引用本文： 劉喆, 王艷玲. 高半胱氨酸與眼缺血綜合征相關性的研究進展. 中華眼底病雜志, 2014, 30(5): 526-528. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.05.028 復制
高半胱氨酸(Hcy)又稱同型半胱氨酸或同半胱氨酸，是蛋氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸[1, 2]。研究發現，Hcy是動脈粥樣硬化(AS)與血管血栓發生的獨立危險因素[3, 4]。嚴重的頸內動脈(ICA)狹窄會導致同側眼灌注壓減少從而引起眼缺血綜合征(OIS)[5]。慢性OIS是全身性血管硬化或狹窄的重要標志，早期臨床表現不明顯，常被漏診，早診斷早治療才能挽救患者視力，改善患者全身癥狀。研究Hcy對OIS發生發展的影響，對OIS的早期診斷及治療具有重要的臨床意義。現就Hcy與OIS相關性的研究進展綜述如下。
1 Hcy代謝與AS發病機制的關系
Hcy主要有3條代謝途徑[6-8]：(1)體內蛋氨酸豐富時，Hcy通過轉硫化途徑代謝。蛋氨酸與絲氨酸縮合產生胱硫醚，隨后胱硫醚裂解形成半胱氨酸。這過程需維生素B6作為輔助因子。(2)體內蛋氨酸不足時，Hcy主要通過再甲基化途徑代謝。Hcy被重新甲基化為蛋氨酸。這一過程需蛋氨酸合成酶、葉酸和維生素B12作為輔助因子。(3)直接釋放到細胞外基質中。Hcy體內代謝途徑可總結為兩點：一是體內蛋氨酸濃度，特別是通過飲食攝取的蛋氨酸，可影響磺甲基丙烯酸胺合成及Hcy代謝；二是高水平Hcy可降低甲基化能力，而葉酸和維生素B12能增加機體甲基化能力。大多臨床研究測定Hcy是測量患者血液中的總Hcy，包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy等3種形式，其中70%~80%以蛋白結合方式存在，正常人Hcy標準為5.0～15.9 μmol/L[1, 2, 9]。
Mccully[10]研究發現，遺傳性Hcy尿癥患者體內存在廣泛 性大小動脈及靜脈血管病變、動脈血栓形成及AS等。動物模型實驗表明，大量Hcy升高可引起機體氧化應激反應以及內皮細胞功能受損，增加血栓形成，共同造成機體AS的發生[11]。一方面，Hcy可引起內皮細胞損傷，加速凝血酶的形成，促進血管平滑肌增生，通過白細胞介素-8 和單核細胞趨化因子-1 促進單核細胞趨化[12, 13]；另一方面，Hcy可促進自由基形成引起脂質過氧化反應，以及減少自身溶栓反應等[14, 15]。Hcy上述效應可致機體血管損傷而出現類似AS病理改變，進一步增加血管動脈硬化進展及血栓形成[16, 17]。
2 OIS發病機制
OIS是由于頸動脈狹窄或阻塞所致腦和眼部血流灌注不足而產生的一系列眼前后節缺血、腦部及全身癥狀[5]。該綜合征起病隱匿，屬于全身性系統性疾病，臨床表現多樣，受累眼可出現視力減退、一過性黑矇、眼部或眼眶周圍疼痛等慢性缺血表現，臨床上極易漏診、誤診[18, 19]。該疾病呈進行性進展，導致脈絡膜及視網膜萎縮和新生血管、缺血性視神經病變、視網膜棉絮斑、視神經萎縮等并發癥出現，最終造成患者不可逆的視功能受損、致盲甚至危急生命，發病后5年內死亡率高達40%[5]。
眼動脈是頸動脈主要分支之一，頸動脈狹窄可直接影響眼部的供血，造成眼血流緩慢甚至逆流，導致眼缺血性疾病。OIS發病與頸動脈狹窄程度、有無側支循環、血管硬化程度以及缺血性心臟病、缺血性腦卒中、頸動脈狹窄等全身血管相關慢性疾病所致眼部血液供應減少相關[5, 20]。有研究觀察發現，4%的頸動脈閉塞患者、18%的手術吻合顳淺動脈與大腦中動脈的頸動脈阻塞患者可診斷為OIS[21, 22]。頸動脈狹窄使視網膜中央動脈內灌注壓降低約50%；高達29%的頸動脈閉塞患者視網膜血管改變無明顯癥狀，尤其容易發生于頸內、頸外系統或兩頸內之間側支循環匱乏的患者，而每年約1.5%的這類患者將進展為OIS[23]。90%以上的OIS患者頸總動脈或ICA狹窄出現在同一側，50%的患者受影響的動脈完全阻塞[19]。頸動脈狹窄或閉塞致OIS患者眼球后血管的血流量減少，甚至眼動脈血流逆轉，血流從眼部被分流到阻力較小的顱內血管中，導致眼球后血管的血流量進一步減少，進而引起眼組織缺血[24, 25]。
AS是導致OIS的主要因素[5, 18, 20]。其他因素包括頸動脈夾層瘤、巨細胞動脈炎、纖維血管發育不良、大動脈炎、主動脈弓綜合征、Behet病、外傷或炎癥引起的頸動脈狹窄、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物的并發癥和鼻咽癌放射治療后的并發癥[5, 20]。由于OIS與AS相關，所以73%的OIS患者患有高血壓，56%的患者患有糖尿病，約4%的患者患有心肌梗死。心血管疾病是OIS患者主要的死亡原因，約占66%，其次為腦卒中[26]。
3 Hcy與OIS的相關性
視網膜血管是人體唯一可在非侵入條件下直接觀察到的小血管，頸動脈硬化所致的眼缺血體征與癥狀可發生在心腦血管疾病癥狀前，是預測心腦血管疾病發生的重要指標[20]。因此，Hcy對OIS發生發展的影響，對于OIS甚至其心腦血管并發癥的早期診斷及治療具有重要預警作用及臨床意義。
有研究證實，血清Hcy水平升高與頸動脈硬化嚴重程度和發展進程有重要關系[17]。Ebbing等[27]也證實了血漿Hcy水平隨血管損傷程度的加重呈明顯上升趨勢，血漿Hcy水平的增高與頸動脈阻力增高、頸動脈狹窄或閉塞、大血管粥樣硬化及缺血性腦卒中顯著相關。經血管造影及B型超聲檢查證實，頸動脈內膜和肌層增厚患者血漿Hcy水平均高于正常人[17]。
由于OIS發病主因為頸動脈狹窄或閉塞，所以有關視網膜缺血與血清Hcy的研究也開始受到學者們的關注。有研究發現，Hcy是視網膜靜脈阻塞(RVO)的一個高危因素，需要用藥物來糾正和預防高Hcy血癥[28, 29]；血漿Hcy水平每升高1.0 μmol/L，RVO發病率就會提高0.63%[29]。Hong等[30]對1201例患者進行臨床觀察，發現OIS患者血漿Hcy水平為18.1 μmol/L，高Hcy血癥發病率為72.00%，均高于RVO、ICA狹窄與非狹窄患者。證實Hcy是OIS發生的高危因素，與OIS發生相關，血漿Hcy的測定可協助診斷頸動脈狹窄情況下的OIS。
血漿Hcy水平升高能引起血管損傷，導致冠狀動脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病及靜脈血栓形成等多部位血管病變[31-33]。一項涉及54 913例患者、14項隨機對照試驗的meta分析結果表明，血漿總Hcy水平是慢性缺血性腦卒中及缺血性心臟病患者的預測因子，補充維生素B以降低血漿Hcy水平，可有效預防缺血性腦病的發生[34]。Hcy是造成血管損傷的獨立因素，作為心血管疾病的強預警因子，控制高Hcy血癥可有效預防OIS患者心腦血管疾病并發癥的發生[31-34]。
Hcy水平與頸動脈狹窄程度、視網膜缺血、頸動脈狹窄引起的OIS以及OIS心腦血管疾病并發癥有關。OIS患者Hcy水平顯著升高，提示我們在應用傳統方法防治OIS及其嚴重并發癥的同時，重視降低血清Hcy水平對OIS治療及一級、二級預防有一定的積極意義。近年來研究表明，血漿葉酸、維生素B6及維生素B12濃度與血漿Hcy水平呈負相關[34]，增加這些維生素的攝人或進行一些藥物的治療，可降低患者的血漿Hcy水平。但此類治療能否改變OIS病理過程、緩解臨床癥狀、遠期療效如何、是否能進行預防性治療，甚至對OIS并發心腦血管疾病的防治等問題還需要大樣本臨床試驗給予證實。
高半胱氨酸(Hcy)又稱同型半胱氨酸或同半胱氨酸，是蛋氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸[1, 2]。研究發現，Hcy是動脈粥樣硬化(AS)與血管血栓發生的獨立危險因素[3, 4]。嚴重的頸內動脈(ICA)狹窄會導致同側眼灌注壓減少從而引起眼缺血綜合征(OIS)[5]。慢性OIS是全身性血管硬化或狹窄的重要標志，早期臨床表現不明顯，常被漏診，早診斷早治療才能挽救患者視力，改善患者全身癥狀。研究Hcy對OIS發生發展的影響，對OIS的早期診斷及治療具有重要的臨床意義。現就Hcy與OIS相關性的研究進展綜述如下。
1 Hcy代謝與AS發病機制的關系
Hcy主要有3條代謝途徑[6-8]：(1)體內蛋氨酸豐富時，Hcy通過轉硫化途徑代謝。蛋氨酸與絲氨酸縮合產生胱硫醚，隨后胱硫醚裂解形成半胱氨酸。這過程需維生素B6作為輔助因子。(2)體內蛋氨酸不足時，Hcy主要通過再甲基化途徑代謝。Hcy被重新甲基化為蛋氨酸。這一過程需蛋氨酸合成酶、葉酸和維生素B12作為輔助因子。(3)直接釋放到細胞外基質中。Hcy體內代謝途徑可總結為兩點：一是體內蛋氨酸濃度，特別是通過飲食攝取的蛋氨酸，可影響磺甲基丙烯酸胺合成及Hcy代謝；二是高水平Hcy可降低甲基化能力，而葉酸和維生素B12能增加機體甲基化能力。大多臨床研究測定Hcy是測量患者血液中的總Hcy，包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy等3種形式，其中70%~80%以蛋白結合方式存在，正常人Hcy標準為5.0～15.9 μmol/L[1, 2, 9]。
Mccully[10]研究發現，遺傳性Hcy尿癥患者體內存在廣泛 性大小動脈及靜脈血管病變、動脈血栓形成及AS等。動物模型實驗表明，大量Hcy升高可引起機體氧化應激反應以及內皮細胞功能受損，增加血栓形成，共同造成機體AS的發生[11]。一方面，Hcy可引起內皮細胞損傷，加速凝血酶的形成，促進血管平滑肌增生，通過白細胞介素-8 和單核細胞趨化因子-1 促進單核細胞趨化[12, 13]；另一方面，Hcy可促進自由基形成引起脂質過氧化反應，以及減少自身溶栓反應等[14, 15]。Hcy上述效應可致機體血管損傷而出現類似AS病理改變，進一步增加血管動脈硬化進展及血栓形成[16, 17]。
2 OIS發病機制
OIS是由于頸動脈狹窄或阻塞所致腦和眼部血流灌注不足而產生的一系列眼前后節缺血、腦部及全身癥狀[5]。該綜合征起病隱匿，屬于全身性系統性疾病，臨床表現多樣，受累眼可出現視力減退、一過性黑矇、眼部或眼眶周圍疼痛等慢性缺血表現，臨床上極易漏診、誤診[18, 19]。該疾病呈進行性進展，導致脈絡膜及視網膜萎縮和新生血管、缺血性視神經病變、視網膜棉絮斑、視神經萎縮等并發癥出現，最終造成患者不可逆的視功能受損、致盲甚至危急生命，發病后5年內死亡率高達40%[5]。
眼動脈是頸動脈主要分支之一，頸動脈狹窄可直接影響眼部的供血，造成眼血流緩慢甚至逆流，導致眼缺血性疾病。OIS發病與頸動脈狹窄程度、有無側支循環、血管硬化程度以及缺血性心臟病、缺血性腦卒中、頸動脈狹窄等全身血管相關慢性疾病所致眼部血液供應減少相關[5, 20]。有研究觀察發現，4%的頸動脈閉塞患者、18%的手術吻合顳淺動脈與大腦中動脈的頸動脈阻塞患者可診斷為OIS[21, 22]。頸動脈狹窄使視網膜中央動脈內灌注壓降低約50%；高達29%的頸動脈閉塞患者視網膜血管改變無明顯癥狀，尤其容易發生于頸內、頸外系統或兩頸內之間側支循環匱乏的患者，而每年約1.5%的這類患者將進展為OIS[23]。90%以上的OIS患者頸總動脈或ICA狹窄出現在同一側，50%的患者受影響的動脈完全阻塞[19]。頸動脈狹窄或閉塞致OIS患者眼球后血管的血流量減少，甚至眼動脈血流逆轉，血流從眼部被分流到阻力較小的顱內血管中，導致眼球后血管的血流量進一步減少，進而引起眼組織缺血[24, 25]。
AS是導致OIS的主要因素[5, 18, 20]。其他因素包括頸動脈夾層瘤、巨細胞動脈炎、纖維血管發育不良、大動脈炎、主動脈弓綜合征、Behet病、外傷或炎癥引起的頸動脈狹窄、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物的并發癥和鼻咽癌放射治療后的并發癥[5, 20]。由于OIS與AS相關，所以73%的OIS患者患有高血壓，56%的患者患有糖尿病，約4%的患者患有心肌梗死。心血管疾病是OIS患者主要的死亡原因，約占66%，其次為腦卒中[26]。
3 Hcy與OIS的相關性
視網膜血管是人體唯一可在非侵入條件下直接觀察到的小血管，頸動脈硬化所致的眼缺血體征與癥狀可發生在心腦血管疾病癥狀前，是預測心腦血管疾病發生的重要指標[20]。因此，Hcy對OIS發生發展的影響，對于OIS甚至其心腦血管并發癥的早期診斷及治療具有重要預警作用及臨床意義。
有研究證實，血清Hcy水平升高與頸動脈硬化嚴重程度和發展進程有重要關系[17]。Ebbing等[27]也證實了血漿Hcy水平隨血管損傷程度的加重呈明顯上升趨勢，血漿Hcy水平的增高與頸動脈阻力增高、頸動脈狹窄或閉塞、大血管粥樣硬化及缺血性腦卒中顯著相關。經血管造影及B型超聲檢查證實，頸動脈內膜和肌層增厚患者血漿Hcy水平均高于正常人[17]。
由于OIS發病主因為頸動脈狹窄或閉塞，所以有關視網膜缺血與血清Hcy的研究也開始受到學者們的關注。有研究發現，Hcy是視網膜靜脈阻塞(RVO)的一個高危因素，需要用藥物來糾正和預防高Hcy血癥[28, 29]；血漿Hcy水平每升高1.0 μmol/L，RVO發病率就會提高0.63%[29]。Hong等[30]對1201例患者進行臨床觀察，發現OIS患者血漿Hcy水平為18.1 μmol/L，高Hcy血癥發病率為72.00%，均高于RVO、ICA狹窄與非狹窄患者。證實Hcy是OIS發生的高危因素，與OIS發生相關，血漿Hcy的測定可協助診斷頸動脈狹窄情況下的OIS。
血漿Hcy水平升高能引起血管損傷，導致冠狀動脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病及靜脈血栓形成等多部位血管病變[31-33]。一項涉及54 913例患者、14項隨機對照試驗的meta分析結果表明，血漿總Hcy水平是慢性缺血性腦卒中及缺血性心臟病患者的預測因子，補充維生素B以降低血漿Hcy水平，可有效預防缺血性腦病的發生[34]。Hcy是造成血管損傷的獨立因素，作為心血管疾病的強預警因子，控制高Hcy血癥可有效預防OIS患者心腦血管疾病并發癥的發生[31-34]。
Hcy水平與頸動脈狹窄程度、視網膜缺血、頸動脈狹窄引起的OIS以及OIS心腦血管疾病并發癥有關。OIS患者Hcy水平顯著升高，提示我們在應用傳統方法防治OIS及其嚴重并發癥的同時，重視降低血清Hcy水平對OIS治療及一級、二級預防有一定的積極意義。近年來研究表明，血漿葉酸、維生素B6及維生素B12濃度與血漿Hcy水平呈負相關[34]，增加這些維生素的攝人或進行一些藥物的治療，可降低患者的血漿Hcy水平。但此類治療能否改變OIS病理過程、緩解臨床癥狀、遠期療效如何、是否能進行預防性治療，甚至對OIS并發心腦血管疾病的防治等問題還需要大樣本臨床試驗給予證實。