引用本文： 許宇, 張琦, 季迅達, 蔡璇, 虞思伊, 費萍, 金海鷹, 亢曉麗, 趙培泉. 玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子單克隆抗體ranibizumab聯合激光光凝治療急進性后部型早產兒視網膜病變的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 28-32. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.008 復制
急進性后部型早產兒視網膜病變(AP-ROP)以病變位于后極部、附加病變突出且病情進展迅速為典型特征，主要表現為視網膜后極部血管嚴重紆曲擴張，累及所有象限，且病變邊界欠清楚[1]。在AP-ROP的早期行傳統激光光凝治療可減少其導致的不良視力預后，控制病情進展程度，但仍有45%的患兒進展至視網膜脫離[2]。研究發現，血管內皮生長因子(VEGF)表達上調在早產兒視網膜病變(ROP)的發生發展過程中可能發揮著重要作用[3]。抗VEGF單克隆抗體ranibizumab(商品名Lucentis)可以通過抑制VEGF過量表達而控制眼內新生血管增生，為藥物治療ROP提供了可能[4]。近年來已有一系列研究報道了玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療ROP可取得明確療效，但國內相關應用研究還并不常見。為此，我們對一組AP-ROP患兒進行了玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療，觀察了其安全性和有效性，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年1~12月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科接受ROP篩查和臨床檢查確診為AP-ROP的35例患兒70只眼納入本研究。其中，男性27例54只眼，女性8例16只眼。胎齡26～34周，平均胎齡(29.3±3.9)周；出生體重950～1900 g，平均出生體重(1340±262)g。患兒中，試管嬰兒3例，占8.5%。多胎9例，占25.7%；其中雙胎8例，三胎1例。所有患兒均有出生后不同程度吸氧史，其中有呼吸機輔助通氣史者22例。合并肺炎23例、黃疸20例、貧血12例、先天性心臟病8例、敗血癥4例。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺和0.5%鹽酸去氧腎上腺素充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉后放置小兒開瞼器，運用雙目間接檢眼鏡配合28 D透鏡、鞏膜壓迫器及二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCam Ⅱ) 進行檢查并記錄病變情況。所有患眼病變均位于后極部。其中，病變位于1區(圖 1)42只眼，占60.0%；病變位于2區28只眼，占40.0%。合并有虹膜新生血管或擴張的虹膜血管(圖 2)46只眼，占65.7%。合并玻璃體積血(圖 3)19只眼，占27.1%。依據國際ROP分類(ICROP)的修訂標準[1]確立本組患兒的納入標準：(1)病變大部分位于后極部1區，少數位于2區；(2)附加病變突出，全部4個象限的后極部血管明顯紆曲和擴張；(3)后極部的周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；(4)有虹膜新生血管或虹膜血管擴張；(5)可伴有瞳孔僵直。排除有危及生命的全身并發癥者，病變從1期進展至3期的典型病變者及視網膜脫離者。
圖1
矯正胎齡35周男性患兒右眼彩色眼底像。后極部血管高度紆曲擴張，視網膜動靜脈短路，視網膜血管僅發育至后部1區 ? ?圖 2 矯正胎齡35周男性患兒右眼眼前節像。距瞳孔緣1 mm處可見高度擴張的虹膜血管(黑箭) ? ?圖 3 矯正胎齡34周女性患兒右眼彩色眼底像。病變位于1區，后極部血管紆曲擴張明顯，并伴有玻璃體積血
獲得上海交通大學醫學院附屬新華醫院倫理委員會批準和患兒監護人的知情同意后，所有患兒在確診后12 h內于手術室接受玻璃體腔注射ranibizumab治療。患兒接受治療時的矯正胎齡為32～37周，平均矯正胎齡(35.3±1.5)周。注藥前局部點妥布霉素滴眼液，每15分鐘點1次，共6次。常規消毒鋪巾，表面麻醉下于角鞏緣后1.0 mm處平行眼軸方向向玻璃體腔注入ranibizumab 0.25 mg。注藥結束時結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏。注藥后第1天起，采用妥布霉素滴眼液和復方托吡卡胺滴眼液滴眼，4次/d，連續7 d。于注藥后第1、2、7天進行常規檢查，運用手持式裂隙燈顯微鏡、回彈式眼壓計、間接檢眼鏡或B型超聲檢查患眼有無眼內炎、眼內壓增高、玻璃體積血等與玻璃體腔注射ranibizumab相關的眼部不良反應。運用心電監護儀監測血壓，同時觀察胃腸道反應，有無惡心、嘔吐、便血等與玻璃體腔注射ranibizumab相關的全身不良反應。注藥后1周，采用間接檢眼鏡和RetCam Ⅱ觀察并記錄患眼眼底情況，比較玻璃體腔注射ranibizumab前后視網膜血管紆曲和擴張程度的變化，評估血管活動性；根據血管活動性變化情況決定每一周或每二周復查眼底。
玻璃體腔注射ranibizumab后，對隨訪過程中出現附加病變持續不退超過2周、新增嵴樣病變或增生纖維膜加重者，則在發現后24 h內行激光光凝治療。采用半導體532 nm波長激光，應用雙目間接檢眼鏡激光輸出系統對患眼視網膜無血管區進行激光光凝。使用近融合光斑，能量為100～300 mW，程度為視網膜激光光斑為灰白色，曝光時間0.3 s，每個光斑間隔約半個光斑直徑。激光治療后眼部點妥布霉素滴眼液和復方托吡卡胺滴眼液，4次/d，連續7 d。所有患眼均在玻璃體腔注射ranibizumab后聯合激光光凝治療，激光治療距離注藥的時間間隔為1～10周，平均間隔時間為(5.1±2.6)周。單眼激光點數為728～1903點，平均激光點數(1162±311)點。治療后隨訪時間6～18個月，平均隨訪時間(10.3±3.9)個月。主要觀察視網膜病變轉歸情況。對于隨訪過程中出現病情進展至4期或5期的患兒，行保留晶狀體的玻璃體切割手術或玻璃體切割聯合晶狀體切除手術。手術后隨訪視網膜復位情況，以全視網膜平復、無視網膜下液為視網膜完全復位，部分視網膜脫離但后極部視網膜平復為視網膜部分復位。
2 結果
玻璃體腔注射ranibizumab后，無一例患兒發生眼內炎、眼內壓增高等局部并發癥，未出現血壓波動或胃腸道反應等全身不良反應。出現新增的視網膜前出血8例12只眼，占所有患眼的17.1%；但出血均自行吸收。隨訪期間，所有患眼的晶狀體均保持透明，未發生醫源性視網膜裂孔。
玻璃體腔注射ranibizumab后1周，所有虹膜新生血管或擴張的虹膜血管均消退(圖 4)。合并有玻璃體積血的19只患眼中，玻璃體積血明顯吸收16只眼，占84.2%；玻璃體積血未明顯吸收3只眼，占15.8%。70只患眼中，后極部血管紆曲、擴張明顯消退61只眼，占87.1%；仍有部分血管紆曲與擴張未消退9只眼，占12.9%。視網膜血管不同程度繼續向周邊發育(圖 5)59只眼，占84.3%；其在玻璃體腔注射ranibizumab后4～8周，平均時間(5.7±1.3)周時不再繼續向前發育。1區病變42只患眼中，血管發育至2區32只眼，占76.2%。2區病變28只患眼中，血管發育至2～3區交界處24只眼，占85.7%。
70只眼經玻璃體腔注射ranibizumab后，因附加病變持續不退超過2周接受激光光凝治療9只眼，占12.9%；因出現新增嵴樣病變或纖維增生膜加重接受激光光凝治療61只眼，占87.1%。經玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后，視網膜血管網或嵴消退、附加病變消退且視網膜平復62只眼，占88.6%。視網膜表面纖維增生膜持續加重，發生牽引性視網膜脫離(圖 6)8只眼，占11.4%，其中2只眼于玻璃體腔注射ranibizumab后10周仍出現嵴樣病變或纖維增生膜。發生牽引性視網膜脫離的8只眼在接受玻璃體腔注射ranibizumab前病變均位于1區，且伴有明顯的玻璃體積血和虹膜新生血管。其中，進展至4期5只眼，占所有患眼的7.1%；進展至5期3只眼，占所有患眼的4.3%。接受保留晶狀體的玻璃體切割手術4只眼，接受玻璃體切割聯合晶狀體切除手術4只眼。手術治療后，視網膜完全復位(圖 7)5只眼，視網膜部分復位3只眼。
圖4
圖 2同眼玻璃體腔注射ranibizumab后1周眼前節像。擴張的虹 膜血管完全消退 ? ?圖 5 圖 1同眼玻璃體腔注射ranibizumab后彩色眼底像。5A. 注射后1周，后極部血管紆曲擴張消退，動靜脈短路消失，血管弓形態恢復正常，血管發育至1、2區交接處；5B. 注射后8周，后極部血管弓形態正常，視網膜血管向周邊發育至2、3區交界處；5C. 注射后8周，顳側2、3區交界處，出現新增嵴樣病變，局部血管紆曲擴張明顯 ? ?圖 6 圖 3同眼玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后1周彩色眼底像。玻璃體積血吸收，周邊無血管區可見激光斑；視盤前纖維增生膜加重，局部發生視網膜脫離 ? ?圖 7 圖 3同眼保留晶狀體的玻璃體切割手術后2周彩色眼底像。視網膜平復，血管弓走行基本正常，有少量視網膜前出血，周邊視網膜激光斑清晰可見
3 討論
AP-ROP患兒多合并有虹膜新生血管、瞳孔僵直以及玻璃體混濁或積血等情況，給激光光凝治療帶來極大的困難，即使進行及時充分的激光光凝治療，仍易持續出現視網膜新生血管，嚴重影響患兒視功能預后[2, 5]。有學者建議，對于尚未發生視網膜脫離的AP-ROP患兒應提早進行玻璃體視網膜手術，以便獲得較好的視功能恢復[6]。但這對手術者要求甚高，且手術的風險與創傷也較大。因此，尋找更為安全有效的方法治療AP-ROP有著重要的臨床意義。
ROP的發病機制與VEGF的釋放有關，VEGF通過與血管內皮細胞表面的受體結合后發揮其生物學效應，增加血管通透性，促進新生血管的形成[3, 7]。玻璃體腔注射抗VEGF制劑可有效抑制ROP患眼的新生血管形成，使已經生成的新生血管退化從而減輕患眼的血管活動性。尹虹等[8]對激光光凝和玻璃體腔注射bevacizumab(商品名Avastin)治療ROP的有效性進行了自身對照研究，結果顯示1區病變患眼激光光凝治療組嵴和附加病變消退時間明顯長于玻璃體腔注藥組。Nazari等[9]對玻璃體腔注射bevacizumab聯合激光光凝治療伴有玻璃體積血或視網膜前出血的嚴重ROP病變的療效進行了報道，結果顯示玻璃體腔注射抗VEGF制劑可有效促進出血的吸收。本研究結果顯示，玻璃體腔注射ranibizumab后1周，87.1%的患眼附加病變和所有的虹膜新生血管或擴張血管均明顯消退，并且84.2%的患眼玻璃體積血明顯吸收。提示玻璃體腔注射ranibizumab可有效降低ROP患眼的血管活動性。
研究發現，與單純激光光凝或激光光凝聯合冷凍治療比較，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合激光光凝治療ROP可獲得更好的視功能預后[10-12]。本研究結果顯示，玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后，88.6%的患眼病變消退且視網膜平復，僅有11.4%的患眼病變進展至視網膜脫離，需要進行玻璃體視網膜手術。這一數值要低于國內黃欣等[13]報道結果，其發現37.1%的AP-ROP患眼接受單純激光光凝治療后病變仍會繼續進展。說明抗VEGF藥物治療可有效降低血管活動性，為進行更加充分的激光光凝治療創造條件。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物另一優勢在于能促進患眼的視網膜血管向周邊發育，這是激光所不能達到的治療效果。由于AP-ROP的病變位于后極部，激光光凝大片未血管化區域的遠期不良反應就是患兒會出現視野的嚴重缺損。我們發現，經玻璃體腔注射ranibizumab后，84.3%的患眼視網膜血管繼續向視網膜周邊無血管區發育，與Mintz-Hittner[14]報道結果相似。Castellanos等[15]對接受玻璃腔注射ranibizumab的ROP患兒進行了3年的隨訪，結果發現一次注藥后所有患眼病變均消退，且視網膜血管繼續向周邊部發育，沒有出現病變的復發。提示通過聯合治療的方法，可以有效地減少激光治療的范圍，從而減輕遠期視野受損的程度。
本組患眼中，8只眼在接受聯合治療后視網膜表面纖維增生膜仍持續加重，發生牽引性視網膜脫離。分析原因可能與治療前患眼病情較重，有多種危險因素存在有關。合并有玻璃體積血以及病變位于1區是ROP經過治療發生視網膜脫離的主要危險因素。Kim等[16]對激光光凝治療后仍發生視網膜脫離的閾值期ROP和AP-ROP病例資料進行了回顧性分析，運動多因素分析法發現治療前合并有玻璃體積血者，其發生視網膜脫離的風險將增加10倍。Sanghi等[17]對AP-ROP患眼經過充分及時的激光光凝治療后仍發生視網膜脫離的風險因素進行了分析，運用多元邏輯回歸分析發現病變位于后極部1區以及治療前合并視網膜前出血是主要風險因素。
值得注意的是，本組患眼中有2只眼在接受玻璃體腔注射ranibizumab后10周仍出現嵴樣病變或纖維增生膜。如果我們沒有進行長期及時的隨訪，患眼很有可能進展至視網膜脫離。Jang等[18]曾報道1例1區3期以上ROP患兒，經玻璃體腔注射ranibizumab后病變完全消退，但在3個月后卻出現牽引性視網膜脫離。 提示對于接受抗VEGF治療的患眼需要密切隨訪一段相對較長的時間。建議至少隨訪6個月以上，且隨訪間隔時間不要過長，以防遲發性并發癥出現。
由于VEGF是新生兒正常血管形成和器官發育所必須的體液因子，因此對正處于發育階段的嬰幼兒視網膜以及神經組織使用抗VEGF藥物時，安全性是需要密切關注的。由于價格等因素，目前國際上應用較多的抗VEGF藥物是bevacizumab。但藥物代謝動力學研究結果顯示，ranibizumab的半衰期比bevacizumab要短；單次玻璃體腔注射后，血清中的藥物濃度ranibizumab顯著低于bevacizumab[4, 20]。從理論上來說，玻璃體腔注射ranibizumab治療ROP后發生全身不良反應和藥物毒性風險要低。所以本研究采用的抗VEGF藥物是ranibizumab。盡管目前對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP尚沒有全身不良反應的報道，但仍需要長期大樣本的研究以觀察其安全性。
本研究結果表明，玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療AP-ROP可有效提高遠期預后并盡可能的保留患眼的視野。特別是合并有玻璃體積血或瞳孔僵直無法實行激光光凝治療的AP-ROP患眼，聯合治療可考慮作為一種首選的治療方案。由于本研究是一項非前瞻性隨機對照的回顧性研究，且樣本量和隨訪時間有限，聯合治療的安全性和有效性尚需要大樣本、隨機對照研究加以觀察和證實。
急進性后部型早產兒視網膜病變(AP-ROP)以病變位于后極部、附加病變突出且病情進展迅速為典型特征，主要表現為視網膜后極部血管嚴重紆曲擴張，累及所有象限，且病變邊界欠清楚[1]。在AP-ROP的早期行傳統激光光凝治療可減少其導致的不良視力預后，控制病情進展程度，但仍有45%的患兒進展至視網膜脫離[2]。研究發現，血管內皮生長因子(VEGF)表達上調在早產兒視網膜病變(ROP)的發生發展過程中可能發揮著重要作用[3]。抗VEGF單克隆抗體ranibizumab(商品名Lucentis)可以通過抑制VEGF過量表達而控制眼內新生血管增生，為藥物治療ROP提供了可能[4]。近年來已有一系列研究報道了玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療ROP可取得明確療效，但國內相關應用研究還并不常見。為此，我們對一組AP-ROP患兒進行了玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療，觀察了其安全性和有效性，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年1~12月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科接受ROP篩查和臨床檢查確診為AP-ROP的35例患兒70只眼納入本研究。其中，男性27例54只眼，女性8例16只眼。胎齡26～34周，平均胎齡(29.3±3.9)周；出生體重950～1900 g，平均出生體重(1340±262)g。患兒中，試管嬰兒3例，占8.5%。多胎9例，占25.7%；其中雙胎8例，三胎1例。所有患兒均有出生后不同程度吸氧史，其中有呼吸機輔助通氣史者22例。合并肺炎23例、黃疸20例、貧血12例、先天性心臟病8例、敗血癥4例。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺和0.5%鹽酸去氧腎上腺素充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉后放置小兒開瞼器，運用雙目間接檢眼鏡配合28 D透鏡、鞏膜壓迫器及二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCam Ⅱ) 進行檢查并記錄病變情況。所有患眼病變均位于后極部。其中，病變位于1區(圖 1)42只眼，占60.0%；病變位于2區28只眼，占40.0%。合并有虹膜新生血管或擴張的虹膜血管(圖 2)46只眼，占65.7%。合并玻璃體積血(圖 3)19只眼，占27.1%。依據國際ROP分類(ICROP)的修訂標準[1]確立本組患兒的納入標準：(1)病變大部分位于后極部1區，少數位于2區；(2)附加病變突出，全部4個象限的后極部血管明顯紆曲和擴張；(3)后極部的周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；(4)有虹膜新生血管或虹膜血管擴張；(5)可伴有瞳孔僵直。排除有危及生命的全身并發癥者，病變從1期進展至3期的典型病變者及視網膜脫離者。
圖1
矯正胎齡35周男性患兒右眼彩色眼底像。后極部血管高度紆曲擴張，視網膜動靜脈短路，視網膜血管僅發育至后部1區 ? ?圖 2 矯正胎齡35周男性患兒右眼眼前節像。距瞳孔緣1 mm處可見高度擴張的虹膜血管(黑箭) ? ?圖 3 矯正胎齡34周女性患兒右眼彩色眼底像。病變位于1區，后極部血管紆曲擴張明顯，并伴有玻璃體積血
獲得上海交通大學醫學院附屬新華醫院倫理委員會批準和患兒監護人的知情同意后，所有患兒在確診后12 h內于手術室接受玻璃體腔注射ranibizumab治療。患兒接受治療時的矯正胎齡為32～37周，平均矯正胎齡(35.3±1.5)周。注藥前局部點妥布霉素滴眼液，每15分鐘點1次，共6次。常規消毒鋪巾，表面麻醉下于角鞏緣后1.0 mm處平行眼軸方向向玻璃體腔注入ranibizumab 0.25 mg。注藥結束時結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏。注藥后第1天起，采用妥布霉素滴眼液和復方托吡卡胺滴眼液滴眼，4次/d，連續7 d。于注藥后第1、2、7天進行常規檢查，運用手持式裂隙燈顯微鏡、回彈式眼壓計、間接檢眼鏡或B型超聲檢查患眼有無眼內炎、眼內壓增高、玻璃體積血等與玻璃體腔注射ranibizumab相關的眼部不良反應。運用心電監護儀監測血壓，同時觀察胃腸道反應，有無惡心、嘔吐、便血等與玻璃體腔注射ranibizumab相關的全身不良反應。注藥后1周，采用間接檢眼鏡和RetCam Ⅱ觀察并記錄患眼眼底情況，比較玻璃體腔注射ranibizumab前后視網膜血管紆曲和擴張程度的變化，評估血管活動性；根據血管活動性變化情況決定每一周或每二周復查眼底。
玻璃體腔注射ranibizumab后，對隨訪過程中出現附加病變持續不退超過2周、新增嵴樣病變或增生纖維膜加重者，則在發現后24 h內行激光光凝治療。采用半導體532 nm波長激光，應用雙目間接檢眼鏡激光輸出系統對患眼視網膜無血管區進行激光光凝。使用近融合光斑，能量為100～300 mW，程度為視網膜激光光斑為灰白色，曝光時間0.3 s，每個光斑間隔約半個光斑直徑。激光治療后眼部點妥布霉素滴眼液和復方托吡卡胺滴眼液，4次/d，連續7 d。所有患眼均在玻璃體腔注射ranibizumab后聯合激光光凝治療，激光治療距離注藥的時間間隔為1～10周，平均間隔時間為(5.1±2.6)周。單眼激光點數為728～1903點，平均激光點數(1162±311)點。治療后隨訪時間6～18個月，平均隨訪時間(10.3±3.9)個月。主要觀察視網膜病變轉歸情況。對于隨訪過程中出現病情進展至4期或5期的患兒，行保留晶狀體的玻璃體切割手術或玻璃體切割聯合晶狀體切除手術。手術后隨訪視網膜復位情況，以全視網膜平復、無視網膜下液為視網膜完全復位，部分視網膜脫離但后極部視網膜平復為視網膜部分復位。
2 結果
玻璃體腔注射ranibizumab后，無一例患兒發生眼內炎、眼內壓增高等局部并發癥，未出現血壓波動或胃腸道反應等全身不良反應。出現新增的視網膜前出血8例12只眼，占所有患眼的17.1%；但出血均自行吸收。隨訪期間，所有患眼的晶狀體均保持透明，未發生醫源性視網膜裂孔。
玻璃體腔注射ranibizumab后1周，所有虹膜新生血管或擴張的虹膜血管均消退(圖 4)。合并有玻璃體積血的19只患眼中，玻璃體積血明顯吸收16只眼，占84.2%；玻璃體積血未明顯吸收3只眼，占15.8%。70只患眼中，后極部血管紆曲、擴張明顯消退61只眼，占87.1%；仍有部分血管紆曲與擴張未消退9只眼，占12.9%。視網膜血管不同程度繼續向周邊發育(圖 5)59只眼，占84.3%；其在玻璃體腔注射ranibizumab后4～8周，平均時間(5.7±1.3)周時不再繼續向前發育。1區病變42只患眼中，血管發育至2區32只眼，占76.2%。2區病變28只患眼中，血管發育至2～3區交界處24只眼，占85.7%。
70只眼經玻璃體腔注射ranibizumab后，因附加病變持續不退超過2周接受激光光凝治療9只眼，占12.9%；因出現新增嵴樣病變或纖維增生膜加重接受激光光凝治療61只眼，占87.1%。經玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后，視網膜血管網或嵴消退、附加病變消退且視網膜平復62只眼，占88.6%。視網膜表面纖維增生膜持續加重，發生牽引性視網膜脫離(圖 6)8只眼，占11.4%，其中2只眼于玻璃體腔注射ranibizumab后10周仍出現嵴樣病變或纖維增生膜。發生牽引性視網膜脫離的8只眼在接受玻璃體腔注射ranibizumab前病變均位于1區，且伴有明顯的玻璃體積血和虹膜新生血管。其中，進展至4期5只眼，占所有患眼的7.1%；進展至5期3只眼，占所有患眼的4.3%。接受保留晶狀體的玻璃體切割手術4只眼，接受玻璃體切割聯合晶狀體切除手術4只眼。手術治療后，視網膜完全復位(圖 7)5只眼，視網膜部分復位3只眼。
圖4
圖 2同眼玻璃體腔注射ranibizumab后1周眼前節像。擴張的虹 膜血管完全消退 ? ?圖 5 圖 1同眼玻璃體腔注射ranibizumab后彩色眼底像。5A. 注射后1周，后極部血管紆曲擴張消退，動靜脈短路消失，血管弓形態恢復正常，血管發育至1、2區交接處；5B. 注射后8周，后極部血管弓形態正常，視網膜血管向周邊發育至2、3區交界處；5C. 注射后8周，顳側2、3區交界處，出現新增嵴樣病變，局部血管紆曲擴張明顯 ? ?圖 6 圖 3同眼玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后1周彩色眼底像。玻璃體積血吸收，周邊無血管區可見激光斑；視盤前纖維增生膜加重，局部發生視網膜脫離 ? ?圖 7 圖 3同眼保留晶狀體的玻璃體切割手術后2周彩色眼底像。視網膜平復，血管弓走行基本正常，有少量視網膜前出血，周邊視網膜激光斑清晰可見
3 討論
AP-ROP患兒多合并有虹膜新生血管、瞳孔僵直以及玻璃體混濁或積血等情況，給激光光凝治療帶來極大的困難，即使進行及時充分的激光光凝治療，仍易持續出現視網膜新生血管，嚴重影響患兒視功能預后[2, 5]。有學者建議，對于尚未發生視網膜脫離的AP-ROP患兒應提早進行玻璃體視網膜手術，以便獲得較好的視功能恢復[6]。但這對手術者要求甚高，且手術的風險與創傷也較大。因此，尋找更為安全有效的方法治療AP-ROP有著重要的臨床意義。
ROP的發病機制與VEGF的釋放有關，VEGF通過與血管內皮細胞表面的受體結合后發揮其生物學效應，增加血管通透性，促進新生血管的形成[3, 7]。玻璃體腔注射抗VEGF制劑可有效抑制ROP患眼的新生血管形成，使已經生成的新生血管退化從而減輕患眼的血管活動性。尹虹等[8]對激光光凝和玻璃體腔注射bevacizumab(商品名Avastin)治療ROP的有效性進行了自身對照研究，結果顯示1區病變患眼激光光凝治療組嵴和附加病變消退時間明顯長于玻璃體腔注藥組。Nazari等[9]對玻璃體腔注射bevacizumab聯合激光光凝治療伴有玻璃體積血或視網膜前出血的嚴重ROP病變的療效進行了報道，結果顯示玻璃體腔注射抗VEGF制劑可有效促進出血的吸收。本研究結果顯示，玻璃體腔注射ranibizumab后1周，87.1%的患眼附加病變和所有的虹膜新生血管或擴張血管均明顯消退，并且84.2%的患眼玻璃體積血明顯吸收。提示玻璃體腔注射ranibizumab可有效降低ROP患眼的血管活動性。
研究發現，與單純激光光凝或激光光凝聯合冷凍治療比較，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合激光光凝治療ROP可獲得更好的視功能預后[10-12]。本研究結果顯示，玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療后，88.6%的患眼病變消退且視網膜平復，僅有11.4%的患眼病變進展至視網膜脫離，需要進行玻璃體視網膜手術。這一數值要低于國內黃欣等[13]報道結果，其發現37.1%的AP-ROP患眼接受單純激光光凝治療后病變仍會繼續進展。說明抗VEGF藥物治療可有效降低血管活動性，為進行更加充分的激光光凝治療創造條件。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物另一優勢在于能促進患眼的視網膜血管向周邊發育，這是激光所不能達到的治療效果。由于AP-ROP的病變位于后極部，激光光凝大片未血管化區域的遠期不良反應就是患兒會出現視野的嚴重缺損。我們發現，經玻璃體腔注射ranibizumab后，84.3%的患眼視網膜血管繼續向視網膜周邊無血管區發育，與Mintz-Hittner[14]報道結果相似。Castellanos等[15]對接受玻璃腔注射ranibizumab的ROP患兒進行了3年的隨訪，結果發現一次注藥后所有患眼病變均消退，且視網膜血管繼續向周邊部發育，沒有出現病變的復發。提示通過聯合治療的方法，可以有效地減少激光治療的范圍，從而減輕遠期視野受損的程度。
本組患眼中，8只眼在接受聯合治療后視網膜表面纖維增生膜仍持續加重，發生牽引性視網膜脫離。分析原因可能與治療前患眼病情較重，有多種危險因素存在有關。合并有玻璃體積血以及病變位于1區是ROP經過治療發生視網膜脫離的主要危險因素。Kim等[16]對激光光凝治療后仍發生視網膜脫離的閾值期ROP和AP-ROP病例資料進行了回顧性分析，運動多因素分析法發現治療前合并有玻璃體積血者，其發生視網膜脫離的風險將增加10倍。Sanghi等[17]對AP-ROP患眼經過充分及時的激光光凝治療后仍發生視網膜脫離的風險因素進行了分析，運用多元邏輯回歸分析發現病變位于后極部1區以及治療前合并視網膜前出血是主要風險因素。
值得注意的是，本組患眼中有2只眼在接受玻璃體腔注射ranibizumab后10周仍出現嵴樣病變或纖維增生膜。如果我們沒有進行長期及時的隨訪，患眼很有可能進展至視網膜脫離。Jang等[18]曾報道1例1區3期以上ROP患兒，經玻璃體腔注射ranibizumab后病變完全消退，但在3個月后卻出現牽引性視網膜脫離。 提示對于接受抗VEGF治療的患眼需要密切隨訪一段相對較長的時間。建議至少隨訪6個月以上，且隨訪間隔時間不要過長，以防遲發性并發癥出現。
由于VEGF是新生兒正常血管形成和器官發育所必須的體液因子，因此對正處于發育階段的嬰幼兒視網膜以及神經組織使用抗VEGF藥物時，安全性是需要密切關注的。由于價格等因素，目前國際上應用較多的抗VEGF藥物是bevacizumab。但藥物代謝動力學研究結果顯示，ranibizumab的半衰期比bevacizumab要短；單次玻璃體腔注射后，血清中的藥物濃度ranibizumab顯著低于bevacizumab[4, 20]。從理論上來說，玻璃體腔注射ranibizumab治療ROP后發生全身不良反應和藥物毒性風險要低。所以本研究采用的抗VEGF藥物是ranibizumab。盡管目前對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP尚沒有全身不良反應的報道，但仍需要長期大樣本的研究以觀察其安全性。
本研究結果表明，玻璃體腔注射ranibizumab聯合激光光凝治療AP-ROP可有效提高遠期預后并盡可能的保留患眼的視野。特別是合并有玻璃體積血或瞳孔僵直無法實行激光光凝治療的AP-ROP患眼，聯合治療可考慮作為一種首選的治療方案。由于本研究是一項非前瞻性隨機對照的回顧性研究，且樣本量和隨訪時間有限，聯合治療的安全性和有效性尚需要大樣本、隨機對照研究加以觀察和證實。
