引用本文： 林冀魯, 王影, 焦文鑫, 周芷伊, 龍思羽. 近20年中國缺血性視神經病變研究現狀的可視化分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(11): 918-927. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230420-00175 復制
缺血性視神經病變（ION）根據病變部位可分為前部缺血性視神經病變（AION）和后部缺血性視神經病變（PION）[1]。前者由供應篩板前區及篩板后區的后睫狀動脈循環所致，占ION患者的90%，后者由供應篩板后區至視交叉的血管循環障礙所致，兩者可根據病因進一步分為動脈炎性或非動脈炎性[2]。動脈炎性AION（AAION）多數由巨細胞動脈炎（GCA）所致，是眼科急癥[3]。非動脈炎性AION（NAION）為50歲以上中老年患者最常見的急性視神經病變[4]。該病以發病時急性無痛性視力下降伴視盤水腫，對側眼“擁擠視盤”為特征，臨床需與視神經炎等疾病相鑒別。目前該病的發病機制及有效治療方式尚無系統論述，多基于臨床醫生的經驗用藥。近年，隨著我國神經眼科的快速發展，國內研究人員在ION的探索不斷深入以及中醫藥的介入，本病的基礎研究及臨床研究也取得了一定進步。本文采用文獻計量學研究方法，基于中文、英文文獻的代表性數據庫，對我國近20年ION相關研究文獻進行歸納整理和可視化分析，以期更直觀了解我國該領域的研究現狀、熱點及趨勢，為后續研究提供有益參考。現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻來源及檢索策略
以“缺血性視神經病變”為主題或關鍵詞檢索中國知網、萬方醫學網、維普網；以“ischemic optic neuropathy”為主題或關鍵詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數據庫。檢索時間2000年1月1日至2022年12月31日。同時對二次文獻的參考文獻進行再次檢索以保證文獻查全率。
1.2 文獻篩選標準
納入標準：文獻主題或關鍵詞為“缺血性視神經病變”的期刊或學位論文。排除標準：（1）會議摘要、期刊評論、科技成果及報紙等其他類型的文獻資料；（2）重復發表、導出格式錯誤以及閱讀后發現內容與ION無關或相關性低的文獻，例如ION僅在正文中被提到，但未作為主題被探討；（3）年份、作者、機構、關鍵詞等信息不全的文獻。此外，同時在中文雜志上的中文、英文板塊發表的文章算作1篇中文文獻。
1.3 數據處理
提取納入文獻的標題、作者、發表年份、關鍵詞及摘要等信息并作如下處理：（1）研究機構名稱統一，機構科室不做保留；（2）關鍵詞涉及病名、癥狀、治療方法、中藥名稱等分別參考《眼科學》《中醫眼科學》《中藥學》進行規范化處理，合并表達含義相同的關鍵詞，如前段缺血性視神經病變、前部缺血型視神經疾病統一為“前部缺血性視神經病變”；英文文獻中ION病名統一采用縮寫；刪除中文文獻中的英文關鍵詞；（3）刪除“/”“@”等多余符號。
1.4 研究方法與數據分析
采用文獻計量學方法，提取文獻關鍵信息并進行回顧性定量分析，利用不同可視化軟件繪制該領域知識圖譜。中文文獻以Refworks格式導出，英文文獻以“全記錄”的txt格式導出。（1）應用Microsoft Excel 2021統計年發文量，并對年發文量進行線性擬合回歸分析，計算R2值以反映趨勢線的估計值與實際數據之間的擬合程度。（2）應用VOSviewer1.6.18繪制高產作者（根據普賴斯定律M≈0.749√Nmax，發文量≥4定義為高產作者）、研究機構及關鍵詞共現網絡圖。（3）應用CiteSpace6.1.R6在關鍵詞共現基礎上對中文文獻關鍵詞進行突現分析，以顯示短時間內頻次突然增加的關鍵詞，更好的聚焦該領域的研究前沿；對英文文獻關鍵詞進行聚類時間線圖分析，以聚類為縱軸、聚類下關鍵詞出現的年份為橫軸展現每個聚類的時間跨度和各聚類之間的聯系，Q值＞0.3，S值＞0.7，表明聚類結構顯著，結果可信。（4）應用Carrot2的FoamTree功能，采用K-means及Lingo聚類法，以PubMed作為數據源，自動提取該領域相關文獻（＜1 000篇）進行主題詞分析，宏觀對比國內相關研究。
2 結果
共檢索出ION相關文獻1 772篇，其中中文、英文文獻分別為1 615、157篇。根據文獻篩選標準，最終納入1 203篇文獻進行分析，其中中文、英文文獻分別為1 106、97篇；文獻類型包括學術期刊、學位論文等。
2.1 年發文量及趨勢
2000年至2022年ION領域年發文總量呈波動上升趨勢，線性擬合回歸分析Y=2.7856X－5549.5，R2=0.680 8，模型擬合度較好（圖1）。前期中文、英文文獻年發文量均較低。其中，中文文獻2000年至2007年年發文量＜50篇；英文文獻2000年至2004年、2006年年發文量均為0。中文文獻發文總量及年發文量均高于英文文獻，達總文獻量的91.94%（1 106/1 203）。中文文獻在2008年至2011年、2013年至2016年2個階段上升較快，2016年達到發文高峰，共計93篇；英文文獻量呈低態勢平穩增長，2020年起發文量突破兩位數，2022年達最高值16篇。
圖1
缺血性視神經病變研究年發文量統計
2.2 高產作者合作網絡及其團隊
納入的中文文獻1 106篇中，高產作者91名，發文517篇（46.75%，517/1 106），其中發文量最高的作者為西安市第四醫院王潤生教授，20篇。高產作者間存在多個子網絡，其中主要形成以王潤生、魏世輝、鐘勇、韋企平教授等為代表的核心團隊，不僅發文量排名前列，同時也是其他作者相互協作的橋梁；少數高產作者缺乏穩定合作者，形成孤島節點（圖2A）。英文文獻97篇中，中國作者368名，其中發文量最高的作者為臺灣慈濟大學Tsai Rongkung教授，10篇；部分作者與國外研究人員進行合作，共同發表英文文獻（圖2B）。
圖2
缺血性視神經病變研究高產作者合作網絡
2A示中文文獻；2B示英文文獻 圓點大小代表發表論文數量；連線代表合作關系
2.3 研究機構共現及發文量統計
納入的1 106篇中文文獻中，涉及799個研究機構。其中，發文量≥10篇的機構13家；發文量僅1篇的機構630家（78.85%，630/799）。排名前10位的機構發文213篇（19.26%，213/1 106）（表1）。其中，西安市第一醫院眼科、中國中醫科學院眼科醫院分別位列第1、2位。機構間合作共現網絡具有明顯地域性，分別形成以陜西省和北京市為中心的2個較大子網絡（圖3A）。97篇英文文獻中，涉及132個研究機構，其中來自中國119個，首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科發文量最高（表1）。與美國斯坦福大學，德國海德堡大學等國外研究機構有所合作（圖3B）。
表1
缺血性視神經病變相關研究中文、英文文獻發表論文數量前10位的機構
圖3
研究機構合作共現圖 3A示中文文獻；3B示英文文獻 圓點大小代表發表論文數量；連線代表合作關系
2.4 關鍵詞分析
高頻次關鍵詞分布情況：高頻次關鍵詞以出現頻次≥5次為標準。1 106篇中文文獻共計關鍵詞1 257個，其中高頻關鍵詞121個。“前部缺血性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、缺血性視神經病變”出現頻次位于前3位，分別為397、317、300次。其他出現頻次較高的關鍵詞包括“復方樟柳堿、視野、視力、治療、危險因素、中西醫結合、針刺、診斷、光學相干斷層掃描”等（圖4A）。97篇英文文獻共計關鍵詞498個，其中高頻關鍵詞23個，“NAION、AION”出現頻次位于前2位，分別為53、13次。其他出現頻次較高的關鍵詞包括“pathogenesis、optic nerve、rAION、inflammation、retinal ganglion cells、meta-analysis、optical coherence tomography angiography、factor G-CSF”等（圖4B）。
圖4
高頻次關鍵詞共現圖 4A示中文文獻；4B示英文文獻
中文文獻關鍵詞突現分析：1 257個關鍵詞中，出現突現詞13個（圖5）。2002年至2015年主要圍繞不同亞型ION的藥物療法進行臨床療效觀察，代表性藥物包括復方樟柳堿、鼠神經生長因子等；2016年至2022年NAION診斷和治療方法研究熱點包括光相干斷層掃描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、針刺。“危險因素”是持續時間最長的突現詞，長達7年，代表未來研究趨勢；“非動脈炎性前部缺血性視神經病變”突現值為25.87，在2018年至2022年突現可信度最高。英文文獻由于文獻量較少，突現分析后無突現詞出現。
圖5
缺血性視神經病變相關研究前13個突現詞突現時間、突現強度 出現年份表示關鍵詞第1次出現的年份；起始年份和終止年份表示關鍵詞作為前沿的起始和終止年份。紅色線條代表該關鍵詞成為學術研究熱點的具體歷時階段；藍色線條代表該關鍵詞未作為學術研究熱點的具體經歷階段
英文文獻關鍵詞聚類時間線圖分析：聚類結果顯示Q值=0.713 4（＞0.3），S值=0.919 3（＞0.7），共得到11個聚類關鍵詞（圖6）。ION自2005年開始，研究熱點包括：（1）NAION臨床表現、危險因素的觀察指標及檢查方法（聚類號#0、#1、#2、#5～7）；（2）AION的基礎研究（聚類號#3、#9、#10）；（3）GCA所致的AAION（聚類號#4）（表2）。
圖6
英文文獻關鍵詞聚類時間線圖
表2
缺血性視神經病變英文文獻關鍵詞聚類表
中國ION相關研究與國際研究熱點宏觀對比：利用Carrot2在線獲取PubMed數據庫中ION相關文獻996篇。NAION、GCA以及疾病相關危險因素、治療效果、OCT、視盤為該領域的關鍵研究熱點。我國在該領域的關注點與國際研究趨同，但在GCA、OCTA應用的相關研究仍較少（圖7）。
圖7
中國缺血性視神經病變相關研究與國際研究熱點宏觀對比圖 7A示 K-means聚類關鍵詞；7B示 Lingo聚類關鍵詞
2.5 文獻分布特點
納入的1 203篇ION相關研究文獻中，NAION相關研究1 158篇，PION相關研究30篇，AAION相關研究15篇。以西醫為主要研究手段的文獻854篇（70.99%，854/1 203），其中中文、英文文獻分別為760、94篇；中醫研究文獻349篇（29.01%，349/1 203），其中中文、英文文獻分別為347、2篇。其研究主要圍繞病理機制、危險因素、診斷方法、治療方式等，其中小樣本臨床療效觀察研究居多，多中心、大樣本臨床隨機對照試驗及基礎研究相對較少（表3）。
表3
缺血性視神經病變中文、英文文獻研究類型分布（篇）
3 討論
ION中，NAION的臨床發病率較高，PION以及GCA引起的AAION相對少見且易被忽視，為排除性診斷。由于兩者在我國的低發病率致使相關文獻較少，以臨床個案報道或小樣本臨床研究為主。本研究綜合應用多種可視化軟件，從不同角度深入挖掘，力求客觀展示我國近20年在該領域發表的中文、英文文獻的知識圖譜，分析其研究熱點及前沿。
從發文量看，我國近20年在該領域的關注度逐漸增加且維持了一定熱度，相比于中文文獻，英文文獻的發表自2005年開始出現，存在起步較晚，研究數量少的缺陷。中文文獻發文量最高的王潤生教授對AION動物模型的制備方法進行了較為全面的研究。2006年在國內首先利用光動力療法（PDT）成功誘導NAION大鼠模型，并先后報道不同光敏劑血卟啉衍生物聯合647 nm氪紅激光、維替泊芬聯合689 nm紅光制備大鼠AION模型的實驗研究[5-6]。其團隊還應用其所建立的動物模型進一步觀察NAION血漿內皮素-1濃度變化及藥物調控機制[7]。發表英文文獻數量最多的蔡榮坤教授，同樣側重于AION的基礎研究，其研究團隊發現早期皮下注射粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可能通過抗凋亡及抗炎的雙重作用保護大鼠AION（rAION）的視神經，但改變給藥方式，或增加抗炎藥物是否能夠協同增效以及G-CSF的作用位點還需要進一步的實驗驗證[8]。2019年該團隊首次報道葛根素對rAION的視神經保護作用，發現其能夠減少視網膜神經節細胞（RGC）凋亡及巨噬細胞浸潤，下調促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-1β、誘導型一氧化氮合酶的表達；葛根素也可激活絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt），進而促進M2型巨噬細胞極化，分泌抗炎因子IL-10，從而減輕視盤水腫[9]。實驗研究發現，補充維生素B3可通過減少氧化應激、神經炎癥和線粒體細胞凋亡來保護rAION的視力[10]。此外，鐘勇、馬瑾教授也是國內較早開展大鼠ION模型建立及神經保護研究的主要團隊。發文量居前10位的研究機構主要為高產作者及其團隊所在機構，中國中醫科學院眼科醫院及北京中醫藥大學東方醫院則以NAION的中醫研究為主，包括中藥復方或針刺治療該病的臨床療效觀察及潛在機制的探索。整體來看，各團隊間的跨區域學術交流有待加強。
通過對關鍵詞頻次、聚類、突現分析以及文獻內容的回顧，發現該領域研究熱點及發展趨勢主要分為以下幾個方面：
NAION治療。糖皮質激素全身應用，或曲安奈德、復方樟柳堿注射液局部注射為中文文獻所報道的臨床研究常見藥物，但目前大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗較少，致使證據強度弱。該病的治療也逐漸由單一藥物向多種療法聯合過渡，高壓氧、體外反搏、外泌體等輔助治療方法尚未在臨床上大量使用。根據齊普夫定律，本研究著重統計了高頻關鍵詞，尚不排除高頻詞掩蓋少數可能成為未來研究熱點的低頻詞。Yu等[11]、Li和Gong[12]研究發現，間充質干細胞（MSC）外泌體（MSC-Exo）具有抗炎、抗凋亡、組織修復、神經保護和免疫調節特性，可穿過血腦屏障，同時可以促進血管新生，在缺血、缺氧條件下促進視神經細胞軸突生長和功能恢復。MSC-Exo具有靶向小分子、療效顯著的優點，但仍有潛在致瘤性、生存時間短等缺點[13]。Wen等[14]評估了玻璃體腔注射MSC的安全性和療效，發現MSC可引起視網膜損傷，但能夠有效抑制視神經巨噬細胞的浸潤和小膠質細胞的活化，并防止RGC凋亡。因此，MSC-Exo以及MSC等在臨床治療NAION或基礎研究中具有廣闊的研究前景，其注射方式、治療劑量、應用時間、潛在風險等值得深入探討。
NAION臨床研究的輔助檢查逐漸多元化。供應前部視神經的小動脈供血不足是NAION的病理基礎，且高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征等影響血液流變學的疾病是NAION的危險因素，因此血流形態與功能的監測十分重要，除視力、視野檢查外，OCT以及彩色多普勒超聲（CDFI）、核磁共振成像等檢查應用較為廣泛。近5年OCTA應用于神經眼科的相關研究增加，與CDFI檢測頸動脈、眼球后血管血流參數不同[15]，OCTA能夠定量檢測不同時期NAION的視盤缺血情況。胡立影等[16]應用OCTA觀察了40例AION患者的視盤血流灌注情況，發現急性期患者視盤血流灌注減少，3個月后血流恢復。此后，又有研究人員聯合應用OCTA和其他影像技術及視功能檢查分析不同時期NAION視盤及黃斑的血流灌注情況[17-19]。上述檢查在血流動力學、形態學方面提供了NAION早期診斷、病理機制研究、危險因素篩查的依據和可能性。
基礎研究。一方面，由前期AION動物模型不同誘導方法的探索，到后來以PDT建立AION動物模型為主，在細胞分子水平進一步探索該病的生理病理機制，挖掘潛在的治療靶點，國內在制備AION動物的選擇上以大鼠及兔為主。胡立影等[20]定量分析NAION大鼠模型中視神經組織蛋白表達變化，發現神經生長、能量代謝、軸漿運輸及凋亡等信號通路相關蛋白的表達共同參與NAION中神經細胞的凋亡。另一方面，從不同藥物，或同一藥物的不同給藥方式探討治療方式發揮神經保護作用的潛在機制，目前我國在該領域研究所應用的藥物多通過抗凋亡或減輕炎癥反應保護視神經，如腹腔注射糖皮質激素、玻璃體腔注射曲安奈德或抗血管內皮生長因子或睫狀神經營養因子、皮下注射G-CSF等。有研究應用Omega-3多不飽和脂肪酸飼養AION大鼠，發現其能夠減少RGC凋亡，調節巨噬細胞極化，減輕炎癥因子導致的視神經損傷[21]。長春胺可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/內皮型一氧化氮合酶信號通路減少RGC凋亡而發揮神經保護效能[22]。王影等[23]在前期臨床經驗的基礎上提出“沿視覺傳導通路電針療法”，建立AION兔模型進行實驗驗證，進一步揭示了中醫治療AION的現代科學內涵，結果顯示針刺可以抑制凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相關X蛋白（Bax）的表達，上調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，且增加電針刺激能夠協同增效。其團隊又對比了針刺治療NAION選穴療效的差異，實驗證實眶內（睛明、承泣、球后）及眶外（攢竹、魚腰、竅明）選穴相結合可明顯抑制Bax及半胱氨酸蛋白酶3的表達，促進Bcl-2表達以發揮神經保護作用[24]。相較于AION在發病機制上的廣泛研究，PION由于缺乏臨床樣本且基礎研究較少，其機制尚未闡明。Wang等[25]同樣采用PDT誘導大鼠PION模型，但不同的是，研究者通過暴露視神經，選擇性激光照射造成球后視神經的缺血，并在玻璃體腔注射睫狀神經營養因子和腦源性神經營養因子，發現其能夠增加RGC短期存活率。
基因學方面研究較薄弱。相比于中文文獻，英文文獻的此類研究較多（8篇），進一步揭示了NAION的發病機制。多項研究發現GSTM1、GSTT1、ATOH7、ET-1、ACE、APOE基因多態性增加了NAION的易感性。
其他。ION也可作為全身疾病并發癥，或繼發于手術后、藥物不良反應等；該領域的中文、英文Meta分析是近年來常見的二次研究，NAION的危險因素如睡眠呼吸暫停綜合征、夜間低血壓、糖尿病，治療藥物如糖皮質激素，OCTA的應用為Meta分析類研究的主要關注點。
雖然近20年我國ION相關研究取得了諸多進步，但仍存在以下問題：（1）未見突破性的機制研究成果及有效治療方式的確證性研究，尚未形成該領域的高質量循證醫學指南；另外，ION的中西醫治療有其各自特點，如何將兩者有機結合應用于臨床值得引起未來關注；建立不同中醫證候的ION動物模型，設定療效評價標準，以評估中藥或針刺療效及潛在靶點也是中醫在該領域值得深入探索的方向。（2）基于當前大數據時代背景，搭建信息互聯的病例數據庫，采集ION病例隨訪過程中的相關檢查資料，加強國內跨區域合作以及國內外研究人員溝通，也有利于提高我國ION領域的臨床研究質量。
此外，本研究由于文獻較多，提取文獻內容有限，部分與“ION”主題類似的文獻混雜其中，因此今后開展相關研究還需進一步把控文獻質量，使可視化結果更為準確。同時，為提高該領域文獻計量學研究的深度，增強研究科學性，使定量描述與定性分析相結合，還應納入更多維度的評價指標如被引頻次等論文層級指標，影響因子等期刊層級指標，H指數、G指數等作者層級指標，進一步闡述各個計量指標之間的相關性或因果關系。
缺血性視神經病變（ION）根據病變部位可分為前部缺血性視神經病變（AION）和后部缺血性視神經病變（PION）[1]。前者由供應篩板前區及篩板后區的后睫狀動脈循環所致，占ION患者的90%，后者由供應篩板后區至視交叉的血管循環障礙所致，兩者可根據病因進一步分為動脈炎性或非動脈炎性[2]。動脈炎性AION（AAION）多數由巨細胞動脈炎（GCA）所致，是眼科急癥[3]。非動脈炎性AION（NAION）為50歲以上中老年患者最常見的急性視神經病變[4]。該病以發病時急性無痛性視力下降伴視盤水腫，對側眼“擁擠視盤”為特征，臨床需與視神經炎等疾病相鑒別。目前該病的發病機制及有效治療方式尚無系統論述，多基于臨床醫生的經驗用藥。近年，隨著我國神經眼科的快速發展，國內研究人員在ION的探索不斷深入以及中醫藥的介入，本病的基礎研究及臨床研究也取得了一定進步。本文采用文獻計量學研究方法，基于中文、英文文獻的代表性數據庫，對我國近20年ION相關研究文獻進行歸納整理和可視化分析，以期更直觀了解我國該領域的研究現狀、熱點及趨勢，為后續研究提供有益參考。現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻來源及檢索策略
以“缺血性視神經病變”為主題或關鍵詞檢索中國知網、萬方醫學網、維普網；以“ischemic optic neuropathy”為主題或關鍵詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數據庫。檢索時間2000年1月1日至2022年12月31日。同時對二次文獻的參考文獻進行再次檢索以保證文獻查全率。
1.2 文獻篩選標準
納入標準：文獻主題或關鍵詞為“缺血性視神經病變”的期刊或學位論文。排除標準：（1）會議摘要、期刊評論、科技成果及報紙等其他類型的文獻資料；（2）重復發表、導出格式錯誤以及閱讀后發現內容與ION無關或相關性低的文獻，例如ION僅在正文中被提到，但未作為主題被探討；（3）年份、作者、機構、關鍵詞等信息不全的文獻。此外，同時在中文雜志上的中文、英文板塊發表的文章算作1篇中文文獻。
1.3 數據處理
提取納入文獻的標題、作者、發表年份、關鍵詞及摘要等信息并作如下處理：（1）研究機構名稱統一，機構科室不做保留；（2）關鍵詞涉及病名、癥狀、治療方法、中藥名稱等分別參考《眼科學》《中醫眼科學》《中藥學》進行規范化處理，合并表達含義相同的關鍵詞，如前段缺血性視神經病變、前部缺血型視神經疾病統一為“前部缺血性視神經病變”；英文文獻中ION病名統一采用縮寫；刪除中文文獻中的英文關鍵詞；（3）刪除“/”“@”等多余符號。
1.4 研究方法與數據分析
采用文獻計量學方法，提取文獻關鍵信息并進行回顧性定量分析，利用不同可視化軟件繪制該領域知識圖譜。中文文獻以Refworks格式導出，英文文獻以“全記錄”的txt格式導出。（1）應用Microsoft Excel 2021統計年發文量，并對年發文量進行線性擬合回歸分析，計算R2值以反映趨勢線的估計值與實際數據之間的擬合程度。（2）應用VOSviewer1.6.18繪制高產作者（根據普賴斯定律M≈0.749√Nmax，發文量≥4定義為高產作者）、研究機構及關鍵詞共現網絡圖。（3）應用CiteSpace6.1.R6在關鍵詞共現基礎上對中文文獻關鍵詞進行突現分析，以顯示短時間內頻次突然增加的關鍵詞，更好的聚焦該領域的研究前沿；對英文文獻關鍵詞進行聚類時間線圖分析，以聚類為縱軸、聚類下關鍵詞出現的年份為橫軸展現每個聚類的時間跨度和各聚類之間的聯系，Q值＞0.3，S值＞0.7，表明聚類結構顯著，結果可信。（4）應用Carrot2的FoamTree功能，采用K-means及Lingo聚類法，以PubMed作為數據源，自動提取該領域相關文獻（＜1 000篇）進行主題詞分析，宏觀對比國內相關研究。
2 結果
共檢索出ION相關文獻1 772篇，其中中文、英文文獻分別為1 615、157篇。根據文獻篩選標準，最終納入1 203篇文獻進行分析，其中中文、英文文獻分別為1 106、97篇；文獻類型包括學術期刊、學位論文等。
2.1 年發文量及趨勢
2000年至2022年ION領域年發文總量呈波動上升趨勢，線性擬合回歸分析Y=2.7856X－5549.5，R2=0.680 8，模型擬合度較好（圖1）。前期中文、英文文獻年發文量均較低。其中，中文文獻2000年至2007年年發文量＜50篇；英文文獻2000年至2004年、2006年年發文量均為0。中文文獻發文總量及年發文量均高于英文文獻，達總文獻量的91.94%（1 106/1 203）。中文文獻在2008年至2011年、2013年至2016年2個階段上升較快，2016年達到發文高峰，共計93篇；英文文獻量呈低態勢平穩增長，2020年起發文量突破兩位數，2022年達最高值16篇。
圖1
缺血性視神經病變研究年發文量統計
2.2 高產作者合作網絡及其團隊
納入的中文文獻1 106篇中，高產作者91名，發文517篇（46.75%，517/1 106），其中發文量最高的作者為西安市第四醫院王潤生教授，20篇。高產作者間存在多個子網絡，其中主要形成以王潤生、魏世輝、鐘勇、韋企平教授等為代表的核心團隊，不僅發文量排名前列，同時也是其他作者相互協作的橋梁；少數高產作者缺乏穩定合作者，形成孤島節點（圖2A）。英文文獻97篇中，中國作者368名，其中發文量最高的作者為臺灣慈濟大學Tsai Rongkung教授，10篇；部分作者與國外研究人員進行合作，共同發表英文文獻（圖2B）。
圖2
缺血性視神經病變研究高產作者合作網絡
2A示中文文獻；2B示英文文獻 圓點大小代表發表論文數量；連線代表合作關系
2.3 研究機構共現及發文量統計
納入的1 106篇中文文獻中，涉及799個研究機構。其中，發文量≥10篇的機構13家；發文量僅1篇的機構630家（78.85%，630/799）。排名前10位的機構發文213篇（19.26%，213/1 106）（表1）。其中，西安市第一醫院眼科、中國中醫科學院眼科醫院分別位列第1、2位。機構間合作共現網絡具有明顯地域性，分別形成以陜西省和北京市為中心的2個較大子網絡（圖3A）。97篇英文文獻中，涉及132個研究機構，其中來自中國119個，首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科發文量最高（表1）。與美國斯坦福大學，德國海德堡大學等國外研究機構有所合作（圖3B）。
表1
缺血性視神經病變相關研究中文、英文文獻發表論文數量前10位的機構
圖3
研究機構合作共現圖 3A示中文文獻；3B示英文文獻 圓點大小代表發表論文數量；連線代表合作關系
2.4 關鍵詞分析
高頻次關鍵詞分布情況：高頻次關鍵詞以出現頻次≥5次為標準。1 106篇中文文獻共計關鍵詞1 257個，其中高頻關鍵詞121個。“前部缺血性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、缺血性視神經病變”出現頻次位于前3位，分別為397、317、300次。其他出現頻次較高的關鍵詞包括“復方樟柳堿、視野、視力、治療、危險因素、中西醫結合、針刺、診斷、光學相干斷層掃描”等（圖4A）。97篇英文文獻共計關鍵詞498個，其中高頻關鍵詞23個，“NAION、AION”出現頻次位于前2位，分別為53、13次。其他出現頻次較高的關鍵詞包括“pathogenesis、optic nerve、rAION、inflammation、retinal ganglion cells、meta-analysis、optical coherence tomography angiography、factor G-CSF”等（圖4B）。
圖4
高頻次關鍵詞共現圖 4A示中文文獻；4B示英文文獻
中文文獻關鍵詞突現分析：1 257個關鍵詞中，出現突現詞13個（圖5）。2002年至2015年主要圍繞不同亞型ION的藥物療法進行臨床療效觀察，代表性藥物包括復方樟柳堿、鼠神經生長因子等；2016年至2022年NAION診斷和治療方法研究熱點包括光相干斷層掃描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、針刺。“危險因素”是持續時間最長的突現詞，長達7年，代表未來研究趨勢；“非動脈炎性前部缺血性視神經病變”突現值為25.87，在2018年至2022年突現可信度最高。英文文獻由于文獻量較少，突現分析后無突現詞出現。
圖5
缺血性視神經病變相關研究前13個突現詞突現時間、突現強度 出現年份表示關鍵詞第1次出現的年份；起始年份和終止年份表示關鍵詞作為前沿的起始和終止年份。紅色線條代表該關鍵詞成為學術研究熱點的具體歷時階段；藍色線條代表該關鍵詞未作為學術研究熱點的具體經歷階段
英文文獻關鍵詞聚類時間線圖分析：聚類結果顯示Q值=0.713 4（＞0.3），S值=0.919 3（＞0.7），共得到11個聚類關鍵詞（圖6）。ION自2005年開始，研究熱點包括：（1）NAION臨床表現、危險因素的觀察指標及檢查方法（聚類號#0、#1、#2、#5～7）；（2）AION的基礎研究（聚類號#3、#9、#10）；（3）GCA所致的AAION（聚類號#4）（表2）。
圖6
英文文獻關鍵詞聚類時間線圖
表2
缺血性視神經病變英文文獻關鍵詞聚類表
中國ION相關研究與國際研究熱點宏觀對比：利用Carrot2在線獲取PubMed數據庫中ION相關文獻996篇。NAION、GCA以及疾病相關危險因素、治療效果、OCT、視盤為該領域的關鍵研究熱點。我國在該領域的關注點與國際研究趨同，但在GCA、OCTA應用的相關研究仍較少（圖7）。
圖7
中國缺血性視神經病變相關研究與國際研究熱點宏觀對比圖 7A示 K-means聚類關鍵詞；7B示 Lingo聚類關鍵詞
2.5 文獻分布特點
納入的1 203篇ION相關研究文獻中，NAION相關研究1 158篇，PION相關研究30篇，AAION相關研究15篇。以西醫為主要研究手段的文獻854篇（70.99%，854/1 203），其中中文、英文文獻分別為760、94篇；中醫研究文獻349篇（29.01%，349/1 203），其中中文、英文文獻分別為347、2篇。其研究主要圍繞病理機制、危險因素、診斷方法、治療方式等，其中小樣本臨床療效觀察研究居多，多中心、大樣本臨床隨機對照試驗及基礎研究相對較少（表3）。
表3
缺血性視神經病變中文、英文文獻研究類型分布（篇）
3 討論
ION中，NAION的臨床發病率較高，PION以及GCA引起的AAION相對少見且易被忽視，為排除性診斷。由于兩者在我國的低發病率致使相關文獻較少，以臨床個案報道或小樣本臨床研究為主。本研究綜合應用多種可視化軟件，從不同角度深入挖掘，力求客觀展示我國近20年在該領域發表的中文、英文文獻的知識圖譜，分析其研究熱點及前沿。
從發文量看，我國近20年在該領域的關注度逐漸增加且維持了一定熱度，相比于中文文獻，英文文獻的發表自2005年開始出現，存在起步較晚，研究數量少的缺陷。中文文獻發文量最高的王潤生教授對AION動物模型的制備方法進行了較為全面的研究。2006年在國內首先利用光動力療法（PDT）成功誘導NAION大鼠模型，并先后報道不同光敏劑血卟啉衍生物聯合647 nm氪紅激光、維替泊芬聯合689 nm紅光制備大鼠AION模型的實驗研究[5-6]。其團隊還應用其所建立的動物模型進一步觀察NAION血漿內皮素-1濃度變化及藥物調控機制[7]。發表英文文獻數量最多的蔡榮坤教授，同樣側重于AION的基礎研究，其研究團隊發現早期皮下注射粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可能通過抗凋亡及抗炎的雙重作用保護大鼠AION（rAION）的視神經，但改變給藥方式，或增加抗炎藥物是否能夠協同增效以及G-CSF的作用位點還需要進一步的實驗驗證[8]。2019年該團隊首次報道葛根素對rAION的視神經保護作用，發現其能夠減少視網膜神經節細胞（RGC）凋亡及巨噬細胞浸潤，下調促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-1β、誘導型一氧化氮合酶的表達；葛根素也可激活絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt），進而促進M2型巨噬細胞極化，分泌抗炎因子IL-10，從而減輕視盤水腫[9]。實驗研究發現，補充維生素B3可通過減少氧化應激、神經炎癥和線粒體細胞凋亡來保護rAION的視力[10]。此外，鐘勇、馬瑾教授也是國內較早開展大鼠ION模型建立及神經保護研究的主要團隊。發文量居前10位的研究機構主要為高產作者及其團隊所在機構，中國中醫科學院眼科醫院及北京中醫藥大學東方醫院則以NAION的中醫研究為主，包括中藥復方或針刺治療該病的臨床療效觀察及潛在機制的探索。整體來看，各團隊間的跨區域學術交流有待加強。
通過對關鍵詞頻次、聚類、突現分析以及文獻內容的回顧，發現該領域研究熱點及發展趨勢主要分為以下幾個方面：
NAION治療。糖皮質激素全身應用，或曲安奈德、復方樟柳堿注射液局部注射為中文文獻所報道的臨床研究常見藥物，但目前大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗較少，致使證據強度弱。該病的治療也逐漸由單一藥物向多種療法聯合過渡，高壓氧、體外反搏、外泌體等輔助治療方法尚未在臨床上大量使用。根據齊普夫定律，本研究著重統計了高頻關鍵詞，尚不排除高頻詞掩蓋少數可能成為未來研究熱點的低頻詞。Yu等[11]、Li和Gong[12]研究發現，間充質干細胞（MSC）外泌體（MSC-Exo）具有抗炎、抗凋亡、組織修復、神經保護和免疫調節特性，可穿過血腦屏障，同時可以促進血管新生，在缺血、缺氧條件下促進視神經細胞軸突生長和功能恢復。MSC-Exo具有靶向小分子、療效顯著的優點，但仍有潛在致瘤性、生存時間短等缺點[13]。Wen等[14]評估了玻璃體腔注射MSC的安全性和療效，發現MSC可引起視網膜損傷，但能夠有效抑制視神經巨噬細胞的浸潤和小膠質細胞的活化，并防止RGC凋亡。因此，MSC-Exo以及MSC等在臨床治療NAION或基礎研究中具有廣闊的研究前景，其注射方式、治療劑量、應用時間、潛在風險等值得深入探討。
NAION臨床研究的輔助檢查逐漸多元化。供應前部視神經的小動脈供血不足是NAION的病理基礎，且高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征等影響血液流變學的疾病是NAION的危險因素，因此血流形態與功能的監測十分重要，除視力、視野檢查外，OCT以及彩色多普勒超聲（CDFI）、核磁共振成像等檢查應用較為廣泛。近5年OCTA應用于神經眼科的相關研究增加，與CDFI檢測頸動脈、眼球后血管血流參數不同[15]，OCTA能夠定量檢測不同時期NAION的視盤缺血情況。胡立影等[16]應用OCTA觀察了40例AION患者的視盤血流灌注情況，發現急性期患者視盤血流灌注減少，3個月后血流恢復。此后，又有研究人員聯合應用OCTA和其他影像技術及視功能檢查分析不同時期NAION視盤及黃斑的血流灌注情況[17-19]。上述檢查在血流動力學、形態學方面提供了NAION早期診斷、病理機制研究、危險因素篩查的依據和可能性。
基礎研究。一方面，由前期AION動物模型不同誘導方法的探索，到后來以PDT建立AION動物模型為主，在細胞分子水平進一步探索該病的生理病理機制，挖掘潛在的治療靶點，國內在制備AION動物的選擇上以大鼠及兔為主。胡立影等[20]定量分析NAION大鼠模型中視神經組織蛋白表達變化，發現神經生長、能量代謝、軸漿運輸及凋亡等信號通路相關蛋白的表達共同參與NAION中神經細胞的凋亡。另一方面，從不同藥物，或同一藥物的不同給藥方式探討治療方式發揮神經保護作用的潛在機制，目前我國在該領域研究所應用的藥物多通過抗凋亡或減輕炎癥反應保護視神經，如腹腔注射糖皮質激素、玻璃體腔注射曲安奈德或抗血管內皮生長因子或睫狀神經營養因子、皮下注射G-CSF等。有研究應用Omega-3多不飽和脂肪酸飼養AION大鼠，發現其能夠減少RGC凋亡，調節巨噬細胞極化，減輕炎癥因子導致的視神經損傷[21]。長春胺可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/內皮型一氧化氮合酶信號通路減少RGC凋亡而發揮神經保護效能[22]。王影等[23]在前期臨床經驗的基礎上提出“沿視覺傳導通路電針療法”，建立AION兔模型進行實驗驗證，進一步揭示了中醫治療AION的現代科學內涵，結果顯示針刺可以抑制凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相關X蛋白（Bax）的表達，上調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，且增加電針刺激能夠協同增效。其團隊又對比了針刺治療NAION選穴療效的差異，實驗證實眶內（睛明、承泣、球后）及眶外（攢竹、魚腰、竅明）選穴相結合可明顯抑制Bax及半胱氨酸蛋白酶3的表達，促進Bcl-2表達以發揮神經保護作用[24]。相較于AION在發病機制上的廣泛研究，PION由于缺乏臨床樣本且基礎研究較少，其機制尚未闡明。Wang等[25]同樣采用PDT誘導大鼠PION模型，但不同的是，研究者通過暴露視神經，選擇性激光照射造成球后視神經的缺血，并在玻璃體腔注射睫狀神經營養因子和腦源性神經營養因子，發現其能夠增加RGC短期存活率。
基因學方面研究較薄弱。相比于中文文獻，英文文獻的此類研究較多（8篇），進一步揭示了NAION的發病機制。多項研究發現GSTM1、GSTT1、ATOH7、ET-1、ACE、APOE基因多態性增加了NAION的易感性。
其他。ION也可作為全身疾病并發癥，或繼發于手術后、藥物不良反應等；該領域的中文、英文Meta分析是近年來常見的二次研究，NAION的危險因素如睡眠呼吸暫停綜合征、夜間低血壓、糖尿病，治療藥物如糖皮質激素，OCTA的應用為Meta分析類研究的主要關注點。
雖然近20年我國ION相關研究取得了諸多進步，但仍存在以下問題：（1）未見突破性的機制研究成果及有效治療方式的確證性研究，尚未形成該領域的高質量循證醫學指南；另外，ION的中西醫治療有其各自特點，如何將兩者有機結合應用于臨床值得引起未來關注；建立不同中醫證候的ION動物模型，設定療效評價標準，以評估中藥或針刺療效及潛在靶點也是中醫在該領域值得深入探索的方向。（2）基于當前大數據時代背景，搭建信息互聯的病例數據庫，采集ION病例隨訪過程中的相關檢查資料，加強國內跨區域合作以及國內外研究人員溝通，也有利于提高我國ION領域的臨床研究質量。
此外，本研究由于文獻較多，提取文獻內容有限，部分與“ION”主題類似的文獻混雜其中，因此今后開展相關研究還需進一步把控文獻質量，使可視化結果更為準確。同時，為提高該領域文獻計量學研究的深度，增強研究科學性，使定量描述與定性分析相結合，還應納入更多維度的評價指標如被引頻次等論文層級指標，影響因子等期刊層級指標，H指數、G指數等作者層級指標，進一步闡述各個計量指標之間的相關性或因果關系。
