血管內皮細胞生長抑制因子(VEGI)是一種多功能細胞因子, 可抑制血管生成、誘導細胞凋亡, 還能激活T細胞, 誘導樹突狀細胞分化而調節免疫反應。VEGI通過多種信號通路發揮其對內皮細胞的生物學效應, 且其抑制生長和誘導凋亡的作用發揮與內皮細胞的生長周期有關。目前已基本明確VEGI參與了炎癥反應, 且與角膜新生血管、自身免疫性葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變、青光眼、老年性黃斑變性和眼部腫瘤等眼科多種疾病的發生發展相關。進一步探討VEGI與眼科疾病的相關性可能會為眼科疾病的病因學研究和治療方法提供新的思路。
引用本文： 陳慶中, 顏華. 血管內皮細胞生長抑制因子與眼科疾病的相關性. 中華眼底病雜志, 2014, 30(6): 640-643. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.06.032 復制
血管內皮細胞生長抑制因子(VEGI)是一種多功能細胞因子，主要表達于內皮細胞。VEGI最主要的功能是抑制血管生成、誘導細胞凋亡，此外它還可通過激活T細胞，誘導樹突狀細胞分化而調節免疫反應。近期研究表明，VEGI參與了角膜新生血管、自身免疫性葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變、青光眼、老年性黃斑變性和眼部腫瘤等眼科多種疾病的發生發展過程。現就VEGI的生理作用機制、VEGI與眼科疾病的關系作一綜述。
1 VEGI相關的基礎研究
1.1 VEGI分子結構和亞型
VEGI基因全長17×103 b，位于人染色體9q32。其包括VEGI-174、VEGI-192和VEGI-251共3種亞型。VEGI-174是一種Ⅱ型跨膜蛋白，與除腫瘤壞死因子(TNF)-β以外的TNF家族其他成員在結構上有20%~30%的同源性[1, 2]。VEGI的3種亞型中體內表達最多的是VEGI-251，也被稱為TNF配體相關分子1(TL1A)。TL1A也是Ⅱ型跨膜蛋白，根據細胞外部分被蛋白酶催化裂解的部位不同，可形成VEGI72-251、101-251、 106-251等不同的溶解形式，各自具有不同的功能[3, 4]。VEGI-192是第3個被發現的亞型，含有192個氨基酸，目前它的晶體結構尚不清楚。
1.2 VEGI受體
VEGI主要通過與特異性的死亡受體3(DR3)或誘騙受體3(DcR3)結合而啟動不同的信號轉導通路，調節基因表達，最終產生不同的生物學效應。DR3屬于TNF受體超家族，主要表達于淋巴細胞。當T細胞聚集在炎癥部位時，DR3與VEGI的結合會增強T細胞的擴增并促進分泌前炎癥因子，從而使巨噬細胞和中性粒細胞集中到炎癥部位。T細胞中，VEGI與DR3結合可以誘導核因子(NF)-κB的活性并成為協同刺激信號，但不能誘導含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)活性和T細胞凋亡。而在亞胺環己酮存在的條件下，VEGI與DR3卻可以誘導腫瘤細胞株TF-1的Caspase活性和細胞凋亡。誘騙受體DcR3則是與DR3競爭結合VEGI，可降低T細胞對同源抗原的敏感性，從而保護腫瘤細胞免于凋亡[5, 6]。
1.3 VEGI表達調控
最早人們認為VEGI特異性表達于內皮細胞[1, 7]，之后Chew等[2]證實人內皮細胞可以表達VEGI的所有亞型。其實人體的許多組織都有VEGI的表達，包括胎盤、肺、腎臟、骨骼肌、胰腺、脾臟、前列腺、小腸和大腸。然而在心臟、大腦、肝臟、胸腺、睪丸、卵巢和外周血淋巴細胞中卻只有很少VEGI的表達。這說明VEGI只表達于某種類型的內皮細胞[7]。不同VEGI亞型的器官分布也不一樣，同一種類型的內皮細胞可以表達不同亞型的VEGI，其中以VEGI-251最為常見[2]。
在VEGI的表達過程中，白細胞介素(IL)-1、TNF-α和干擾素(IFN)-γ起到了重要的調節作用。其中IL-1和TNF-α可以誘導VEGI的表達，且IL-1的促進作用大于TNF-α。IFN-γ則表現為對VEGI表達的抑制作用，包括抑制VEGI的基礎表達和因TNF-α刺激作用誘導的表達[8]。VEGI可激活NF-κB，后者通過活化DR3表達細胞促進人內皮細胞中VEGI的異常表達[2]。Xiao等[9]也證實NF-κB結合位點對VEGI的表達有明顯的增強作用。說明VEGI可以通過自分泌的方式來調節自體的表達。
1.4 VEGI作用機制
VEGI可促進NF-κB的轉錄過程，還可激活c-Jun氨基末端激酶(c-JNK)[10, 11]。Yue等[12]發現VEGI增加了牛肺動脈內皮細胞(BPAEC)中Fas的表達，并顯著激活了應激活化蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶，這些細胞因子又激活了Caspases，而Caspase抑制劑可以顯著抑制VEGI在BPAEC中誘發的凋亡作用。通過底物特異性免疫細胞化學分析證實VEGI在BPAEC中激活的是Caspase-3。這些研究結果說明VEGI通過多種信號通路發揮其對內皮細胞的生物學效應。
Yu等[13]研究發現，VEGI對內皮細胞具有使G0/G1期細胞生長停滯，誘導S期細胞凋亡的雙重作用。此外，VEGI還可抑制CDK2、CDK4、CDK6等其他細胞周期蛋白依賴激酶的活性。然而，VEGI僅對進入分裂周期的細胞表現出誘導凋亡的作用，對于無增生的細胞無此作用。不僅如此，在靜止期細胞中p38和JNK被VEGI激活的程度也遠遠不如在增生期的細胞。表明VEGI抑制生長和誘導凋亡的作用發揮與內皮細胞的生長周期有關。
內皮祖細胞(EPC)屬于血管內皮前體細胞，能遷移至外周血并分化為成熟血管內皮細胞，具有良好的增生潛能。有研究表明，EPC在血管生成和內皮損傷后的修復過程中起重要作用[14, 15]。Liang等[16]研究發現，VEGI可以減少到達外周血和腫瘤細胞的EPC數量，并誘導已經到達腫瘤細胞的EPC凋亡。其進一步的研究表明，VEGI還可抑制EPC的黏附和遷移能力，且其只對已分化的EPC有誘導凋亡的作用，而對未分化的EPC無影響，這種誘導作用是通過DR3介導的[17]。
血管內皮生長因子(VEGF)是公認的微血管病變的關鍵因子，它通過增加白細胞阻滯、改變毛細血管通透性、破壞血視網膜內屏障、上調視網膜細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達引起視網膜滲出、出血及水腫；除此之外，VEGF作為血管內皮細胞特異的促有絲分裂素，與細胞表面相應受體結合后，激活細胞內的一系列信號轉導途徑，造成內皮細胞增生、遷移，最終造成新生血管的生成[18]。Bikfalvi[19]研究發現，環狀VEGI可以阻止碘化VEGF165與內皮細胞的結合。Qi等[20]研究發現，VEGI可通過下調VEGF受體1的表達，而達到抗血管生成的作用。
Migone等[5]研究發現，VEGI可以提高T細胞對IL2的反應性，并促進Th1免疫反應。說明VEGI直接參加了內皮細胞的免疫應答。VEGI通過DR3的介導調節機體的免疫應答，誘導樹突狀細胞的成熟和破骨細胞的形成。在炎癥發生的部位，包括類風濕關節炎、腎炎和腸炎中都有VEGI-251的高度表達[21]。充分表明VEGI直接參與了炎癥反應。
2 VEGI與眼科疾病的相關性研究
2.1 角膜新生血管
角膜的無血管化是保持其完全透明的重要因素。病理狀態下，從角膜緣血管網形成的新生毛細血管逐漸侵入角膜而形成角膜新生血管，是眼表疾病的顯著特征之一。角膜新生血管形成的主要原因是促血管生成因子和抑制血管生成因子平衡的失調[22]。柳林等[23]研究發現，VEGI-151可強烈抑制靜脈內皮細胞的生長，VEGI重組腺病毒對角膜新生血管的生長具有顯著的抑制作用，為角膜新生血管的基因治療提供了新的思路。王冰等[24, 25]研究發現，陽離子脂質體能夠成功介導重組人VEGI基因在角膜組織內的表達，并對角膜新生血管有明顯的抑制作用。
2.2 角膜移植手術后排斥反應
角膜新生血管破壞了角膜原本的免疫赦免，可顯著增加角膜移植片排斥反應的危險性，是穿透性角膜移植早期排斥反應最關鍵的原因。研究表明，合并病理性角膜新生血管的患者角膜移植手術后排斥反應發生的危險率提高了107%，移植失敗率提高了32%，且危險率隨著新生血管侵犯的角膜象限的增加而增加[26]。因此，角膜移植手術前局部應用抗新生血管藥物很有必要。Liu等[27]發現重組腺病毒VEGI-151與地塞米松混合制劑有效降低了移植手術后6周內角膜的新生血管評分、免疫排斥反應評分和排斥反應發生率。說明在免疫抑制劑基礎上聯合抗新生血管治療對降低免疫排斥反應有著重要的意義，不過這種基因療法的安全性和遠期效果還有待進一步研究。
2.3 自身免疫性葡萄膜炎(AU)
葡萄膜炎多數是由自身免疫應答反致。Qin[28]發現VEGI/TL1A在實驗性AU(EAU)中表達明顯升高，而在緩解期時又降為正常，而且在這個過程中VEGI誘導CD4+T細胞分泌IL-17。說明VEGI參與了EAU病情的發展，這可能與它促進IL-17的分泌有關。孫梅[29]發現CD4+調節性T細胞(Treg)可使EAU炎癥減輕，且隨著EAU的病程進展數量增多，可能參與了EAU的自發緩解，而VEGI可通過DR3增強CD4+和CD8+T細胞在免疫反應中的作用[28]。表明VEGI間接參與了EAU的自發緩解過程，是EAU治療的潛在靶點。
2.4 青光眼
青光眼患者視力喪失的最主要因素是視網膜神經節細胞(RGC)的死亡[30]。研究表明，青光眼患者RGC死亡的過程中伴有NF-κB、Caspase-3和Caspase-9的激活[31, 32]，且RGC凋亡與VEGI特異性DR3有關[5, 33, 34]。說明VEGI與其他的TNF家族成員都參與了青光眼RGC損害過程。廣泛性的視網膜缺血是新生血管性青光眼(NVG)的主要病因，視網膜新生血管(RNV)的形成是NVG發病的中心環節，所以抑制RNV的生成是治療NVG的關鍵[35]。研究表明，晶狀體、玻璃體和視網膜色素上皮(RPE)細胞都可以釋放血管抑制因子，VEGI作為內皮細胞分泌的重要血管抑制因子，其在RNV的形成過程中可能起到了關鍵作用[36, 37]。
2.5 糖尿病視網膜病變(DR)
EPC數量及功能改變對DR的發生發展起著重要作用。動物實驗和臨床研究結果表明，非增生期EPC數量減少和功能受損是導致視網膜血管內皮修復障礙的因素之一，增生期功能障礙的EPC受到動員、遷移，并定植到視網膜缺血的部位，形成病理性新生血管[38, 39]。VEGI能抑制EPC的黏附和遷移能力[16]，并可抑制內皮細胞生成VEGF和基質金屬蛋白酶-2等生長因子，誘導內皮細胞的誘亡，阻止病理性新生血管的形成。同時，VEGF可造成DR微血管病變，引起視網膜滲出、出血及水腫，造成內皮細胞增生、遷移，最終造成DR后期新生血管的生成[18]。而VEGI具有抑制VEGF的作用。
為了探究VEGI與DR發病的相關性，有研究檢測了DR患者血清與玻璃體液中VEGI的濃度，發現隨著DR病情的進展，DR患者血清和玻璃體液VEGI濃度明顯高于對照組，其濃度與VEGF呈負相關[40]。隨后進行的動物實驗結果表明，糖尿病大鼠血清、玻璃體組織和視網膜中VEGI均出現了不同程度的變化，其中視網膜VEGI表達量呈現先下降后升高的趨勢[41]。表明VEGI與VEGF一起在DR的發病過程中發揮著重要的作用。
2.6 老年性黃斑變性(AMD)
滲出型AMD主要表現為黃斑區脈絡膜新生血管(CNV)的形成，能引起反復的出血和滲出，最終導致瘢痕形成和視力喪失[42]。Wang等[43]發現，AMD患者的RPE細胞有大量DcR3的表達。說明DcR3在AMD病程中有保護RPE細胞避免凋亡的作用，而DcR3正是VEGI的特異性受體。提示VEGI參與了AMD的病理過程。近期研究發現，EPC參與CNV的形成[44]。在此過程中，RPE大量分泌VEGF[45]，EPC與VEGF共同促進CNV的形成。VEGI可通過抑制EPC與VEGF的作用而起到抑制AMD的CNV形成的作用，但具體作用機制尚有待進一步研究。
2.7 眼部腫瘤
許多研究結果證實VEGI對腫瘤有抑制作用，且該作用不受TNF的拮抗劑影響[1, 2, 7]。說明VEGI抗腫瘤作用的發揮是通過特異性的受體實現的[10]。有趣的是，VEGI并不能抑制試管中的腫瘤細胞本身[46]。這表明VEGI并沒有直接的抗腫瘤作用，它是通過抑制血管生成，切斷腫瘤的營養供給和轉移擴散的途徑從而達到間接抗腫瘤的作用。VEGI延長了腫瘤模型動物的生存期，并且沒有表現出肝腎毒性，所以成為對抗惡性腫瘤的一個新的方向[47]。我們知道，眼部腫瘤的生長也與新生血管密切相關。研究表明，眼黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、眼眶海綿狀血管瘤和眼瞼鱗狀上皮細胞癌中都大量表達VEGF，并伴有明顯的新生血管網生成，這些新生血管網與腫瘤的生長密切相關[48-52]。由此可見，以新生血管為靶點的眼部腫瘤治療具有很高的研究價值。VEGI作為內皮細胞自分泌的抗血管生成因子，抗腫瘤的效果和安全性已經得到證實，如能應用藥物動員腫瘤內皮細胞VEGI的分泌或研發出局部應用的VEGI制劑，對抑制眼部腫瘤的生長，改善預后或許會有幫助。
血管內皮細胞生長抑制因子(VEGI)是一種多功能細胞因子，主要表達于內皮細胞。VEGI最主要的功能是抑制血管生成、誘導細胞凋亡，此外它還可通過激活T細胞，誘導樹突狀細胞分化而調節免疫反應。近期研究表明，VEGI參與了角膜新生血管、自身免疫性葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變、青光眼、老年性黃斑變性和眼部腫瘤等眼科多種疾病的發生發展過程。現就VEGI的生理作用機制、VEGI與眼科疾病的關系作一綜述。
1 VEGI相關的基礎研究
1.1 VEGI分子結構和亞型
VEGI基因全長17×103 b，位于人染色體9q32。其包括VEGI-174、VEGI-192和VEGI-251共3種亞型。VEGI-174是一種Ⅱ型跨膜蛋白，與除腫瘤壞死因子(TNF)-β以外的TNF家族其他成員在結構上有20%~30%的同源性[1, 2]。VEGI的3種亞型中體內表達最多的是VEGI-251，也被稱為TNF配體相關分子1(TL1A)。TL1A也是Ⅱ型跨膜蛋白，根據細胞外部分被蛋白酶催化裂解的部位不同，可形成VEGI72-251、101-251、 106-251等不同的溶解形式，各自具有不同的功能[3, 4]。VEGI-192是第3個被發現的亞型，含有192個氨基酸，目前它的晶體結構尚不清楚。
1.2 VEGI受體
VEGI主要通過與特異性的死亡受體3(DR3)或誘騙受體3(DcR3)結合而啟動不同的信號轉導通路，調節基因表達，最終產生不同的生物學效應。DR3屬于TNF受體超家族，主要表達于淋巴細胞。當T細胞聚集在炎癥部位時，DR3與VEGI的結合會增強T細胞的擴增并促進分泌前炎癥因子，從而使巨噬細胞和中性粒細胞集中到炎癥部位。T細胞中，VEGI與DR3結合可以誘導核因子(NF)-κB的活性并成為協同刺激信號，但不能誘導含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)活性和T細胞凋亡。而在亞胺環己酮存在的條件下，VEGI與DR3卻可以誘導腫瘤細胞株TF-1的Caspase活性和細胞凋亡。誘騙受體DcR3則是與DR3競爭結合VEGI，可降低T細胞對同源抗原的敏感性，從而保護腫瘤細胞免于凋亡[5, 6]。
1.3 VEGI表達調控
最早人們認為VEGI特異性表達于內皮細胞[1, 7]，之后Chew等[2]證實人內皮細胞可以表達VEGI的所有亞型。其實人體的許多組織都有VEGI的表達，包括胎盤、肺、腎臟、骨骼肌、胰腺、脾臟、前列腺、小腸和大腸。然而在心臟、大腦、肝臟、胸腺、睪丸、卵巢和外周血淋巴細胞中卻只有很少VEGI的表達。這說明VEGI只表達于某種類型的內皮細胞[7]。不同VEGI亞型的器官分布也不一樣，同一種類型的內皮細胞可以表達不同亞型的VEGI，其中以VEGI-251最為常見[2]。
在VEGI的表達過程中，白細胞介素(IL)-1、TNF-α和干擾素(IFN)-γ起到了重要的調節作用。其中IL-1和TNF-α可以誘導VEGI的表達，且IL-1的促進作用大于TNF-α。IFN-γ則表現為對VEGI表達的抑制作用，包括抑制VEGI的基礎表達和因TNF-α刺激作用誘導的表達[8]。VEGI可激活NF-κB，后者通過活化DR3表達細胞促進人內皮細胞中VEGI的異常表達[2]。Xiao等[9]也證實NF-κB結合位點對VEGI的表達有明顯的增強作用。說明VEGI可以通過自分泌的方式來調節自體的表達。
1.4 VEGI作用機制
VEGI可促進NF-κB的轉錄過程，還可激活c-Jun氨基末端激酶(c-JNK)[10, 11]。Yue等[12]發現VEGI增加了牛肺動脈內皮細胞(BPAEC)中Fas的表達，并顯著激活了應激活化蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶，這些細胞因子又激活了Caspases，而Caspase抑制劑可以顯著抑制VEGI在BPAEC中誘發的凋亡作用。通過底物特異性免疫細胞化學分析證實VEGI在BPAEC中激活的是Caspase-3。這些研究結果說明VEGI通過多種信號通路發揮其對內皮細胞的生物學效應。
Yu等[13]研究發現，VEGI對內皮細胞具有使G0/G1期細胞生長停滯，誘導S期細胞凋亡的雙重作用。此外，VEGI還可抑制CDK2、CDK4、CDK6等其他細胞周期蛋白依賴激酶的活性。然而，VEGI僅對進入分裂周期的細胞表現出誘導凋亡的作用，對于無增生的細胞無此作用。不僅如此，在靜止期細胞中p38和JNK被VEGI激活的程度也遠遠不如在增生期的細胞。表明VEGI抑制生長和誘導凋亡的作用發揮與內皮細胞的生長周期有關。
內皮祖細胞(EPC)屬于血管內皮前體細胞，能遷移至外周血并分化為成熟血管內皮細胞，具有良好的增生潛能。有研究表明，EPC在血管生成和內皮損傷后的修復過程中起重要作用[14, 15]。Liang等[16]研究發現，VEGI可以減少到達外周血和腫瘤細胞的EPC數量，并誘導已經到達腫瘤細胞的EPC凋亡。其進一步的研究表明，VEGI還可抑制EPC的黏附和遷移能力，且其只對已分化的EPC有誘導凋亡的作用，而對未分化的EPC無影響，這種誘導作用是通過DR3介導的[17]。
血管內皮生長因子(VEGF)是公認的微血管病變的關鍵因子，它通過增加白細胞阻滯、改變毛細血管通透性、破壞血視網膜內屏障、上調視網膜細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達引起視網膜滲出、出血及水腫；除此之外，VEGF作為血管內皮細胞特異的促有絲分裂素，與細胞表面相應受體結合后，激活細胞內的一系列信號轉導途徑，造成內皮細胞增生、遷移，最終造成新生血管的生成[18]。Bikfalvi[19]研究發現，環狀VEGI可以阻止碘化VEGF165與內皮細胞的結合。Qi等[20]研究發現，VEGI可通過下調VEGF受體1的表達，而達到抗血管生成的作用。
Migone等[5]研究發現，VEGI可以提高T細胞對IL2的反應性，并促進Th1免疫反應。說明VEGI直接參加了內皮細胞的免疫應答。VEGI通過DR3的介導調節機體的免疫應答，誘導樹突狀細胞的成熟和破骨細胞的形成。在炎癥發生的部位，包括類風濕關節炎、腎炎和腸炎中都有VEGI-251的高度表達[21]。充分表明VEGI直接參與了炎癥反應。
2 VEGI與眼科疾病的相關性研究
2.1 角膜新生血管
角膜的無血管化是保持其完全透明的重要因素。病理狀態下，從角膜緣血管網形成的新生毛細血管逐漸侵入角膜而形成角膜新生血管，是眼表疾病的顯著特征之一。角膜新生血管形成的主要原因是促血管生成因子和抑制血管生成因子平衡的失調[22]。柳林等[23]研究發現，VEGI-151可強烈抑制靜脈內皮細胞的生長，VEGI重組腺病毒對角膜新生血管的生長具有顯著的抑制作用，為角膜新生血管的基因治療提供了新的思路。王冰等[24, 25]研究發現，陽離子脂質體能夠成功介導重組人VEGI基因在角膜組織內的表達，并對角膜新生血管有明顯的抑制作用。
2.2 角膜移植手術后排斥反應
角膜新生血管破壞了角膜原本的免疫赦免，可顯著增加角膜移植片排斥反應的危險性，是穿透性角膜移植早期排斥反應最關鍵的原因。研究表明，合并病理性角膜新生血管的患者角膜移植手術后排斥反應發生的危險率提高了107%，移植失敗率提高了32%，且危險率隨著新生血管侵犯的角膜象限的增加而增加[26]。因此，角膜移植手術前局部應用抗新生血管藥物很有必要。Liu等[27]發現重組腺病毒VEGI-151與地塞米松混合制劑有效降低了移植手術后6周內角膜的新生血管評分、免疫排斥反應評分和排斥反應發生率。說明在免疫抑制劑基礎上聯合抗新生血管治療對降低免疫排斥反應有著重要的意義，不過這種基因療法的安全性和遠期效果還有待進一步研究。
2.3 自身免疫性葡萄膜炎(AU)
葡萄膜炎多數是由自身免疫應答反致。Qin[28]發現VEGI/TL1A在實驗性AU(EAU)中表達明顯升高，而在緩解期時又降為正常，而且在這個過程中VEGI誘導CD4+T細胞分泌IL-17。說明VEGI參與了EAU病情的發展，這可能與它促進IL-17的分泌有關。孫梅[29]發現CD4+調節性T細胞(Treg)可使EAU炎癥減輕，且隨著EAU的病程進展數量增多，可能參與了EAU的自發緩解，而VEGI可通過DR3增強CD4+和CD8+T細胞在免疫反應中的作用[28]。表明VEGI間接參與了EAU的自發緩解過程，是EAU治療的潛在靶點。
2.4 青光眼
青光眼患者視力喪失的最主要因素是視網膜神經節細胞(RGC)的死亡[30]。研究表明，青光眼患者RGC死亡的過程中伴有NF-κB、Caspase-3和Caspase-9的激活[31, 32]，且RGC凋亡與VEGI特異性DR3有關[5, 33, 34]。說明VEGI與其他的TNF家族成員都參與了青光眼RGC損害過程。廣泛性的視網膜缺血是新生血管性青光眼(NVG)的主要病因，視網膜新生血管(RNV)的形成是NVG發病的中心環節，所以抑制RNV的生成是治療NVG的關鍵[35]。研究表明，晶狀體、玻璃體和視網膜色素上皮(RPE)細胞都可以釋放血管抑制因子，VEGI作為內皮細胞分泌的重要血管抑制因子，其在RNV的形成過程中可能起到了關鍵作用[36, 37]。
2.5 糖尿病視網膜病變(DR)
EPC數量及功能改變對DR的發生發展起著重要作用。動物實驗和臨床研究結果表明，非增生期EPC數量減少和功能受損是導致視網膜血管內皮修復障礙的因素之一，增生期功能障礙的EPC受到動員、遷移，并定植到視網膜缺血的部位，形成病理性新生血管[38, 39]。VEGI能抑制EPC的黏附和遷移能力[16]，并可抑制內皮細胞生成VEGF和基質金屬蛋白酶-2等生長因子，誘導內皮細胞的誘亡，阻止病理性新生血管的形成。同時，VEGF可造成DR微血管病變，引起視網膜滲出、出血及水腫，造成內皮細胞增生、遷移，最終造成DR后期新生血管的生成[18]。而VEGI具有抑制VEGF的作用。
為了探究VEGI與DR發病的相關性，有研究檢測了DR患者血清與玻璃體液中VEGI的濃度，發現隨著DR病情的進展，DR患者血清和玻璃體液VEGI濃度明顯高于對照組，其濃度與VEGF呈負相關[40]。隨后進行的動物實驗結果表明，糖尿病大鼠血清、玻璃體組織和視網膜中VEGI均出現了不同程度的變化，其中視網膜VEGI表達量呈現先下降后升高的趨勢[41]。表明VEGI與VEGF一起在DR的發病過程中發揮著重要的作用。
2.6 老年性黃斑變性(AMD)
滲出型AMD主要表現為黃斑區脈絡膜新生血管(CNV)的形成，能引起反復的出血和滲出，最終導致瘢痕形成和視力喪失[42]。Wang等[43]發現，AMD患者的RPE細胞有大量DcR3的表達。說明DcR3在AMD病程中有保護RPE細胞避免凋亡的作用，而DcR3正是VEGI的特異性受體。提示VEGI參與了AMD的病理過程。近期研究發現，EPC參與CNV的形成[44]。在此過程中，RPE大量分泌VEGF[45]，EPC與VEGF共同促進CNV的形成。VEGI可通過抑制EPC與VEGF的作用而起到抑制AMD的CNV形成的作用，但具體作用機制尚有待進一步研究。
2.7 眼部腫瘤
許多研究結果證實VEGI對腫瘤有抑制作用，且該作用不受TNF的拮抗劑影響[1, 2, 7]。說明VEGI抗腫瘤作用的發揮是通過特異性的受體實現的[10]。有趣的是，VEGI并不能抑制試管中的腫瘤細胞本身[46]。這表明VEGI并沒有直接的抗腫瘤作用，它是通過抑制血管生成，切斷腫瘤的營養供給和轉移擴散的途徑從而達到間接抗腫瘤的作用。VEGI延長了腫瘤模型動物的生存期，并且沒有表現出肝腎毒性，所以成為對抗惡性腫瘤的一個新的方向[47]。我們知道，眼部腫瘤的生長也與新生血管密切相關。研究表明，眼黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、眼眶海綿狀血管瘤和眼瞼鱗狀上皮細胞癌中都大量表達VEGF，并伴有明顯的新生血管網生成，這些新生血管網與腫瘤的生長密切相關[48-52]。由此可見，以新生血管為靶點的眼部腫瘤治療具有很高的研究價值。VEGI作為內皮細胞自分泌的抗血管生成因子，抗腫瘤的效果和安全性已經得到證實，如能應用藥物動員腫瘤內皮細胞VEGI的分泌或研發出局部應用的VEGI制劑，對抑制眼部腫瘤的生長，改善預后或許會有幫助。