息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的治療方法主要為激光光凝治療、光動力療法(PDT)治療、抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療、糖皮質激素治療、聯合治療以及針對并發癥的手術治療等。其中,PDT聯合抗VEGF藥物治療已有較多非隨機、缺乏對照的臨床試驗結果,顯示出較佳效果,是目前PCV治療方法的主要研究方向。但最佳治療效果仍需大規模、多中心、隨機對照臨床試驗進一步探索。
引用本文： 陸秉文, 吳星偉. 息肉樣脈絡膜血管病變的治療研究進展. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 322-325. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.028 復制
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)位于黃斑區時視力預后較差[1, 2]，需要進行治療。其治療方法主要有激光光凝治療、光動力療法(PDT)治療、抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療、糖皮質激素治療、聯合治療及針對并發癥的手術治療。現就其治療研究現狀和進展作一綜述。
1 激光光凝治療
激光光凝常用于黃斑區以外的病變，對部分PCV患者有一定的療效[3]。目前在激光光凝治療靶點的選擇上仍存在分歧。有學者認為，激光光凝應針對滲漏的息肉樣擴張病灶[4, 5]；亦有學者認為，應針對PCV病變的滋養血管[6]。Yuzawa等[7]則認為，激光光凝應針對所有的異常血管病灶。激光光凝有誘發脈絡膜新生血管(CNV)的危險、對視功能損傷較大；黃斑區也是普通視網膜激光光凝的禁區。這些均限制了激光光凝在PCV治療中的作用。
2 PDT
利用光敏劑維替泊芬(Verteporfin)的光化學作用選擇性封閉增生活躍的新生血管的PDT治療可降低黃斑區和治療區域外的脈絡膜厚度[8]，是目前治療PCV常用的方法。Spaide等[9]對16只PDT治療的PCV患眼觀察發現，56.3%的患眼視力提高；31.3%的患眼視力穩定；12.4%的患眼視力下降。大量為期1年的臨床研究均表明，PDT治療PCV可提高或穩定患眼視力[10-15]。
于2008年制定的PDT應用指南推薦PDT用于PCV的治療[16]。但PCV具有病情遷延或復發的特點，可能與PDT并不能完全封閉PCV的異常分支血管網，殘余血管網會引起新的息肉樣病變有關[11]，需長期隨診和多次行PDT治療[17]。研究發現，PDT治療后2年或以上的時間，患眼病灶復發率高，視力均有下降[18-21]。Miki等[22]對采用PDT治療的65例PCV患 者隨訪5年，結果顯示，在首次PDT治療后12個月內，患者平均最佳矯正視力(BCVA)明顯提高。但長期治療效果較差，PCV復發率較高，患者平均BCVA較治療前下降。PCV患者視力預后情況不佳可能與息肉樣病灶的復發率和多次行PDT治療后并發癥的增加有關。盡管如此，仍有學者認為PDT是一種相對安全、有效的治療方法。Kang等[23]對PCV患眼隨訪5年，結果顯示，78.6%的患者PCV復發。33.3%的患者視力提高；54.8%的患者視力穩定；11.9%的患者視力下降。
Gomi和Tano[15]以及Honda等[24]對接受PDT治療的PCV及AMD患者隨訪觀察，發現PCV患者視力提高和療效持久程度明顯優于AMD患者。說明PDT治療PCV的效果較AMD更好。
PDT治療PCV的并發癥為視網膜下出血、玻璃體積血及視網膜色素上皮(RPE)撕裂，其中以視網膜下出血最為常見[25-28]。Hirami等[27]觀察發現，經PDT治療后81.8%的患眼視力穩定或提高，30.8%的患眼視網膜下出血。視網膜下出血的患者中有78.6%的患眼出血可自行吸收，不影響視力； 21.4%的患眼出現玻璃體積血，視力預后較差。并發視網膜下出血的原因可能與PDT治療后部分區域的脈絡膜血流量反應性增加有關。PDT治療光斑越大，出血風險亦增加。PDT還可上調VEGF，加重炎癥反應，加重脈絡膜出血[29, 30]。
吲哚青綠血管造影(ICGA)指導下進行的“選擇性PDT”是目前治療PCV的有效手段。選擇性PDT只在活動性病灶或ICGA檢查觀察到的“熱點”部位進行治療，可減少對脈絡膜毛細血管的損害，還可減輕VEGF的上調，減少并發癥[31, 32]。
鑒于標準劑量PDT對脈絡膜循環造成的損傷，減量PDT(25 J/cm2或12 J/cm2)是否可以達到類似的治療效果，同時減少PDT產生的損害亦是近年來研究的焦點[33, 34]。Yamashita等[34]在采用PDT治療PCV患者時，將PDT能量降低至25 J/cm2，治療后并隨訪2年的結果顯示，患者BCVA明顯提高。減量PDT在保證療效的同時也降低了副作用的發生。 由于治療后無法立即觀察到病變組織對其的反應，所以維替泊芬的劑量及激光的能量尚需進一步研究。
3 抗VEGF藥物治療
Matsuoka等[35]發現，PCV患眼中RPE細胞和血管內皮細胞都高表達VEGF。Tong等[36]發現，PCV患眼房水中VEGF含量異常增高。抗VEGF療法為PCV治療提供了另一種新的治療方式。目前常用的抗VEGF單克隆抗體藥物主要包括ranibizumab(商品名：Lucentis)和bevacizumab(商品名：Avastin)。
注射抗VEGF藥物能減少視網膜下積液，提高或穩定PCV患者視力[3, 15]，但對息肉樣病灶的消退作用并不明顯[15]。Tsujikawa等[37]采用單一玻璃體腔注射bevacizumab(IVB)治療PCV患者并隨訪12～30個月，結果顯示，患者BCVA不同程度提高。Cheng等[38]采用IVB治療PCV患者，患者BCVA明顯提高，66.7%的患眼息肉樣病灶消失或減少，且沒有發生嚴重的并發癥。Ranibizumab相對分子質量較bevacizumab小，對PCV異常脈絡膜血管的穿透力可能更強，且其與受體的親和力更強，可能對VEGF有更好的抑制作用[39]。Saito等[40]對PCV患者行玻璃體腔注射ranibizumab(IVR)后，患者BCVA也有提高。Hikichi等[41, 42]研究顯示，IVR治療后PCV患眼仍有變異血管存在，患眼視力普遍提高。但也有學者認為，IVR會加快白內障進展，發生玻璃體積血、黃斑裂孔、視網膜下出血等并發癥[43, 44]。LAPTOP研究比較了IVR及PDT治療PCV的療效，結果顯示，IVR治療組患者可有較好的視力。PDT對息肉樣病灶的作用明顯，但對視力預后的作用不大。盡管抗VEGF治療對息肉樣病灶的作用小，但連續注射治療較PDT單獨治療更能阻止視力進一步下降[45, 46]。
4 聯合治療
聯合治療的理論基礎是PDT治療后有組織水腫及VEGF表達的增加，若聯合抗VEGF藥物和(或)抗炎藥物治療，有可能減少CNV復發和PDT治療次數。將PDT對息肉樣病灶的封閉作用和抗VEGF減輕異常分支血管網絡滲漏的作用結合起來，可取得較好的療效[47]。Gomi等[48]比較了PDT聯合IVB與PDT單獨治療PCV的療效，認為聯合治療較單獨治療能在短期內更好地改善視力，雖然不能預防和減少復發，但視網膜下出血的發生率明顯降低。Lee等[49]比較了PDT聯合IVR和IVR單獨治療PCV的療效，發現聯合治療可明顯提高患者BCVA，并能減少黃斑中心凹厚度。Kim等[50]研究發現，聯合治療效果優于單獨治療，隨訪1年之內視力改善程度顯著；隨訪2年時視力改善程度逐漸減退。近年來，亦有不少研究結果證實聯合治療長期療效欠佳[51, 52]。EVEREST研究是評價PDT聯合IVB或IVR，PDT單獨治療與IVR單獨治療PCV臨床療效的首個隨機雙盲臨床試驗。對59例PCV患眼為期6個月的隨訪觀察發現，77.8%接受聯合治療的患眼和71.4%接受PDT單獨治療的患眼息肉樣病灶完全消失；28.6%接受IVR單獨治療的患眼息肉樣病灶消退。說明聯合治療或PDT單獨治療消除息肉樣病灶的效果優于IVR單獨治療[54]。但Tomita等[57]研究發現，對于行PDT治療后復發的PCV，聯合治療并不能顯著改善癥狀和減少并發癥的發生。
有研究比較了減量PDT聯合IVB治療PCV患者的臨床療效。Sagong等[55]和Rucci等[56]為期1年的研究發現，聯合治療既能改善患者的視力，又能減少并發癥的發生。Yoshida等[57]研究發現，減量PDT聯合與IVR治療可使92.9%的患眼視力穩定。
Nakata等對比了三聯療法即PDT聯合IVB及玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)與PDT單獨治療PCV的療效，結果顯示，PDT單獨治療組視力提高率為12.5%，其中75.0%的患者需再次治療。三聯療法治療組患者視力提高率為41.7%，其中37.5%的患者需再次治療[58]。但糖皮質激素的使用可能導致其它并發癥的發生。Lai等[59]研究發現，聯合IVTA治療，患者視力并無顯著提高，反而增加了發生白內障的風險。
聯合治療無論是在理論基礎還是在臨床觀察中都顯示了出較佳效果，但尚缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲臨床試驗來對PDT單獨治療、抗VEGF藥物單獨治療、聯合治療進行長期的研究觀察。
5 手術治療
玻璃體積血是60歲以上PCV患者常見的并發癥。少量玻璃體積血可以自行吸收，但大量玻璃體積血通常難以吸收，甚至由于出血機化導致牽拉性視網膜脫離，嚴重影響患者視力。國外研究表明，4.5%的PCV患者在首診時即表現為玻璃體積血[60]。國內研究表明，PCV合并玻璃體積血者達19.9%[61]。多數學者認為，對于并發玻璃體積血的PCV患者應盡早行玻璃體切割手術，以清除濃厚的玻璃體積血，提高患者視力；解除玻璃體機化對視網膜造成的牽拉，預防牽拉性視網膜脫離的發生。同時有利于觀察眼底，明確玻璃體積血的原因。Sakamoto等[62]研究發現，玻璃體切割手術可以降低的活動性，降低再次出血的發生率。Jung等[63]研究發現，玻璃體切割手術治療PCV合并玻璃體積血較AMD合并玻璃體積血療效更好。在手術前、手術中、手術后分別對4、6、8例患者給予了抗VEGF治療，部分患者聯合IVTA，發現手術中特別是手術后給予抗VEGF治療對維持或提高患者視力非常重要[63, 64]。但不同手術時機(病變早期和晚期)和手術方式(單純清除玻璃體積血還是聯合清除視網膜下出血)對PCV患者的遠期療效的影響尚需深入研究。
6 展望
PCV的發病機制可能與某些基因有關，基因靶向治療將可能成為治療PCV的有效方法。老年性黃斑變性易感基因2和補體因子H基因等在多個大樣本研究中發現與PCV存在密切關聯的基因，尋找針對這些特定基因的靶向治療方案，可能成為治療PCV的有效方法；對于PDT治療敏感的患者可尋找PDT治療的基因靶向及信號通路，以探究PCV的致病基因和機制；對于抗VEGF治療有效的患者可檢測基因，探究是否存在VEGF基因的患者對抗VEGF治療敏感，以進一步確定該基因與PCV的關系。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)位于黃斑區時視力預后較差[1, 2]，需要進行治療。其治療方法主要有激光光凝治療、光動力療法(PDT)治療、抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療、糖皮質激素治療、聯合治療及針對并發癥的手術治療。現就其治療研究現狀和進展作一綜述。
1 激光光凝治療
激光光凝常用于黃斑區以外的病變，對部分PCV患者有一定的療效[3]。目前在激光光凝治療靶點的選擇上仍存在分歧。有學者認為，激光光凝應針對滲漏的息肉樣擴張病灶[4, 5]；亦有學者認為，應針對PCV病變的滋養血管[6]。Yuzawa等[7]則認為，激光光凝應針對所有的異常血管病灶。激光光凝有誘發脈絡膜新生血管(CNV)的危險、對視功能損傷較大；黃斑區也是普通視網膜激光光凝的禁區。這些均限制了激光光凝在PCV治療中的作用。
2 PDT
利用光敏劑維替泊芬(Verteporfin)的光化學作用選擇性封閉增生活躍的新生血管的PDT治療可降低黃斑區和治療區域外的脈絡膜厚度[8]，是目前治療PCV常用的方法。Spaide等[9]對16只PDT治療的PCV患眼觀察發現，56.3%的患眼視力提高；31.3%的患眼視力穩定；12.4%的患眼視力下降。大量為期1年的臨床研究均表明，PDT治療PCV可提高或穩定患眼視力[10-15]。
于2008年制定的PDT應用指南推薦PDT用于PCV的治療[16]。但PCV具有病情遷延或復發的特點，可能與PDT并不能完全封閉PCV的異常分支血管網，殘余血管網會引起新的息肉樣病變有關[11]，需長期隨診和多次行PDT治療[17]。研究發現，PDT治療后2年或以上的時間，患眼病灶復發率高，視力均有下降[18-21]。Miki等[22]對采用PDT治療的65例PCV患 者隨訪5年，結果顯示，在首次PDT治療后12個月內，患者平均最佳矯正視力(BCVA)明顯提高。但長期治療效果較差，PCV復發率較高，患者平均BCVA較治療前下降。PCV患者視力預后情況不佳可能與息肉樣病灶的復發率和多次行PDT治療后并發癥的增加有關。盡管如此，仍有學者認為PDT是一種相對安全、有效的治療方法。Kang等[23]對PCV患眼隨訪5年，結果顯示，78.6%的患者PCV復發。33.3%的患者視力提高；54.8%的患者視力穩定；11.9%的患者視力下降。
Gomi和Tano[15]以及Honda等[24]對接受PDT治療的PCV及AMD患者隨訪觀察，發現PCV患者視力提高和療效持久程度明顯優于AMD患者。說明PDT治療PCV的效果較AMD更好。
PDT治療PCV的并發癥為視網膜下出血、玻璃體積血及視網膜色素上皮(RPE)撕裂，其中以視網膜下出血最為常見[25-28]。Hirami等[27]觀察發現，經PDT治療后81.8%的患眼視力穩定或提高，30.8%的患眼視網膜下出血。視網膜下出血的患者中有78.6%的患眼出血可自行吸收，不影響視力； 21.4%的患眼出現玻璃體積血，視力預后較差。并發視網膜下出血的原因可能與PDT治療后部分區域的脈絡膜血流量反應性增加有關。PDT治療光斑越大，出血風險亦增加。PDT還可上調VEGF，加重炎癥反應，加重脈絡膜出血[29, 30]。
吲哚青綠血管造影(ICGA)指導下進行的“選擇性PDT”是目前治療PCV的有效手段。選擇性PDT只在活動性病灶或ICGA檢查觀察到的“熱點”部位進行治療，可減少對脈絡膜毛細血管的損害，還可減輕VEGF的上調，減少并發癥[31, 32]。
鑒于標準劑量PDT對脈絡膜循環造成的損傷，減量PDT(25 J/cm2或12 J/cm2)是否可以達到類似的治療效果，同時減少PDT產生的損害亦是近年來研究的焦點[33, 34]。Yamashita等[34]在采用PDT治療PCV患者時，將PDT能量降低至25 J/cm2，治療后并隨訪2年的結果顯示，患者BCVA明顯提高。減量PDT在保證療效的同時也降低了副作用的發生。 由于治療后無法立即觀察到病變組織對其的反應，所以維替泊芬的劑量及激光的能量尚需進一步研究。
3 抗VEGF藥物治療
Matsuoka等[35]發現，PCV患眼中RPE細胞和血管內皮細胞都高表達VEGF。Tong等[36]發現，PCV患眼房水中VEGF含量異常增高。抗VEGF療法為PCV治療提供了另一種新的治療方式。目前常用的抗VEGF單克隆抗體藥物主要包括ranibizumab(商品名：Lucentis)和bevacizumab(商品名：Avastin)。
注射抗VEGF藥物能減少視網膜下積液，提高或穩定PCV患者視力[3, 15]，但對息肉樣病灶的消退作用并不明顯[15]。Tsujikawa等[37]采用單一玻璃體腔注射bevacizumab(IVB)治療PCV患者并隨訪12～30個月，結果顯示，患者BCVA不同程度提高。Cheng等[38]采用IVB治療PCV患者，患者BCVA明顯提高，66.7%的患眼息肉樣病灶消失或減少，且沒有發生嚴重的并發癥。Ranibizumab相對分子質量較bevacizumab小，對PCV異常脈絡膜血管的穿透力可能更強，且其與受體的親和力更強，可能對VEGF有更好的抑制作用[39]。Saito等[40]對PCV患者行玻璃體腔注射ranibizumab(IVR)后，患者BCVA也有提高。Hikichi等[41, 42]研究顯示，IVR治療后PCV患眼仍有變異血管存在，患眼視力普遍提高。但也有學者認為，IVR會加快白內障進展，發生玻璃體積血、黃斑裂孔、視網膜下出血等并發癥[43, 44]。LAPTOP研究比較了IVR及PDT治療PCV的療效，結果顯示，IVR治療組患者可有較好的視力。PDT對息肉樣病灶的作用明顯，但對視力預后的作用不大。盡管抗VEGF治療對息肉樣病灶的作用小，但連續注射治療較PDT單獨治療更能阻止視力進一步下降[45, 46]。
4 聯合治療
聯合治療的理論基礎是PDT治療后有組織水腫及VEGF表達的增加，若聯合抗VEGF藥物和(或)抗炎藥物治療，有可能減少CNV復發和PDT治療次數。將PDT對息肉樣病灶的封閉作用和抗VEGF減輕異常分支血管網絡滲漏的作用結合起來，可取得較好的療效[47]。Gomi等[48]比較了PDT聯合IVB與PDT單獨治療PCV的療效，認為聯合治療較單獨治療能在短期內更好地改善視力，雖然不能預防和減少復發，但視網膜下出血的發生率明顯降低。Lee等[49]比較了PDT聯合IVR和IVR單獨治療PCV的療效，發現聯合治療可明顯提高患者BCVA，并能減少黃斑中心凹厚度。Kim等[50]研究發現，聯合治療效果優于單獨治療，隨訪1年之內視力改善程度顯著；隨訪2年時視力改善程度逐漸減退。近年來，亦有不少研究結果證實聯合治療長期療效欠佳[51, 52]。EVEREST研究是評價PDT聯合IVB或IVR，PDT單獨治療與IVR單獨治療PCV臨床療效的首個隨機雙盲臨床試驗。對59例PCV患眼為期6個月的隨訪觀察發現，77.8%接受聯合治療的患眼和71.4%接受PDT單獨治療的患眼息肉樣病灶完全消失；28.6%接受IVR單獨治療的患眼息肉樣病灶消退。說明聯合治療或PDT單獨治療消除息肉樣病灶的效果優于IVR單獨治療[54]。但Tomita等[57]研究發現，對于行PDT治療后復發的PCV，聯合治療并不能顯著改善癥狀和減少并發癥的發生。
有研究比較了減量PDT聯合IVB治療PCV患者的臨床療效。Sagong等[55]和Rucci等[56]為期1年的研究發現，聯合治療既能改善患者的視力，又能減少并發癥的發生。Yoshida等[57]研究發現，減量PDT聯合與IVR治療可使92.9%的患眼視力穩定。
Nakata等對比了三聯療法即PDT聯合IVB及玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)與PDT單獨治療PCV的療效，結果顯示，PDT單獨治療組視力提高率為12.5%，其中75.0%的患者需再次治療。三聯療法治療組患者視力提高率為41.7%，其中37.5%的患者需再次治療[58]。但糖皮質激素的使用可能導致其它并發癥的發生。Lai等[59]研究發現，聯合IVTA治療，患者視力并無顯著提高，反而增加了發生白內障的風險。
聯合治療無論是在理論基礎還是在臨床觀察中都顯示了出較佳效果，但尚缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲臨床試驗來對PDT單獨治療、抗VEGF藥物單獨治療、聯合治療進行長期的研究觀察。
5 手術治療
玻璃體積血是60歲以上PCV患者常見的并發癥。少量玻璃體積血可以自行吸收，但大量玻璃體積血通常難以吸收，甚至由于出血機化導致牽拉性視網膜脫離，嚴重影響患者視力。國外研究表明，4.5%的PCV患者在首診時即表現為玻璃體積血[60]。國內研究表明，PCV合并玻璃體積血者達19.9%[61]。多數學者認為，對于并發玻璃體積血的PCV患者應盡早行玻璃體切割手術，以清除濃厚的玻璃體積血，提高患者視力；解除玻璃體機化對視網膜造成的牽拉，預防牽拉性視網膜脫離的發生。同時有利于觀察眼底，明確玻璃體積血的原因。Sakamoto等[62]研究發現，玻璃體切割手術可以降低的活動性，降低再次出血的發生率。Jung等[63]研究發現，玻璃體切割手術治療PCV合并玻璃體積血較AMD合并玻璃體積血療效更好。在手術前、手術中、手術后分別對4、6、8例患者給予了抗VEGF治療，部分患者聯合IVTA，發現手術中特別是手術后給予抗VEGF治療對維持或提高患者視力非常重要[63, 64]。但不同手術時機(病變早期和晚期)和手術方式(單純清除玻璃體積血還是聯合清除視網膜下出血)對PCV患者的遠期療效的影響尚需深入研究。
6 展望
PCV的發病機制可能與某些基因有關，基因靶向治療將可能成為治療PCV的有效方法。老年性黃斑變性易感基因2和補體因子H基因等在多個大樣本研究中發現與PCV存在密切關聯的基因，尋找針對這些特定基因的靶向治療方案，可能成為治療PCV的有效方法；對于PDT治療敏感的患者可尋找PDT治療的基因靶向及信號通路，以探究PCV的致病基因和機制；對于抗VEGF治療有效的患者可檢測基因，探究是否存在VEGF基因的患者對抗VEGF治療敏感，以進一步確定該基因與PCV的關系。