糖尿病視網膜病變(DR)臨床研究涉及的領域龐大, 選題方向廣泛。DR與全身疾病的關系、發生發展的影響因素以及早期篩檢發現手段、減少延緩DR發生發展的措施以及改進提高治療效果的干預手段等一些圍繞改善DR治療效果的臨床研究是目前DR臨床研究的熱點。但由于DR發病機制復雜, 影響其發生發展的因素眾多, 導致DR防控周期長, 涉及層面復雜以及DR臨床研究中不易剔除的混雜因素較多均是DR臨床研究的難點。從長遠角度看, 延緩DR發生和進展、建立高效實用的防控體系等方面的研究是未來應著重關注的研究方向。
引用本文： 李筱榮, 劉巨平. 認識糖尿病視網膜病變臨床研究熱點難點, 探索優化未來臨床研究方向. 中華眼底病雜志, 2014, 30(2): 121-123. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.02.001 復制
糖尿病視網膜病變(DR)患病率、致盲率高[1-3]。延緩其發生和進展、適時進行視網膜激光光凝以及早期手術干預是降低DR所致盲的有效手段[4]。鑒于DR“可防不可治”的致盲特點，積極篩檢防控，早期干預、早期治療是防治DR的有效措施。但由于DR發病機制復雜，影響因素眾多，再加之其臨床研究組織實施有一定難度。所以，了解認識DR臨床研究現狀、熱點、難點，對把握和選好未來的研究方向，提高DR臨床研究工作的效率和質量，有效降低DR的危害具有積極意義。
1 DR臨床研究的現狀與熱點
縱觀國內外DR臨床研究，數目眾多，角度迥異是其基本特征。但歸納起來大體可以分為以下5個方面：(1)尋找導致DR發生和進展的獨立危險因素；(2)探索快速、經濟、便捷的篩檢手段以早期發現DR，通過控制危險因素延緩DR的發生和進展；(3)藥物治療延緩DR的發生和進展；(4)藥物輔助、治療方法改良或放寬適應證等手段改善視網膜激光光凝和玻璃體切割手術對糖尿病黃斑水腫和晚期DR的治療效果；(5)探索DR與全身系統性疾病的關系，建立通過DR預警全身系統性疾病發生的可能性。
1.1 尋找導致DR發生和進展的獨立危險因素
這一類研究多數是由流行病學調查來完成的，研究對象多為自然人群或特定選擇的糖尿病人群。研究結果為被調查人群的DR流行情況以及可能的危險因素[5-9]。此類型的研究所需人員、資金較多，受試者應答率難以控制，實施難度較大。國內不同地域、不同生活方式與經濟條件、不同民族等方面的調查已不少見，得出的危險因素也大同小異。結果只是患病率數字不同而已。因此，只是換了個城市或社區的橫斷面調查不建議繼續進行。另外，國內此方面研究缺乏連續性，僅一個橫斷面研究就中止，沒有后續5、10、15年或更長時間的隊列研究。學術地位較高的眼科中心或研究者應整合多方面資源組織實施一個多地區、多年隨訪的隊列研究，其研究價值可能更高。
1.2 探索快速、經濟、便捷的篩檢手段以早期發現DR，通過控制危險因素延緩DR的發生和進展
鑒于DR致盲的特點，此類研究是未來的研究重點。DR防控屬于慢性病防控范疇，二級預防策略的探索是有效降低DR所致盲的方法。“早發現、早診斷、早治療”是二級預防的核心內容。地域經濟水平、醫療資源分布不均衡導致目前國內DR早期發現率較低。近年來，關于DR早期發現研究集中于糖尿病患者教育中心的建立以及其對DR防控效果的評估[10-13]。此外，數字化眼底照相、網絡化遠程會診體系的建立與效果研究也是近年來的一大熱點[14-16]。較既往對比直接檢眼鏡、間接檢眼鏡、不同角度眼底照相機對DR診斷的敏感性與特異性分析的研究具有更重要的臨床意義和學術價值。
通過控制危險因素可使DR發生時間延遲、進展速度減慢，推遲或阻止DR致盲。嚴格控制血壓和血糖可降低糖尿病患者視網膜病變發生率和進展速度以及激光光凝干預治療的幾率[17-19]。這些都是對傳統危險因素控制的研究。近年來，報道了一些新的危險因素以及控制效果的觀察[20-23]。因此，下一步關于控制危險因素影響DR變化的研究要著眼于新的、敏感性高的生物化學指標、特異性標志物等。
1.3 藥物治療延緩DR發生和進展
藥物作用于DR發病機制不同通路的某些位點或一些尚未闡明的機制，可能延緩DR發生和進展。早期研究多是糖尿病患者在服用某些藥物治療其他疾病時，發現了該藥有延緩DR發生和進展的效果，如某些降血脂和降血壓藥物等[24]。另外，一些改善微循環、營養支持以及中藥提取物的口服藥物如羥苯磺酸鈣可起到一定的治療作用[25]。最近，一些針對于DR發生機制重要通路中某些特異位點的藥物表現出明顯的治療作用。針對于腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF-β的依那西普[26]、只作用于TNF-α的英夫利西單抗和戈利木單抗、作用于B細胞的利妥昔單抗、蛋白激酶C抑制劑以及針對于血管內皮生長因子(VEGF)的雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普等都是新近出現的一些新藥物[27, 28]。評估這些藥物的臨床效果是未來一段時間的研究熱點。上述藥物給藥途徑多為玻璃體腔注射，在延緩DR發生進展上該給藥方法有一定的局限性，進一步研究其他給藥途徑也是未來的趨勢。
1.4 藥物輔助、治療方法改良等手段改善視網膜激光光凝和玻璃體切割手術對糖尿病黃斑水腫和晚期DR的治療效果
這是目前大多數臨床工作者研究最集中的方向。提升治療效果是臨床工作者最為關注的問題；此外，這一類研究其周期較短、相對容易組織實施，所以是目前最大的研究熱點；相關的文獻報道數量也最多。這一類研究主要集中在評估激光光凝和玻璃體切割手術治療DR的效果，包括不同類型的激光器選擇、激光光凝與其他藥物聯合或對比、激光光凝適應證調整[29-36]；微創玻璃體切割手術、藥物輔助的玻璃體切割手術、手術適應證調整以及這些治療后視網膜形態、功能的觀察評估等[37-43]。
雖然這一類研究不是DR臨床防控工作最終期望的，但是鑒于目前DR臨床和基礎研究的現狀以及其他研究方向的局限性，此類研究在未來一定時間范圍內還將是DR臨床研究重點和難點。即便如此，今后此類研究也應朝著臨床-基礎型研究發展，可切實改善患者治療效果的研究方向應成為選題的重點。
1.5 探索DR與全身系統性疾病的關系，建立通過DR預警全身系統性疾病發生的可能性
此類研究的出現得益于數字化眼底圖像分析軟件技術應用與人群流行病學調查相結合。視網膜是唯一可見的血管變化窗口，DR的發生、發展速度、嚴重程度與該患者遠期其他大血管病變如心肌梗死、腦卒中等密切相關。通過對DR的發展動態來預測其他血管事件的發生概率，達到早期預警、早期干預的目的[44-49]。此方面研究剛剛起步，研究前景廣闊，選題方向較多，可能會得到意想不到的研究成果。
2 DR臨床研究的難點及未來方向
多種危險因素和發病機制參與了DR的發生進展。糖尿病病程、血糖水平、高血壓、高血脂等因素是DR發生和進展的獨立危險因素。生物化學途徑、炎癥免疫、氧化應激、神經退行性改變等多種發病機制共同參與組成了DR復雜的網絡式發病過程。由于DR復雜的網絡式發病機制，研發延緩其發生與進展的藥物涉及的治療靶點繁多，少數或單一靶點的干預很難奏效。
DR臨床研究的混雜因素較多，使得部分研究難以實施，研究結果差異較大，不具有可比性。臨床工作中，控制研究對象的同質性很難，DR病變程度不同、病程不一、血糖血壓控制程度差異等，造成入選病例同質化較難，治療干預后病變轉歸也不盡相同。此外，DR防治屬于慢性病防控范疇，短期內很難見到成效，研究周期較長，投入較大。因此，實施DR的臨床研究具有一定的難度。
選擇一些改善DR治療效果的臨床研究仍是目前乃至近一段時間的熱點和重點。但從長遠角度來看，針對DR二級預防策略的研究才是從根本上降低DR所致盲的大方向。通過有效的篩檢途徑早期發現、計算機軟件技術輔助的快速診斷、嚴格控制血糖血壓的早期干預以及研發延緩病變發生進展的藥物才是防控DR更有效的途徑。
糖尿病視網膜病變(DR)患病率、致盲率高[1-3]。延緩其發生和進展、適時進行視網膜激光光凝以及早期手術干預是降低DR所致盲的有效手段[4]。鑒于DR“可防不可治”的致盲特點，積極篩檢防控，早期干預、早期治療是防治DR的有效措施。但由于DR發病機制復雜，影響因素眾多，再加之其臨床研究組織實施有一定難度。所以，了解認識DR臨床研究現狀、熱點、難點，對把握和選好未來的研究方向，提高DR臨床研究工作的效率和質量，有效降低DR的危害具有積極意義。
1 DR臨床研究的現狀與熱點
縱觀國內外DR臨床研究，數目眾多，角度迥異是其基本特征。但歸納起來大體可以分為以下5個方面：(1)尋找導致DR發生和進展的獨立危險因素；(2)探索快速、經濟、便捷的篩檢手段以早期發現DR，通過控制危險因素延緩DR的發生和進展；(3)藥物治療延緩DR的發生和進展；(4)藥物輔助、治療方法改良或放寬適應證等手段改善視網膜激光光凝和玻璃體切割手術對糖尿病黃斑水腫和晚期DR的治療效果；(5)探索DR與全身系統性疾病的關系，建立通過DR預警全身系統性疾病發生的可能性。
1.1 尋找導致DR發生和進展的獨立危險因素
這一類研究多數是由流行病學調查來完成的，研究對象多為自然人群或特定選擇的糖尿病人群。研究結果為被調查人群的DR流行情況以及可能的危險因素[5-9]。此類型的研究所需人員、資金較多，受試者應答率難以控制，實施難度較大。國內不同地域、不同生活方式與經濟條件、不同民族等方面的調查已不少見，得出的危險因素也大同小異。結果只是患病率數字不同而已。因此，只是換了個城市或社區的橫斷面調查不建議繼續進行。另外，國內此方面研究缺乏連續性，僅一個橫斷面研究就中止，沒有后續5、10、15年或更長時間的隊列研究。學術地位較高的眼科中心或研究者應整合多方面資源組織實施一個多地區、多年隨訪的隊列研究，其研究價值可能更高。
1.2 探索快速、經濟、便捷的篩檢手段以早期發現DR，通過控制危險因素延緩DR的發生和進展
鑒于DR致盲的特點，此類研究是未來的研究重點。DR防控屬于慢性病防控范疇，二級預防策略的探索是有效降低DR所致盲的方法。“早發現、早診斷、早治療”是二級預防的核心內容。地域經濟水平、醫療資源分布不均衡導致目前國內DR早期發現率較低。近年來，關于DR早期發現研究集中于糖尿病患者教育中心的建立以及其對DR防控效果的評估[10-13]。此外，數字化眼底照相、網絡化遠程會診體系的建立與效果研究也是近年來的一大熱點[14-16]。較既往對比直接檢眼鏡、間接檢眼鏡、不同角度眼底照相機對DR診斷的敏感性與特異性分析的研究具有更重要的臨床意義和學術價值。
通過控制危險因素可使DR發生時間延遲、進展速度減慢，推遲或阻止DR致盲。嚴格控制血壓和血糖可降低糖尿病患者視網膜病變發生率和進展速度以及激光光凝干預治療的幾率[17-19]。這些都是對傳統危險因素控制的研究。近年來，報道了一些新的危險因素以及控制效果的觀察[20-23]。因此，下一步關于控制危險因素影響DR變化的研究要著眼于新的、敏感性高的生物化學指標、特異性標志物等。
1.3 藥物治療延緩DR發生和進展
藥物作用于DR發病機制不同通路的某些位點或一些尚未闡明的機制，可能延緩DR發生和進展。早期研究多是糖尿病患者在服用某些藥物治療其他疾病時，發現了該藥有延緩DR發生和進展的效果，如某些降血脂和降血壓藥物等[24]。另外，一些改善微循環、營養支持以及中藥提取物的口服藥物如羥苯磺酸鈣可起到一定的治療作用[25]。最近，一些針對于DR發生機制重要通路中某些特異位點的藥物表現出明顯的治療作用。針對于腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF-β的依那西普[26]、只作用于TNF-α的英夫利西單抗和戈利木單抗、作用于B細胞的利妥昔單抗、蛋白激酶C抑制劑以及針對于血管內皮生長因子(VEGF)的雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普等都是新近出現的一些新藥物[27, 28]。評估這些藥物的臨床效果是未來一段時間的研究熱點。上述藥物給藥途徑多為玻璃體腔注射，在延緩DR發生進展上該給藥方法有一定的局限性，進一步研究其他給藥途徑也是未來的趨勢。
1.4 藥物輔助、治療方法改良等手段改善視網膜激光光凝和玻璃體切割手術對糖尿病黃斑水腫和晚期DR的治療效果
這是目前大多數臨床工作者研究最集中的方向。提升治療效果是臨床工作者最為關注的問題；此外，這一類研究其周期較短、相對容易組織實施，所以是目前最大的研究熱點；相關的文獻報道數量也最多。這一類研究主要集中在評估激光光凝和玻璃體切割手術治療DR的效果，包括不同類型的激光器選擇、激光光凝與其他藥物聯合或對比、激光光凝適應證調整[29-36]；微創玻璃體切割手術、藥物輔助的玻璃體切割手術、手術適應證調整以及這些治療后視網膜形態、功能的觀察評估等[37-43]。
雖然這一類研究不是DR臨床防控工作最終期望的，但是鑒于目前DR臨床和基礎研究的現狀以及其他研究方向的局限性，此類研究在未來一定時間范圍內還將是DR臨床研究重點和難點。即便如此，今后此類研究也應朝著臨床-基礎型研究發展，可切實改善患者治療效果的研究方向應成為選題的重點。
1.5 探索DR與全身系統性疾病的關系，建立通過DR預警全身系統性疾病發生的可能性
此類研究的出現得益于數字化眼底圖像分析軟件技術應用與人群流行病學調查相結合。視網膜是唯一可見的血管變化窗口，DR的發生、發展速度、嚴重程度與該患者遠期其他大血管病變如心肌梗死、腦卒中等密切相關。通過對DR的發展動態來預測其他血管事件的發生概率，達到早期預警、早期干預的目的[44-49]。此方面研究剛剛起步，研究前景廣闊，選題方向較多，可能會得到意想不到的研究成果。
2 DR臨床研究的難點及未來方向
多種危險因素和發病機制參與了DR的發生進展。糖尿病病程、血糖水平、高血壓、高血脂等因素是DR發生和進展的獨立危險因素。生物化學途徑、炎癥免疫、氧化應激、神經退行性改變等多種發病機制共同參與組成了DR復雜的網絡式發病過程。由于DR復雜的網絡式發病機制，研發延緩其發生與進展的藥物涉及的治療靶點繁多，少數或單一靶點的干預很難奏效。
DR臨床研究的混雜因素較多，使得部分研究難以實施，研究結果差異較大，不具有可比性。臨床工作中，控制研究對象的同質性很難，DR病變程度不同、病程不一、血糖血壓控制程度差異等，造成入選病例同質化較難，治療干預后病變轉歸也不盡相同。此外，DR防治屬于慢性病防控范疇，短期內很難見到成效，研究周期較長，投入較大。因此，實施DR的臨床研究具有一定的難度。
選擇一些改善DR治療效果的臨床研究仍是目前乃至近一段時間的熱點和重點。但從長遠角度來看，針對DR二級預防策略的研究才是從根本上降低DR所致盲的大方向。通過有效的篩檢途徑早期發現、計算機軟件技術輔助的快速診斷、嚴格控制血糖血壓的早期干預以及研發延緩病變發生進展的藥物才是防控DR更有效的途徑。