除早產以及環境因素以外,遺傳因素在早產兒視網膜病變(ROP)的發生發展中亦伴有重要角色。大規模基因掃描和檢測確定了一些與ROP相關的基因多態性或基因突變,包括Wnt信號通路相關的Norrie病蛋白、卷曲蛋白4、低密度脂蛋白受體相關蛋白5和四旋蛋白12基因的突變,以及血管內皮生長因子基因、胰島素樣生長因子1基因和其他相關生長因子基因的多態性。盡管這些發現為基因因素在ROP發病機制中的作用提供了很多證據和支持,但仍需要來自不同地區大樣本量的比較和分析才能得出有意義的結論。此外,還需要借助生物信息學技術和蛋白組學技術進一步明確ROP的發病機制。ROP可能是累及多個基因的疾病,而非僅僅累及單一基因;每個基因可能貢獻較小,但累積到一定量后可能就導致最終的臨床表型出現。隨著遺傳學技術的不斷進步,再整合生物信息學和蛋白組學技術,相信將來能夠為ROP的治療提供更好的方案。
引用本文： 許宇, 趙培泉. 早產兒視網膜病變遺傳易感性. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 97-100. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.028 復制
早產兒視網膜病變(ROP)發病機制尚不十分清楚。其發生固然與早產、孕周小、過早暴露于高氧環境中等環境因素有一定關系[1]，但同樣環境因素卻常常有不同的ROP臨床表現。在已經發生ROP的患兒中，部分患兒的病變可發生自發性退化，但也有部分患兒即使經過及時的激光光凝治療，病情仍進展迅速，甚至發生視網膜脫離(RD)。這些不同的臨床表現及發生發展過程僅用環境因素這一原因很難解釋；不排除還有其他因素也有影響。目前已有研究提示，遺傳因素在ROP的發生發展中扮演了一定的角色[2-6]。在ROP患者中，Wnt信號通路相關的Norrie病蛋白(NDP)、卷曲蛋白4(FZD4)、低密度脂蛋白受體相關蛋白5(LRP5)和四旋蛋白12(TSPAN12)基因的突變，血管內皮生長因子(VEGF)基因、胰島素樣生長因子1(IGF-1)基因和其他相關生長因子基因的多態性均有報道[2, 4, 7-20]。為此，現將ROP遺傳易感性綜述如下。
1 臨床表現及病理過程
根據ROP國際分類法(ICROP)[21]，ROP的分類分期有3個基本概念：按區域定位，按時鐘鐘點位記錄病變范圍，按疾病的嚴重程度分為1~5期。根據病變所在部位將視網膜分為3區。通常，ROP發生在1區者最嚴重，3區是ROP最高發的區域。此外，ICROP在2005年對原有的ROP分類進行了補充和修訂[22]，提出了急進性后部型ROP(AP-ROP)這一概念。這是一種特殊類型的ROP，多發生于極低體重的高危早產兒。病變多局限于1區或后部2區，新生血管行徑平直。此種類型的病變發展迅速，如果未能在3～4 d內診斷及治療，常在短時間內 快速進展至5期病變，預后極差。鑒于目前4、5期ROP以及AP-ROP的治療效果有限，患兒遠期預后不理想[23, 24]，找到預測重度ROP發生發展的生物學標記物顯得尤為重要。因此，目前對于ROP遺傳易感性的研究主要集中針對患有重度ROP的患者。
ROP的發生經歷2個階段：血管阻塞階段和血管增生階段[23]。正常視網膜內層血管的發育是在子宮這個相對缺氧的環境中進行的，此時眼內存在一定生理濃度的VEGF來維持視網膜血管化這個過程。VEGF的分泌依賴于氧濃度的變化。當發生早產時，即使未進行吸氧治療患兒也是進入了一個相對高氧的環境。氧分壓的改變使得缺氧狀態下趨化的一些促血管生成因子下調。因此，VEGF下調抑制小膠質細胞前體細胞遷移停止，血管生長發育停滯于視網膜有血管區和無血管區的交界處。此期在臨床上相對應的矯正胎齡為22~30周。第二階段是血管增生期，此期在臨床上相對的矯正胎齡大概在31~42周以后。由于周邊視網膜內層沒有相應的血管形成，使得周邊視網膜無血管區處于低氧狀態從而刺激新生血管形成。由于VEGF含量激增，而內層視網膜正常血管形成已經終止，取而代之的則是在視網膜有血管區和無血管區交界處產生新生血管，類似于傳統ROP的3期病變，或者在視網膜后極部產生新生血管，如AP-ROP。
2 Wnt信號通路及其相關基因
與ROP臨床表現極為相似的遺傳性眼病，家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)，它的致病基因首先成為ROP遺傳易感性研究的熱點基因。FEVR一般發生于足月兒，多累及雙眼[25]。分子遺傳學研究結果表明，NDP、FZD4、LRP5和TSPAN12基因是FEVR的致病基因[26]。Sharsty等[7]最早開展了NDP基因突變與ROP相關性的研究。他們在4例低出生體重的早產兒中發現了2個位于NDP基因第3個外顯子的錯義突變：R121W和L108P。隨后又有大量的研究顯示NDP基因突變與重度ROP相關[2, 8-10]。最新的一項研究運用直接測序法對日本53例重度早產兒的4個FEVR致病基因突變進行了檢測，結果顯示，在FZD4和LRP5基因的編碼區有6種不同的非同義突變[4]。到目前為止，僅有TSPAN12基因尚未在重度ROP患者中發現存在突變。
基因突變導致ROP患兒視網膜未血管化的確切機制尚不清楚。但是NDP、FZD4和LRP5基因突變在ROP患者中發現，這提示我們ROP和FEVR可能有相似的發病機制。Wnt信號通路在許多物種中都是高度保守的，它在胚胎發育過程中起至關重要的作用，包括細胞生存、纖維化、細胞遷移、調節血管發生等[27, 28]。FEVR的4個致病基因均參與了β連環素(β-catenin)介導的Wnt信號通路，而該信號通路主要調控視網膜血管的發育[27-29]。其中，NDP基因控制norrin蛋白的表達量，而FZD4、LRP5和TSPAN12共同組成了細胞膜上的Wnt配體復合物。只有當Wnt蛋白或norrin蛋白與Wnt配體復合物結合后，生物學信號才能通過Wnt信號通路傳導至細胞核內，通過轉錄因子的作用從而開啟靶基因并由此調控視網膜血管化[30]。Junge等[29]發現，TSPAN12與norrin-FZD4-LRP5一起組成信號復合物，可有效提高β-catenin的信號水平。TSPAN12蛋白是四旋蛋白超家族成員之一，它有助于多分子膜復合物的形成。一系列的研究顯示FZD4多聚體形成過程需要TSPAN12的參與[28, 29]。轉錄因子sox17能夠被norrin-FZD4-LRP5信號所上調[31]。而此因子在視網膜血管化過程中扮演著重要的角色。因此NDP、FZD4、LRP5和TSPAN12基因中的任何一個發生突變，都會導致norrin-FZD4-LRP5-TSPAN12信號通路缺陷或者功能異常，相應的生物學信息無法傳輸至細胞核內，進而導致血管發育異常出現視網膜未血管化[27]。而視網膜無血管區是ROP和FEVR的顯著臨床表現。鑒于目前已在ROP患者中找到了NDP、FZD4和LRP5基因突變，與其相關的Wnt信號通路有何種反應，將是我們今后的研究方向。進一步理解和認識此信號通路在眼部的作用有助于為臨床治療或預防ROP提供新思路和新方法，相信在不久的將來Wnt信號通路可能成為ROP的治療靶點[32]。
然而，盡管研究結果表明重度ROP患者存在基因突變，但存在基因突變的患者占重度ROP患者比例僅為3%~11%[2-4]，即NDP、FZD4和LRP5基因并不是導致大部分ROP患者發生病變的主要致病基因。這提示，可能還有其他基因的突變涉及視網膜血管發育和新生血管形成。
3 其他相關基因的多態性
3.1 VEGF
ROP致盲的主要原因是發生視網膜新生血管，如果未及時治療病變迅速進展至RD。而血管增生階段主要的細胞因子就是VEGF[33]。臨床上抗VEGF制劑在治療視網膜新生血管性疾病方面有較好的療效，VEGF及其相關信號通路的研究成為臨床關注的熱點。
VEGF基因存在較高的多態性，目前已經注冊的多態性位點大于70個，GenBank基因登錄號分別為AF095785和AF437895。但這些位點多是無功能的。目前對于VEGF基因多態性與ROP相關性的研究熱點主要集中在VEGF基因上游的5′非轉錄區和外顯子編碼區的部分單核苷酸多態性(SNPs)位點。這些VEGF的SNPs位點在其他血管性疾病中已經發現可能通過誘導VEGF蛋白的合成對疾病產生影響[11, 12]。Cooke等[13]在病例對照研究中發現，VEGF基因的5′非轉錄區-634G等位基因是閾值期ROP的獨立危險因素，純合子G等位基因的患兒病變進展至閾值期ROP的風險是其他基因型患兒的2倍。Vannay等[14]則發現，與未接受治療的早產兒相比，VEGF+450C等位基因在閾值期病變的早產兒中更加普遍；在校正性別、氧療和孕周等危險因素后，仍然顯示VEGF -460TT/+405CC單倍體與重度ROP的發生有顯著相關性。這些研究結果均提示VEGF基因型可能與重度ROP的發生相關。遺憾的是，其他研究者并未在以上位點重復出這些研究結果[15, 16]，這可能與種族差異以及樣本量有限有關。Liu等[17]對近年來VEGF多態性與ROP的相關性進行了meta分析，結果顯示重度ROP的發生與VEGF基因-460T/C多態性有關，但與-634G/C、-2578C/A和936C/T未發現相關性。
3.2 IGF-1
IGF-1是新生兒出生后調控視網膜血管發育的重要因子，IGF-1基因敲除小鼠的視網膜血管呈異常生長[18]。與VEGF不同的是，IGF-1的分泌不依賴于氧濃度的變化，在IGF-1缺乏的狀態下，VEGF無法起到促血管生成的作用[33]。一項前瞻性研究結果表明，血清IGF-1含量下降是發生ROP的危險因素[19]。Bonafè等[20]的研究結果顯示，與對照組相比，IGF-1受體G3174A攜帶者其血漿IGF-1濃度較低。因此有學者提出假設，IGF-1受體的SNPs可能與ROP的發生發展有關，但他們的研究結果未能顯示IGF-1受體G3714A多態性與ROP的發生有顯著相關性[34, 35]。
3.3 其他相關細胞因子
此外，還有其他一些相關細胞因子的基因在不同的人種中發現有多態性的改變。內皮型一氧化氮(eNO)是一種血管擴張劑，它具有放松平滑肌、防止血小板聚積的功能，在新生血管的發生過程中起到重要的作用[36]。eNO的合成受內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因的控制[36]。有研究結果表明，eNOS的SNPs與重度ROP的發生發展相關。Yanamandra等[37]在高加索人群中發現eNOS 的-786C和894T等位基因突變是ROP發生發展的重要危險因素。Shastry[38]對15例重度ROP患者與32例正常對照進行特定等位基因的聚合酶鏈反應檢測，發現啟動子區域T-786C多態性與重度ROP發生有顯著關聯，但與功能性的eNOS 27個堿基對的重復序列多態性以及G894T的多態性無相關性。
血管緊張素轉化酶(ACE)是腎素-血管緊張素系統的一部分，它可以水解血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是ROP發病過程中重要的病理生理因子[39]。Haider等[40]對科威特的早產兒人群進行研究，發現ACE基因多態性與ROP有關。但其他研究結果并不支持此觀點[41, 42]。
轉化生長因子β1(TGF-β1)參與細胞周期的調控、血管及胚胎的形成等過程，而血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)是機體主要的炎性因子之一。研究結果表明，血清TGF-β1和TNF-α水平升高與ROP的進展有關[43, 44]。Cooke等[13]發現孕周低于32周且出生體重低于1500 g的早產兒中TGF-β1(C-509T)與TNF-α(G-308A)存在基因多態性，但其多態性與ROP進展無顯著相關性。
Mohamed等[45]采用候選基因法發現3個SNPs與ROP的發生有關。其中1個SNPs位于編碼缺氧誘導因子2蛋白的EPAS1基因中，另外2個SNPs位于補體因子H基因中。但他們尚未找到這些基因功能的改變直接作用于ROP發生發展的證據。
由此可見，大量的研究結果為基因因素在ROP發病機制中的作用提供了證據，但仍需要來自不同地區不同人種的大樣本量的分析結果來驗證這些基因的作用。明確基因多態性或基因突變僅僅是個開始，ROP很可能是累及多個基因的疾病，盡管每個基因貢獻較小，但累積到一定量后就可能導致最終的臨床表型出現。因此，隨著遺傳學技術的不斷進步，再整合生物信息學和蛋白組學技術，相信將來能夠為ROP的治療提供更好的方案。
早產兒視網膜病變(ROP)發病機制尚不十分清楚。其發生固然與早產、孕周小、過早暴露于高氧環境中等環境因素有一定關系[1]，但同樣環境因素卻常常有不同的ROP臨床表現。在已經發生ROP的患兒中，部分患兒的病變可發生自發性退化，但也有部分患兒即使經過及時的激光光凝治療，病情仍進展迅速，甚至發生視網膜脫離(RD)。這些不同的臨床表現及發生發展過程僅用環境因素這一原因很難解釋；不排除還有其他因素也有影響。目前已有研究提示，遺傳因素在ROP的發生發展中扮演了一定的角色[2-6]。在ROP患者中，Wnt信號通路相關的Norrie病蛋白(NDP)、卷曲蛋白4(FZD4)、低密度脂蛋白受體相關蛋白5(LRP5)和四旋蛋白12(TSPAN12)基因的突變，血管內皮生長因子(VEGF)基因、胰島素樣生長因子1(IGF-1)基因和其他相關生長因子基因的多態性均有報道[2, 4, 7-20]。為此，現將ROP遺傳易感性綜述如下。
1 臨床表現及病理過程
根據ROP國際分類法(ICROP)[21]，ROP的分類分期有3個基本概念：按區域定位，按時鐘鐘點位記錄病變范圍，按疾病的嚴重程度分為1~5期。根據病變所在部位將視網膜分為3區。通常，ROP發生在1區者最嚴重，3區是ROP最高發的區域。此外，ICROP在2005年對原有的ROP分類進行了補充和修訂[22]，提出了急進性后部型ROP(AP-ROP)這一概念。這是一種特殊類型的ROP，多發生于極低體重的高危早產兒。病變多局限于1區或后部2區，新生血管行徑平直。此種類型的病變發展迅速，如果未能在3～4 d內診斷及治療，常在短時間內 快速進展至5期病變，預后極差。鑒于目前4、5期ROP以及AP-ROP的治療效果有限，患兒遠期預后不理想[23, 24]，找到預測重度ROP發生發展的生物學標記物顯得尤為重要。因此，目前對于ROP遺傳易感性的研究主要集中針對患有重度ROP的患者。
ROP的發生經歷2個階段：血管阻塞階段和血管增生階段[23]。正常視網膜內層血管的發育是在子宮這個相對缺氧的環境中進行的，此時眼內存在一定生理濃度的VEGF來維持視網膜血管化這個過程。VEGF的分泌依賴于氧濃度的變化。當發生早產時，即使未進行吸氧治療患兒也是進入了一個相對高氧的環境。氧分壓的改變使得缺氧狀態下趨化的一些促血管生成因子下調。因此，VEGF下調抑制小膠質細胞前體細胞遷移停止，血管生長發育停滯于視網膜有血管區和無血管區的交界處。此期在臨床上相對應的矯正胎齡為22~30周。第二階段是血管增生期，此期在臨床上相對的矯正胎齡大概在31~42周以后。由于周邊視網膜內層沒有相應的血管形成，使得周邊視網膜無血管區處于低氧狀態從而刺激新生血管形成。由于VEGF含量激增，而內層視網膜正常血管形成已經終止，取而代之的則是在視網膜有血管區和無血管區交界處產生新生血管，類似于傳統ROP的3期病變，或者在視網膜后極部產生新生血管，如AP-ROP。
2 Wnt信號通路及其相關基因
與ROP臨床表現極為相似的遺傳性眼病，家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)，它的致病基因首先成為ROP遺傳易感性研究的熱點基因。FEVR一般發生于足月兒，多累及雙眼[25]。分子遺傳學研究結果表明，NDP、FZD4、LRP5和TSPAN12基因是FEVR的致病基因[26]。Sharsty等[7]最早開展了NDP基因突變與ROP相關性的研究。他們在4例低出生體重的早產兒中發現了2個位于NDP基因第3個外顯子的錯義突變：R121W和L108P。隨后又有大量的研究顯示NDP基因突變與重度ROP相關[2, 8-10]。最新的一項研究運用直接測序法對日本53例重度早產兒的4個FEVR致病基因突變進行了檢測，結果顯示，在FZD4和LRP5基因的編碼區有6種不同的非同義突變[4]。到目前為止，僅有TSPAN12基因尚未在重度ROP患者中發現存在突變。
基因突變導致ROP患兒視網膜未血管化的確切機制尚不清楚。但是NDP、FZD4和LRP5基因突變在ROP患者中發現，這提示我們ROP和FEVR可能有相似的發病機制。Wnt信號通路在許多物種中都是高度保守的，它在胚胎發育過程中起至關重要的作用，包括細胞生存、纖維化、細胞遷移、調節血管發生等[27, 28]。FEVR的4個致病基因均參與了β連環素(β-catenin)介導的Wnt信號通路，而該信號通路主要調控視網膜血管的發育[27-29]。其中，NDP基因控制norrin蛋白的表達量，而FZD4、LRP5和TSPAN12共同組成了細胞膜上的Wnt配體復合物。只有當Wnt蛋白或norrin蛋白與Wnt配體復合物結合后，生物學信號才能通過Wnt信號通路傳導至細胞核內，通過轉錄因子的作用從而開啟靶基因并由此調控視網膜血管化[30]。Junge等[29]發現，TSPAN12與norrin-FZD4-LRP5一起組成信號復合物，可有效提高β-catenin的信號水平。TSPAN12蛋白是四旋蛋白超家族成員之一，它有助于多分子膜復合物的形成。一系列的研究顯示FZD4多聚體形成過程需要TSPAN12的參與[28, 29]。轉錄因子sox17能夠被norrin-FZD4-LRP5信號所上調[31]。而此因子在視網膜血管化過程中扮演著重要的角色。因此NDP、FZD4、LRP5和TSPAN12基因中的任何一個發生突變，都會導致norrin-FZD4-LRP5-TSPAN12信號通路缺陷或者功能異常，相應的生物學信息無法傳輸至細胞核內，進而導致血管發育異常出現視網膜未血管化[27]。而視網膜無血管區是ROP和FEVR的顯著臨床表現。鑒于目前已在ROP患者中找到了NDP、FZD4和LRP5基因突變，與其相關的Wnt信號通路有何種反應，將是我們今后的研究方向。進一步理解和認識此信號通路在眼部的作用有助于為臨床治療或預防ROP提供新思路和新方法，相信在不久的將來Wnt信號通路可能成為ROP的治療靶點[32]。
然而，盡管研究結果表明重度ROP患者存在基因突變，但存在基因突變的患者占重度ROP患者比例僅為3%~11%[2-4]，即NDP、FZD4和LRP5基因并不是導致大部分ROP患者發生病變的主要致病基因。這提示，可能還有其他基因的突變涉及視網膜血管發育和新生血管形成。
3 其他相關基因的多態性
3.1 VEGF
ROP致盲的主要原因是發生視網膜新生血管，如果未及時治療病變迅速進展至RD。而血管增生階段主要的細胞因子就是VEGF[33]。臨床上抗VEGF制劑在治療視網膜新生血管性疾病方面有較好的療效，VEGF及其相關信號通路的研究成為臨床關注的熱點。
VEGF基因存在較高的多態性，目前已經注冊的多態性位點大于70個，GenBank基因登錄號分別為AF095785和AF437895。但這些位點多是無功能的。目前對于VEGF基因多態性與ROP相關性的研究熱點主要集中在VEGF基因上游的5′非轉錄區和外顯子編碼區的部分單核苷酸多態性(SNPs)位點。這些VEGF的SNPs位點在其他血管性疾病中已經發現可能通過誘導VEGF蛋白的合成對疾病產生影響[11, 12]。Cooke等[13]在病例對照研究中發現，VEGF基因的5′非轉錄區-634G等位基因是閾值期ROP的獨立危險因素，純合子G等位基因的患兒病變進展至閾值期ROP的風險是其他基因型患兒的2倍。Vannay等[14]則發現，與未接受治療的早產兒相比，VEGF+450C等位基因在閾值期病變的早產兒中更加普遍；在校正性別、氧療和孕周等危險因素后，仍然顯示VEGF -460TT/+405CC單倍體與重度ROP的發生有顯著相關性。這些研究結果均提示VEGF基因型可能與重度ROP的發生相關。遺憾的是，其他研究者并未在以上位點重復出這些研究結果[15, 16]，這可能與種族差異以及樣本量有限有關。Liu等[17]對近年來VEGF多態性與ROP的相關性進行了meta分析，結果顯示重度ROP的發生與VEGF基因-460T/C多態性有關，但與-634G/C、-2578C/A和936C/T未發現相關性。
3.2 IGF-1
IGF-1是新生兒出生后調控視網膜血管發育的重要因子，IGF-1基因敲除小鼠的視網膜血管呈異常生長[18]。與VEGF不同的是，IGF-1的分泌不依賴于氧濃度的變化，在IGF-1缺乏的狀態下，VEGF無法起到促血管生成的作用[33]。一項前瞻性研究結果表明，血清IGF-1含量下降是發生ROP的危險因素[19]。Bonafè等[20]的研究結果顯示，與對照組相比，IGF-1受體G3174A攜帶者其血漿IGF-1濃度較低。因此有學者提出假設，IGF-1受體的SNPs可能與ROP的發生發展有關，但他們的研究結果未能顯示IGF-1受體G3714A多態性與ROP的發生有顯著相關性[34, 35]。
3.3 其他相關細胞因子
此外，還有其他一些相關細胞因子的基因在不同的人種中發現有多態性的改變。內皮型一氧化氮(eNO)是一種血管擴張劑，它具有放松平滑肌、防止血小板聚積的功能，在新生血管的發生過程中起到重要的作用[36]。eNO的合成受內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因的控制[36]。有研究結果表明，eNOS的SNPs與重度ROP的發生發展相關。Yanamandra等[37]在高加索人群中發現eNOS 的-786C和894T等位基因突變是ROP發生發展的重要危險因素。Shastry[38]對15例重度ROP患者與32例正常對照進行特定等位基因的聚合酶鏈反應檢測，發現啟動子區域T-786C多態性與重度ROP發生有顯著關聯，但與功能性的eNOS 27個堿基對的重復序列多態性以及G894T的多態性無相關性。
血管緊張素轉化酶(ACE)是腎素-血管緊張素系統的一部分，它可以水解血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是ROP發病過程中重要的病理生理因子[39]。Haider等[40]對科威特的早產兒人群進行研究，發現ACE基因多態性與ROP有關。但其他研究結果并不支持此觀點[41, 42]。
轉化生長因子β1(TGF-β1)參與細胞周期的調控、血管及胚胎的形成等過程，而血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)是機體主要的炎性因子之一。研究結果表明，血清TGF-β1和TNF-α水平升高與ROP的進展有關[43, 44]。Cooke等[13]發現孕周低于32周且出生體重低于1500 g的早產兒中TGF-β1(C-509T)與TNF-α(G-308A)存在基因多態性，但其多態性與ROP進展無顯著相關性。
Mohamed等[45]采用候選基因法發現3個SNPs與ROP的發生有關。其中1個SNPs位于編碼缺氧誘導因子2蛋白的EPAS1基因中，另外2個SNPs位于補體因子H基因中。但他們尚未找到這些基因功能的改變直接作用于ROP發生發展的證據。
由此可見，大量的研究結果為基因因素在ROP發病機制中的作用提供了證據，但仍需要來自不同地區不同人種的大樣本量的分析結果來驗證這些基因的作用。明確基因多態性或基因突變僅僅是個開始，ROP很可能是累及多個基因的疾病，盡管每個基因貢獻較小，但累積到一定量后就可能導致最終的臨床表型出現。因此，隨著遺傳學技術的不斷進步，再整合生物信息學和蛋白組學技術，相信將來能夠為ROP的治療提供更好的方案。