疾病風險的DME患者的備選藥物[5, 6]。
貝伐單抗是完整的單克隆抗體。Arevalo等[7]發現，1.25、2.50 mg貝伐單抗治療DME的療效相當，故推薦劑量為1.25 mg。Rajendram等[8]發現，1.25 mg貝伐單抗治療累及黃斑中心凹的DME優于激光光凝治療。
雷珠單抗來源于貝伐單抗的Fab片段，分子量為貝伐單抗的1/3，擴散性更好，引起炎性細胞的免疫應答的可能性更小[9]。其是首個被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療DME的抗VEGF藥物。Nguyen等[10]采用每一個月注射1次的治療方案治療DME，隨訪3年后發現每一個月注射0.50 mg與每一個月注射0.30 mg療效相當。因此，FDA批準用于DME的劑量為每一個月注射0.30 mg。還有研究發現，雷珠單抗聯合激光光凝治療DME的療效優于玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)聯合激光光凝治療，但雷珠單抗聯合即時激光光凝治療相比延遲激光光凝治療可能會影響視力預后[11, 12]。Mitchell等[13]對比分析了單純雷珠單抗0.50 mg、雷珠單抗0.50 mg聯合激光光凝、單純激光光凝治療DME的有效性，給藥方案為初始治療每一個月注射1次，連續3個月每一個月注射1次；隨后根據病情及視力穩定情況再注射(3+PRN)。再治療標準為發現DME所致的視力下降即重新開始每一個月注射至視力穩定。隨訪1年后發現，單純雷珠單抗治療組及雷珠單抗聯合激光光凝治療組最佳矯正視力(BCVA)和中心視網膜厚度(CRST)明顯優于單純激光光凝治療組。隨訪3年結果顯示，3種治療方式均能有效改善和維持患者的BCVA和CRST。單純激光光凝組1年后再進行雷珠單抗注射也能獲得視力改善。提示通過個性化給藥方案能顯著降低其注射頻次，在第1年獲得視力穩定后注射頻次明顯減少[14]。因雷珠單抗價格昂貴，不同的再治療標準可能有不同的視力預后，如何選擇給藥方案來獲得最佳性價比是臨床值得探討的問題。3+PRN方案是目前比較推薦的方法。近期即將推出的雷珠單抗預充注射劑可提供更高的劑量準確性和更方便的治療過程，同時降低不良事件的風險。
阿柏西普是一種重組融合蛋白，由VEGF受體1的區域2和VEGF受體2的區域3與IgG1的Fc片段融合而成。阿柏西普的親和力是雷珠單抗的140倍[15]，單次注射2.00 mg阿柏西普后結合活性可持續大約83 d，而0.50 mg雷珠單抗只有約30 d[16]。2014年8月阿柏西普正式被美國FDA批準用于治療DME。Do等[17]研究發現，2.00 mg為推薦治療劑量，采用每一個月注射方案和3+PRN方案療效相對較好。Korobelnik等[18]發現，每一個月注射2.00 mg方案與每一個月注射2.00 mg初始治療5個月后再每兩個月注射2.00 mg兩種方案療效相當，但均優于激光光凝治療。
康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，結構與阿柏西普類似，但比阿柏西普多1個結合位點，由VEGF受體1的區域2和VEGF受體2的區域2、3與IgG1的Fc片段融合而成，理論上比阿柏西普具有更高的親和力[19]。2013年被我國FDA批準用于老年性黃斑變性的治療，但尚未被批準用于DME。目前我國正在進行康柏西普治療DME的臨床試驗。
如何選擇成本效益比最佳的抗VEGF藥物值得重視。系統回顧分析認為，沒有充分證據證明貝伐單抗優于曲安奈德，貝伐單抗與雷珠單抗的療效也無明顯差異[20]。相比其他抗VEGF藥物，貝伐單抗的唯一優勢在于其價格低廉。Meta分析結果顯示，雷珠單抗與阿柏西普的療效相當[21]。最新研究比較了阿柏西普2.00 mg、雷珠單抗0.30 mg和貝伐單抗1.25 mg治療DME的療效，均采用每4周注射1次的方法，發現在輕度視力損害(20/32~20/40)患者中，3種藥物的療效無明顯差異；而在嚴重視力損害(≤20/50)患者中，阿柏西普對改善視力更有優勢；3種藥物的眼部及全身并發癥發生率相當(2.00%~5.00%)[22]。
如何延長藥物作用時間、減少注射頻率和優化給藥方案還需要更大樣本量的長期前瞻性研究進一步驗證。每一個月注射抗VEGF藥物是治療DME最常規的方案；3+PRN方案是目前的推薦方案。但目前仍沒有標準的治療方案細則，是否要嚴格進行3次初始負荷劑量也需研究證實。再治療標準通常取決于視力和光相干斷層掃描(OCT)改變，而既往臨床試驗中OCT的評價標準不盡相同，所以仍需要進一步研究細化。
雖然抗VEGF藥物的總體耐受性較好，但其也可能存在一定風險，如動脈血栓形成、正常毛細血管退化、高血壓、傷口愈合并發癥等[23]。單次玻璃體腔注射抗VEGF藥物發生眼內炎的風險在0.03%以下，但稍微高于IVTA[24]。反復玻璃體腔注射也可能會增加感染、眼壓增高、白內障等風險。
1.2 糖皮質激素治療
糖皮質激素具有抗炎和抗VEGF作用，IVTA 4.00 mg是臨床上最常見的DME治療方法。但有研究表明，1.00 mg劑量可能已經能達到使細胞質的糖皮質激素受體飽和的濃度[25]。相比4.00 mg劑量，1.00 mg劑量副作用更少，且兩者長期有效性無明顯差異[26]。IVTA的局限性主要在于眼壓升高、并發白內障和黃斑水腫易復發，但其短期的治療效果還是比較顯著，可用于抗VEGF藥物或激光光凝治療無效的難治性DME患者。
玻璃體腔內激素緩釋裝置是治療DME的新方法，能達到預期的藥物濃度和延長藥物持續時間，同時避免眼內注射的副作用。Retisert是一種氟西奈德(FA)的植入劑，經睫狀體平坦部置入到玻璃體腔后固定于鞏膜，可釋放3年[27]。Pearson等[28]研究發現，Retisert裝置對于難治性DME患者有一定療效，但植入后眼壓升高和發生白內障的幾率較高。Iluvien是另一種FA植入裝置，可通過25G針頭從睫狀體平坦部直接注入玻璃體腔，有0.50、0.20μg/d兩種釋放速率，分別可持續約18個月和3年[27]。其推薦劑量為0.20μg/d，尤其適用于慢性DME患者。許多歐洲國家已經用于DME的治療，但幾乎所有的晶狀體眼最終都形成白內障，0.50、0.20μg/d植入組需手術控制眼壓的比例分別為8.10%和4.80%[29, 30]。Ozurdex是一種地塞米松植入劑，用22G針頭經睫狀體平坦部直接注入玻璃體腔，可生物降解，持續約6個月[27]。研究表明，Ozurdex 0.70、0.35 mg兩種劑量療效相當，3年內兩種劑型平均需要4~5次注射。0.70、0.35 mg組白內障發生率分別為67.90%和64.10%，需手術控制眼壓僅有0.60%和0.30%[31]。從藥物副作用角度來看，Ozurdex裝置最具優勢，可用于持續性的、抗VEGF藥物治療無效的或玻璃體切割手術后的難治性DME患者。2014年7月，FDA正式批準0.70 mg Ozurdex用于人工晶狀體眼或擬行白內障手術的成年DME患者。但Ozurdex裝置與抗VEGF藥物治療的療效差異還需要進一步對照研究。
1.3 其他藥物治療
研究發現，每日口服32.00 mg蛋白激酶C抑制劑(ruboxistaurin)可以延緩黃斑水腫的發展進程，但還沒有證據表明它可以阻止病情的發展[32]。其他如奈帕芬胺、一些腫瘤壞死因子抑制劑、美卡拉明也被發現對DME療效甚微[33-35]。近年來FDA首次批準ocriplasmin用于治療癥狀性玻璃體黃斑粘連，通過解除玻璃體的牽拉，對DME治療有促進作用[36]。Darapladib是一種口服的選擇性脂蛋白相關磷脂酶A2抑制劑，AKB-9778是一種血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑，均可以減少血管滲漏及新生血管形成，兩種藥物是目前研究中的新藥，對視力和中心厚度均具有改善作用[37, 38]。但臨床試驗樣本量少、隨訪時間短，需要更大樣本量的長期前瞻性研究驗證。
2 激光光凝治療
經典的ETDRS激光光凝治療包括局部激光光凝和格柵樣激光光凝兩種方式。前者主要用于局限性病灶，后者主要用于彌漫性水腫增厚病灶。激光光凝治療仍是未累及黃斑中心凹DME的一線治療方法，其在視力改善方面的效果更優于IVTA[26]。改良的ETDRS激光光凝治療(mETDRS)降低了激光強度，減小了光斑面積從而減少了激光損傷，可用于治療累及黃斑中心凹的DME [39]。另一種輕度格柵樣黃斑光凝治療光斑反應更輕，但在降低視網膜厚度方面不如mETDRS有效[40]。新近出現的閾下微脈沖二極管激光治療(SDM)，采用810 nm半導體激光，通過減少曝光時間，產生不可見光斑，在降低可見光斑對視網膜的損傷的同時達到減輕黃斑水腫的作用[41]。Luttrull和Sinclair[42]發現，采用SDM行跨黃斑中心凹激光治療初始視力較好的累及黃斑中心凹的DME患者是安全的。最新的577 nm黃色光微脈沖激光技術與傳統810 nm紅外光微脈沖激光對BCVA和CRST作用相當，但黃色光微脈沖激光需要的能量更小，可能更加適用于微動脈瘤的直接光凝[43, 44]。但不可見光斑的激光組織反應不明顯，操作醫師在激光定位判斷上有一定困難，使得SDM應用一直受到限制。Othman等[45]采用了一種特殊的軟件能準確定位和分析激光治療區域和需要再治療的區域，有利于SDM重復治療，但未被廣泛用于臨床。新的激光技術不斷進步，可能逐步替代傳統的激光技術，但這些新技術的應用還需得到更多地改善和推廣。
最新DME診療指南推薦，未累及黃斑中心凹的DME和累及黃斑中心凹DME但視力大于20/30的患者根據ETDRS指南進行激光光凝治療；累及黃斑中心凹的DME且視力在20/30或以下者采用抗VEGF藥物治療。雷珠單抗初始治療每一個月注射1次至少連續3個月，隨后根據視力的穩定情況再注射。患者隨訪應該每一個月1次，持續6~12個月；如果連續3個月隨訪視力穩定，可以延長至2~4個月隨訪1次；如果抗VEGF藥物治療6個月后效果不佳，可根據EDTRS進行激光光凝治療[46]。
3 手術治療
玻璃體切割手術解除了玻璃體的機械牽拉作用，同時清除了玻璃體內的致病因子，能增加玻璃體腔的水溶性氧等營養成分，這些因素均可能改善黃斑水腫。玻璃體切割手術主要用于伴有玻璃體或視網膜前膜牽拉的DME患者以及部分慢性彌漫性DME患者。研究認為，玻璃體切割手術治療DME在形態學上改變通常具有良好效果，但這并不等于視功能的改善，視力的改善多見于有前膜被解除的患者或基線視力較差的患者[47, 48]。
玻璃體切割手術治療DME是否需要聯合內界膜剝除存在爭議。Yanyali等[49]認為，玻璃體切割聯合內界膜剝除手術有利于減輕黃斑水腫并可改善視力。Romano等[50]認為，對于伴有大于390μm囊樣水腫的DME患者不建議采用玻璃體切割聯合內界膜剝除手術，因其手術后可能導致黃斑營養不良。
Meta分析結果顯示，目前沒有充分證據支持用玻璃體切割手術來治療不伴有牽拉的DME，也沒有證據表明玻璃體切割手術的視力預后優于激光光凝治療[51]。合并有牽拉因素的DME是玻璃體切割手術的最佳適應證，但是否優于單純抗VEGF藥物治療還需進一步做對照試驗來證實，而玻璃體切割手術聯合抗VEGF藥物治療DME的效果也值得深入研究。