免疫檢查點抑制劑（ICI）通過調節免疫細胞與癌細胞的相互作用，促進免疫系統去抑制作用，從而靶向多種類型的惡性腫瘤，為腫瘤學領域帶來了革命性變化。然而免疫系統的調節也會引發相關的不良反應。ICI相關的眼部不良反應發病率低，如不及時診治會對患者產生嚴重影響。但治療目前尚無相關臨床治療指南，治療決策很大程度上取決于臨床判斷和經驗。ICI相關的眼部不良反應的發病機制目前尚不完全明確，對其作用機制的進一步研究能夠為ICI相關的眼部不良反應的早期診斷和治療提供新思路。
引用本文： 郭未艷, 藺雪梅, 吳松笛. 免疫檢查點抑制劑治療相關眼部不良反應的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(12): 1033-1038. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230313-00120 復制
免疫檢查點抑制劑（ICI）是腫瘤學領域中一種革命性的新療法，它利用免疫系統的力量通過調節免疫細胞和癌細胞相互作用來對抗癌癥[1]。目前，ICI分為三類，分別為細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑和程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑[1]。CTLA-4抑制劑是通過降低CTLA-4與分化簇28（CD28）之間的優先結合，使CD28與B7結合并激活T細胞，從而增強抗腫瘤活性，主要治療藥物為伊匹木單抗[2]。PD-1和PD-L1抑制劑通過抑制免疫應答的PD-1（在T細胞或B細胞上表達）和PD-L1（在腫瘤細胞等細胞上表達）相互作用發揮作用，主要治療藥物包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、特瑞利珠單抗和卡瑞利珠單抗等[3]。目前ICI已逐漸應用于黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌和腎癌等的治療。
隨著ICI的推廣應用，相關多個系統的不良反應也有較多報道，如皮膚、心臟、胃腸道、肝臟、內分泌系統、肺、腎、神經系統及眼部不良反應等[4-5]。與其他系統相比，眼部不良反應發生率較低，常見的不良反應為干眼、葡萄膜炎。視覺傳入障礙，如視神經炎（ON）、視神經視網膜炎也越來越多被報道[6-8]。國內學者對ICI相關的眼科和神經系統并發癥進行描述[9-10]，但這些文獻較少涉及視覺通路，特別是神經眼科并發癥目前國內尚無相關描述。現就ICI治療相關眼部不良反應的研究進展作一綜述，以期為臨床醫生早期識別和治療ICI相關的眼部不良反應提供參考。
1 ICI相關的眼部不良反應
1.1 ICI相關的結膜炎和角膜炎
結膜炎是ICI相關的眼表常見的不良反應之一，主要表現為眼睛發紅、發癢、流淚、灼燒或刺痛及有異物感等[6]。Park等[11]報道，使用伊匹木單抗的腫瘤患者結膜炎發生率高于其他ICI，臨床癥狀出現較晚，從使用后第9周開始出現，最長可在用藥后60周出現。
ICI相關的角膜炎主要表現為眼紅、眼痛和視力下降。Papavasileiou等[12]報道了1例55歲女性轉移性黑色素瘤患者，在接受伊匹木單抗和貝伐單抗治療的第3個周期后，出現雙眼疼痛，診斷為周圍性潰瘍性角膜炎。Park等[11]報道，伊匹木單抗和納武利尤單抗是引起角膜炎的主要ICI。此外，干眼也是ICI常見的眼表不良反應，主要表現為眼干、眼紅、眼疲勞、畏光、灼燒感、刺痛感或異物感[6]。納武利尤單抗易引起干眼，平均發病時間為使用ICI后6.5個月[6,11]。
1.2 ICI相關的視網膜病變
ICI相關的視網膜病變主要表現為視力下降、暗點、閃光、夜盲、視網膜脫離等，其中視網膜脫離是最為常見的視網膜疾病[6]。ICI類均可能引起視網膜病變，其中伊匹木單抗報道較多。既往Mantopoulos等[13]和Crews等[14]各報道了1例經伊匹木單抗治療的皮膚黑色素瘤患者，分別在4個治療周期和治療后6周發生了雙側脈絡膜病變和漿液性視網膜脫離。當高度懷疑為ICI相關的視網膜病變，早期診斷和早期治療對于降低視網膜細胞不可逆性免疫損傷的風險至關重要。光相干斷層掃描、眼底自身熒光、視野和電生理檢查等有助于疾病的早期診斷。
Zhou和Wei[6]報道79例使用ICI治療的肺癌患者，葡萄膜炎為其常見的眼部并發癥，通常發生在使用ICI之后的10周內。患者主要表現為眼部疼痛、發紅、畏光和視力模糊等。帕博利珠單抗為最常引起葡萄膜炎的藥物，與PD-1抑制劑在肺癌中的高使用率有關。Bomze等[7]報道，PD-1抑制劑最易引起葡萄膜炎。
1.3 ICI相關的眼眶病變
ICI可誘發眼眶炎癥，主要表現為眼痛、眼球突出、視力下降、復視和眶周水腫等，伊匹木單抗是引起眼眶炎癥的主要ICI[6]。眼眶炎癥可累及淚腺、肌肉和眼眶脂肪。眼眶炎癥累及肌肉也可表現為肌肉疲勞，類似重癥肌無力（MG）的癥狀，肌電圖改變，肌酸激酶升高，但乙酰膽堿受體抗體為陰性[15]。
2 ICI相關的傳入視覺障礙
視覺傳入系統是指從視網膜神經節細胞層開始，經視神經、視交叉、視束、視放射至枕葉視皮質的視覺傳導通路[16]。因此，視覺通路中任何結構受損，都可能導致視覺傳入障礙。ICI相關的視覺傳入障礙主要包括ON、視神經視網膜炎和巨細胞動脈炎導致的視網膜中央動脈阻塞或缺血性視盤病變等。
2.1 ICI相關的ON
與ICI相關的ON較為罕見，Francis等[8]報道11例18只眼，其中16只眼表現為無痛性視力下降和（或）無玻璃體混濁的飛蚊癥，14只眼表現為視神經受累。18只眼中，其中有12只眼發生色覺障礙，而16只眼除了視力下降外，還有傳入性瞳孔功能障礙或視野缺損。視野缺損類型包括弓形/垂直缺損，全視野光敏度下降、中央/中心盲點或無缺損。發病時間為第2～95治療周期，中位時間為使用ICI的第4個治療周期。一項meta分析報道，ICI相關的ON發生率為0.43%；CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制劑三種類型的ICI均與ON發生相關，其中伊匹木單抗相關的ON報道最多[17]。14例ICI患者中有11例患者出現雙側ON，7例ICI患者出現視力喪失，12例ICI患者出現視盤水腫，僅1例ICI患者出現眼痛癥狀，與Francis等[8]的研究結果相似。14例ICI患者發病時間為第1～5個治療周期，發病的中位時間與Francis等[8]的研究結果相似[17]。以上研究均證實原發疾病種類與ON之間無特異性，原發疾病包括皮膚黑色素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性膠質細胞瘤等。當患者臨床表現與ON一致，且核磁共振成像（MRI）顯示視神經增強時，可診斷為ON[17]。此外，裂隙燈顯微鏡檢查、瞳孔光反應試驗、光相干斷層掃描、視野檢查、視覺誘發電位等可用于ON的檢查[18]。
既往Shimada等[19]和Hirano等[20]分別報道了2例肺腺癌患者使用帕博利珠單抗后引起的抗水通道蛋白4（AQP4-Ab）陽性的視神經脊髓炎（NMOSD）。Khimani等[21]等報道了1例葡萄膜黑色素瘤的患者在使用納武利尤單抗和伊匹木單抗后引起的NMOSD，其AQP4-Ab抗體為陽性。因此對于懷疑ICI相關ON或NMOSD的患者，完善相關抗體檢測有助于疾病的診斷。
2.2 ICI相關巨細胞動脈炎
既往研究報道了5例腫瘤患者（3例黑色素瘤、1例非小細胞肺癌和1例轉移性胸膜間皮瘤）在使用了納武利尤單抗與伊匹木單抗聯用或單用帕博利珠單抗治療1～30個周期后出現了視力模糊、復視、短暫視力喪失，同時伴有頭痛、頭皮壓痛、頜跛行，診斷為巨細胞動脈炎[22-26]。巨細胞動脈炎可導致血管狹窄或閉塞，從而導致視網膜缺血，繼發視網膜中央動脈阻塞或缺血性視盤病變，導致患者視力短暫/永久喪失、復視[22-26]。可通過檢眼鏡、熒光素眼底血管造影、吲哚青綠血管造影、顳動脈活檢、高分辨彩色多普勒超聲、MRI和CT等檢查手段協助診斷疾病[6]。
2.3 ICI相關的視神經視網膜炎
ICI相關的視神經視網膜炎報道罕見，僅Hahn和Pepple[27]報告了1例轉移性黑色素瘤患者使用伊匹木單抗后繼發的雙側神經視網膜炎患者，表現為無痛性中心視野缺損、視物變形、視盤和黃斑水腫。
2.4 ICI相關的枕葉區腦梗死
ICI也可能導致腦卒中的發生，如腦梗死部位位于視神經束及外側膝狀體或枕葉等部位時，也會導致視野缺損[28-29]。
3 ICI相關的視覺傳出障礙
視覺傳出系統即眼球運動傳出系統，指大腦半球額葉的眼球側視運動中樞、額葉、腦橋束、腦干側視中樞、位于腦干的眼球運動神經核、眼球運動神經以及所支配的眼內肌和眼外肌所組成的支配眼球運動的神經傳導通路[16]。其中任一神經傳導通路受損，均可導致眼球運動障礙。ICI相關的視覺傳出系統障礙通常包括MG、甲狀腺相關眼病（TAO）、眼眶肌炎、全身性肌炎伴上瞼下垂、動眼神經麻痹、眶尖綜合征、痛性眼肌麻痹和核間性眼肌麻痹等。
3.1 ICI相關的MG
ICI相關的MG可伴或不伴有疊加綜合征，包括肌炎、心肌炎或甲狀腺炎。Johnson等[30]研究發現，ICI相關MG的發生率為0.47%，絕大部分與使用PD-1或PD-L1抑制劑相關。ICI相關的MG通常在用藥后早期出現，中位發生時間29 d，常伴發心肌炎和肌炎并發癥。Safa等[31]對65例ICI相關的MG患者進行了回顧性分析，平均年齡73歲，42例男性，53例MG患者使用了PD-1抑制劑，轉移性黑色素瘤為最常見的癌癥類型。65例MG患者中，最常見的眼部表現是上瞼下垂，其他眼部癥狀為復視、視物模糊。常見的非眼部癥狀為呼吸困難、肢體無力、吞咽困難等。從ICI開始使用至首次出現MG癥狀的中位時間為4周，與Johnson等[30]報道一致。Suzuki等[32]對比了使用納武利尤單抗相關的MG和特發性MG患者的臨床表現，研究發現ICI相關MG患者更易累及延髓，伴有吞咽困難、構音障礙和呼吸困難，以及肌無力危象。因此，需要對ICI治療后出現疲乏無力的患者進行廣泛的檢查。應對懷疑ICI相關MG的患者進行抗乙酰膽堿受體抗體、肌酸激酶和肌鈣蛋白等檢查，并排除重疊肌炎和心肌炎，因為后者具有潛在的致命性，更有可能進展為呼吸衰竭[32]。與ICI相關MG也可能檢測不到或有較低的抗乙酰膽堿受體抗體滴度[31-32]。ICI相關MG可能檢測到肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體、人抗連接素抗體等[33-34]，因此對于乙酰膽堿抗體陰性的ICI相關MG的患者，應注意肌無力相關的其他少見抗體。
3.2 ICI相關的TAO
甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退）是ICI最常見的內分泌毒性之一，通常與抗PD-1抑制劑類相關[35]。TAO表現為眼球突出、眼瞼異常或繼發于眼外肌受累的眼肌麻痹，還存在視神經壓迫的風險[17, 35]。Peiffert等[36]報道了5例（原發病分別為漿液性卵巢癌、子宮內膜癌、支氣管小細胞癌、黑色素瘤及表皮樣肺癌）ICI相關的TAO，患者在治療前均無自身免疫性疾病或甲狀腺功能障礙病史，在分別使用PD-1抑制劑單藥治療或PD-L1和CTLA-4抑制劑聯合使用后迅速出現TAO，但未出現嚴重的甲狀腺功能亢進，且TAO的癥狀均較輕。另外3例患者在使用ICI前已診斷為TAO，治療后出現了繼發性甲狀腺功能減退[36]。Yu等[17]報道5例黑色素瘤患者使用伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等ICI后出現相關的TAO。臨床癥狀出現在ICI使用后的1～6個周期，通常為眼球突出、球結膜水腫和眼外肌增厚。在TAO中，眼眶成像檢查可見眼外肌增厚和增大，但不累及肌腱。患者通常伴有甲狀腺功能異常，但約5%的患者甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退。
此外，也有研究報道，在既往無甲狀腺疾病史的患者中，經ICI治療后表現出TAO樣眼眶炎性綜合征，表現為眼外肌梭形肥大，以及抗甲狀腺過氧化物酶、抗甲狀腺球蛋白陽性，偶有抗促甲狀腺激素受體抗體[37]。
3.3 ICI相關的眼眶肌炎
既往研究報道了16例使用了帕博利珠單抗或伊匹木單抗單獨或聯合納武利尤單抗的腫瘤患者發生眼眶肌炎[17]，其中7例為黑色素瘤患者。13例患者并發癥發病時間在化學藥物治療以下簡稱為化療開始的前4個周期內，有1例患者發生在第51個化療周期。主要為眼肌麻痹、上瞼下垂、復視、眼球突出，部分患者還出現眼周痛、結膜充血、眼瞼水腫等[17, 38]。需要注意的是，眼眶肌炎患者眼眶成像中通常累及肌腱，可以與TAO相鑒別[17]。
3.4 ICI相關的全身性肌炎伴眼部表現
肌炎是ICI常見的不良反應之一，除了常見的肢體無力、肌肉痛、眼球麻痹等癥狀外，部分患者還表現為上瞼下垂、復視等眼部癥狀[39]。主要引起肌炎的藥物有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗單用/聯合納武利尤單抗合用，涉及的原發疾病主要包括黑色素瘤和肺腺癌[17]。全身性肌炎伴眼部表現癥狀往往出現較早，多發生在前3個治療周期內[17]。Kang等[40]報道了1例頭頸部鱗狀細胞癌的患者在使用納武利尤單抗后第3周出現了全身肌炎伴上瞼下垂，同時伴有肌酸激酶顯著升高。
3.5 ICI相關其他視覺傳出障礙
ICI相關眼部其他不良反應發生率更低，但在文獻中也有報道。既往Kao等[41]報道了1例平滑肌肉瘤的患者，使用納武利尤單抗后發生雙側核間性眼肌麻痹，MRI未見異常。Mancone等[42]報道了1例肺鱗狀細胞癌的患者，使用納武利尤單抗后發生動眼神經麻痹，主要表現為復視和上瞼下垂。此外，伊匹木單抗也被報道發生眶尖綜合征和Tolosa-Hunt綜合征，前者表現為無痛性視力喪失、上瞼下垂、眼肌麻痹，后者表現為嚴重的單側眶周疼痛和眼肌麻痹[43-44]。Siegel等[45]報道1例納武利尤單抗引起的多顱神經病變的患者，主要表現為上瞼下垂、核間性眼肌麻痹、雙側第Ⅲ（動眼神經）、Ⅶ（面神經）、Ⅹ（迷走神經）和Ⅻ（舌下神經）顱神經損害。
4 ICI相關眼部不良反應的治療和轉歸
ICI相關眼部不良反應的治療目前尚無相關臨床指南，治療決策很大程度上取決于臨床判斷和經驗。Francis等[8]報道11例ICI相關ON患者，大部分患者口服皮質類固醇激素，部分患者接受了經靜脈注射利妥昔單抗、人免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換（PE）治療。經過治療后，大部分患者ON的臨床癥狀出現不同程度好轉，部分患者恢復正常，但仍有少數患者視力未出現明顯改善，甚至加重。在腫瘤患者并發ICI相關眼部不良反應的一項meta分析報道，幾乎所有患者初始治療都需要大劑量皮質類固醇激素[17]。大多數視覺傳入障礙的患者采用靜脈注射皮質類固醇激素治療，部分患者口服皮質類固醇激素治療。在所有視覺傳入和傳出障礙的患者中，部分需要額外的免疫調節治療，其中最常見的是IVIG治療。輕癥患者在癥狀緩解后，可考慮再使用ICI。大多數患者停用ICI，并全身使用皮質類固醇激素后，臨床癥狀改善或完全緩解。與以上研究相似，Sun等[46]研究報道，31例不同腫瘤（其中16例惡性黑色素瘤、6例非小細胞肺癌及2例頭頸部鱗狀細胞癌等）ICI相關神經眼科并發癥患者，在使用全身性皮質類固醇激素后，可改善大多數視神經病變患者臨床癥狀，并改善其他眼科癥狀。但對于并發MG的患者，除皮質類固醇激素外，還通常需要使用IVIG或PE治療，早期使用IVIG或PE治療可能比單獨使用皮質類固醇激素獲得預后更好[31, 46]。涉及眼表的并發癥，如干眼、結膜炎、角膜炎等，通過局部治療通常可以使臨床癥狀得到改善，必要時還需全身給予皮質類固醇激素[11]。
5 ICI相關眼部不良反應的發病機制
ICI的不良反應可能與其作用機制有關。為了靶向和消除腫瘤細胞，T細胞需要兩種刺激信號來激活。一種是由抗原提呈細胞（APC）上的T細胞受體（TCR）和主要組織相容性復合體Ⅱ類分子介導的直接抗原刺激。另一種依賴于T細胞表面CD28受體和APC表面CD80/86（B7）的共刺激作用[47]。T細胞活化導致其增殖、細胞因子產生以及CTLA-4和PD-1表達。CTLA-4具有比CD28更高的親和力，有助于競爭性結合CD80/86，從而鈍化免疫應答。除了CTLA-4介導的T細胞和APC之間的抑制性相互作用外，調節性T細胞（Treg細胞）產生的免疫抑制性細胞因子，也抑制T細胞活化和增殖[47-48]。相反，PD-1與PD-L1不抑制共刺激，而是通過抑制TCR下游信號傳導，導致轉錄因子和細胞因子減少，以及Treg細胞抑制作用增強[49]。CTL-A和PD-1/PD-L1抑制劑均可增強效應T細胞的活化和增殖，消除Treg細胞功能，誘導炎性細胞因子，可能增強體液自身免疫，并在多個器官中引起一系列自身免疫相關不良反應[47]。CTLA-4抑制劑作用于淋巴組織中T細胞激活的早期階段，因此會導致廣泛的、非特異性的免疫反應激活。而PD-1抑制劑通過在腫瘤微環境和組織中更特異性地作用于T細胞，使其不良反應較CTLA-4抑制劑更有限[49]。
目前，ICI相關的眼部不良反應發病機制尚不完全明確。眼部有特殊的機制來阻止炎癥和感染因子的侵襲，從而保護視覺功能。解剖學機制，如血視網膜屏障和傳出淋巴管的缺失，使眼睛免受感染。而免疫機制，如Fas配體和腫瘤生長因子β的上調，可以通過將T細胞轉化為Treg細胞并導致免疫細胞死亡來預防炎癥。ICI的使用可能會阻斷這些Treg細胞，從而導致眼部不良反應[50]。研究顯示視網膜色素上皮細胞同時表達PD-L1和CD86，它們可以分別與PD-l和CTLA-4相互作用，從而發揮眼部免疫的赦免作用，當PD-l和CTLA-4通路被阻斷時，可以觸發眼內組織的免疫應答，這也可以部分解釋其眼部相關不良反應[51]。此外，一些患者可能存在被免疫耐受抑制的臨床前自身免疫性疾病。當使用ICI治療時，免疫耐受被打破，導致自身抗體產生，使得自身免疫性疾病顯現。如一些ICI相關的肌炎、MG可能與這一作用機制有關[52]。然而，ICI相關眼部不良反應的發生機制仍需進一步研究。
此外，對于惡性腫瘤患者發生的ICI相關眼部不良反應，尤其是神經眼科不良反應，還應與副腫瘤綜合征或浸潤性或轉移性病變相鑒別。可通過眼眶CT或MRI檢查、血液及腦脊液中的副腫瘤抗體（抗神經元核抗體1型、浦肯野細胞抗體1型、抗神經元核抗體2型、腦衰反應調節蛋白5抗體、抗乳腺癌相關抗原2/類似癌性神經系統抑制物抗體及抗兩親性蛋白抗體等）檢測等手段加以鑒別[53]。
6 小結和展望
近年來，CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在腫瘤患者的治療中越來越多被使用。隨著這些藥物的廣泛使用，其并發的不良反應也逐漸引起重視。雖然ICI相關的眼部不良反應發病率低，但如不及時診治會對患者產生嚴重影響。ICI相關的眼部不良反應的機制可能與眼部特殊的解剖學結構、免疫學機制及免疫耐受的破壞有關，但其確切具體機制仍不完全明確，未來仍需進一步研究。明確ICI相關眼部不良反應的作用機制，能夠為探索其導致神經眼科疾病的早診斷和早治療提供新思路，從而更好地保護視網膜細胞，對維持視功能具有重要的臨床和科學意義。
免疫檢查點抑制劑（ICI）是腫瘤學領域中一種革命性的新療法，它利用免疫系統的力量通過調節免疫細胞和癌細胞相互作用來對抗癌癥[1]。目前，ICI分為三類，分別為細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑和程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑[1]。CTLA-4抑制劑是通過降低CTLA-4與分化簇28（CD28）之間的優先結合，使CD28與B7結合并激活T細胞，從而增強抗腫瘤活性，主要治療藥物為伊匹木單抗[2]。PD-1和PD-L1抑制劑通過抑制免疫應答的PD-1（在T細胞或B細胞上表達）和PD-L1（在腫瘤細胞等細胞上表達）相互作用發揮作用，主要治療藥物包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、特瑞利珠單抗和卡瑞利珠單抗等[3]。目前ICI已逐漸應用于黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌和腎癌等的治療。
隨著ICI的推廣應用，相關多個系統的不良反應也有較多報道，如皮膚、心臟、胃腸道、肝臟、內分泌系統、肺、腎、神經系統及眼部不良反應等[4-5]。與其他系統相比，眼部不良反應發生率較低，常見的不良反應為干眼、葡萄膜炎。視覺傳入障礙，如視神經炎（ON）、視神經視網膜炎也越來越多被報道[6-8]。國內學者對ICI相關的眼科和神經系統并發癥進行描述[9-10]，但這些文獻較少涉及視覺通路，特別是神經眼科并發癥目前國內尚無相關描述。現就ICI治療相關眼部不良反應的研究進展作一綜述，以期為臨床醫生早期識別和治療ICI相關的眼部不良反應提供參考。
1 ICI相關的眼部不良反應
1.1 ICI相關的結膜炎和角膜炎
結膜炎是ICI相關的眼表常見的不良反應之一，主要表現為眼睛發紅、發癢、流淚、灼燒或刺痛及有異物感等[6]。Park等[11]報道，使用伊匹木單抗的腫瘤患者結膜炎發生率高于其他ICI，臨床癥狀出現較晚，從使用后第9周開始出現，最長可在用藥后60周出現。
ICI相關的角膜炎主要表現為眼紅、眼痛和視力下降。Papavasileiou等[12]報道了1例55歲女性轉移性黑色素瘤患者，在接受伊匹木單抗和貝伐單抗治療的第3個周期后，出現雙眼疼痛，診斷為周圍性潰瘍性角膜炎。Park等[11]報道，伊匹木單抗和納武利尤單抗是引起角膜炎的主要ICI。此外，干眼也是ICI常見的眼表不良反應，主要表現為眼干、眼紅、眼疲勞、畏光、灼燒感、刺痛感或異物感[6]。納武利尤單抗易引起干眼，平均發病時間為使用ICI后6.5個月[6,11]。
1.2 ICI相關的視網膜病變
ICI相關的視網膜病變主要表現為視力下降、暗點、閃光、夜盲、視網膜脫離等，其中視網膜脫離是最為常見的視網膜疾病[6]。ICI類均可能引起視網膜病變，其中伊匹木單抗報道較多。既往Mantopoulos等[13]和Crews等[14]各報道了1例經伊匹木單抗治療的皮膚黑色素瘤患者，分別在4個治療周期和治療后6周發生了雙側脈絡膜病變和漿液性視網膜脫離。當高度懷疑為ICI相關的視網膜病變，早期診斷和早期治療對于降低視網膜細胞不可逆性免疫損傷的風險至關重要。光相干斷層掃描、眼底自身熒光、視野和電生理檢查等有助于疾病的早期診斷。
Zhou和Wei[6]報道79例使用ICI治療的肺癌患者，葡萄膜炎為其常見的眼部并發癥，通常發生在使用ICI之后的10周內。患者主要表現為眼部疼痛、發紅、畏光和視力模糊等。帕博利珠單抗為最常引起葡萄膜炎的藥物，與PD-1抑制劑在肺癌中的高使用率有關。Bomze等[7]報道，PD-1抑制劑最易引起葡萄膜炎。
1.3 ICI相關的眼眶病變
ICI可誘發眼眶炎癥，主要表現為眼痛、眼球突出、視力下降、復視和眶周水腫等，伊匹木單抗是引起眼眶炎癥的主要ICI[6]。眼眶炎癥可累及淚腺、肌肉和眼眶脂肪。眼眶炎癥累及肌肉也可表現為肌肉疲勞，類似重癥肌無力（MG）的癥狀，肌電圖改變，肌酸激酶升高，但乙酰膽堿受體抗體為陰性[15]。
2 ICI相關的傳入視覺障礙
視覺傳入系統是指從視網膜神經節細胞層開始，經視神經、視交叉、視束、視放射至枕葉視皮質的視覺傳導通路[16]。因此，視覺通路中任何結構受損，都可能導致視覺傳入障礙。ICI相關的視覺傳入障礙主要包括ON、視神經視網膜炎和巨細胞動脈炎導致的視網膜中央動脈阻塞或缺血性視盤病變等。
2.1 ICI相關的ON
與ICI相關的ON較為罕見，Francis等[8]報道11例18只眼，其中16只眼表現為無痛性視力下降和（或）無玻璃體混濁的飛蚊癥，14只眼表現為視神經受累。18只眼中，其中有12只眼發生色覺障礙，而16只眼除了視力下降外，還有傳入性瞳孔功能障礙或視野缺損。視野缺損類型包括弓形/垂直缺損，全視野光敏度下降、中央/中心盲點或無缺損。發病時間為第2～95治療周期，中位時間為使用ICI的第4個治療周期。一項meta分析報道，ICI相關的ON發生率為0.43%；CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制劑三種類型的ICI均與ON發生相關，其中伊匹木單抗相關的ON報道最多[17]。14例ICI患者中有11例患者出現雙側ON，7例ICI患者出現視力喪失，12例ICI患者出現視盤水腫，僅1例ICI患者出現眼痛癥狀，與Francis等[8]的研究結果相似。14例ICI患者發病時間為第1～5個治療周期，發病的中位時間與Francis等[8]的研究結果相似[17]。以上研究均證實原發疾病種類與ON之間無特異性，原發疾病包括皮膚黑色素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性膠質細胞瘤等。當患者臨床表現與ON一致，且核磁共振成像（MRI）顯示視神經增強時，可診斷為ON[17]。此外，裂隙燈顯微鏡檢查、瞳孔光反應試驗、光相干斷層掃描、視野檢查、視覺誘發電位等可用于ON的檢查[18]。
既往Shimada等[19]和Hirano等[20]分別報道了2例肺腺癌患者使用帕博利珠單抗后引起的抗水通道蛋白4（AQP4-Ab）陽性的視神經脊髓炎（NMOSD）。Khimani等[21]等報道了1例葡萄膜黑色素瘤的患者在使用納武利尤單抗和伊匹木單抗后引起的NMOSD，其AQP4-Ab抗體為陽性。因此對于懷疑ICI相關ON或NMOSD的患者，完善相關抗體檢測有助于疾病的診斷。
2.2 ICI相關巨細胞動脈炎
既往研究報道了5例腫瘤患者（3例黑色素瘤、1例非小細胞肺癌和1例轉移性胸膜間皮瘤）在使用了納武利尤單抗與伊匹木單抗聯用或單用帕博利珠單抗治療1～30個周期后出現了視力模糊、復視、短暫視力喪失，同時伴有頭痛、頭皮壓痛、頜跛行，診斷為巨細胞動脈炎[22-26]。巨細胞動脈炎可導致血管狹窄或閉塞，從而導致視網膜缺血，繼發視網膜中央動脈阻塞或缺血性視盤病變，導致患者視力短暫/永久喪失、復視[22-26]。可通過檢眼鏡、熒光素眼底血管造影、吲哚青綠血管造影、顳動脈活檢、高分辨彩色多普勒超聲、MRI和CT等檢查手段協助診斷疾病[6]。
2.3 ICI相關的視神經視網膜炎
ICI相關的視神經視網膜炎報道罕見，僅Hahn和Pepple[27]報告了1例轉移性黑色素瘤患者使用伊匹木單抗后繼發的雙側神經視網膜炎患者，表現為無痛性中心視野缺損、視物變形、視盤和黃斑水腫。
2.4 ICI相關的枕葉區腦梗死
ICI也可能導致腦卒中的發生，如腦梗死部位位于視神經束及外側膝狀體或枕葉等部位時，也會導致視野缺損[28-29]。
3 ICI相關的視覺傳出障礙
視覺傳出系統即眼球運動傳出系統，指大腦半球額葉的眼球側視運動中樞、額葉、腦橋束、腦干側視中樞、位于腦干的眼球運動神經核、眼球運動神經以及所支配的眼內肌和眼外肌所組成的支配眼球運動的神經傳導通路[16]。其中任一神經傳導通路受損，均可導致眼球運動障礙。ICI相關的視覺傳出系統障礙通常包括MG、甲狀腺相關眼病（TAO）、眼眶肌炎、全身性肌炎伴上瞼下垂、動眼神經麻痹、眶尖綜合征、痛性眼肌麻痹和核間性眼肌麻痹等。
3.1 ICI相關的MG
ICI相關的MG可伴或不伴有疊加綜合征，包括肌炎、心肌炎或甲狀腺炎。Johnson等[30]研究發現，ICI相關MG的發生率為0.47%，絕大部分與使用PD-1或PD-L1抑制劑相關。ICI相關的MG通常在用藥后早期出現，中位發生時間29 d，常伴發心肌炎和肌炎并發癥。Safa等[31]對65例ICI相關的MG患者進行了回顧性分析，平均年齡73歲，42例男性，53例MG患者使用了PD-1抑制劑，轉移性黑色素瘤為最常見的癌癥類型。65例MG患者中，最常見的眼部表現是上瞼下垂，其他眼部癥狀為復視、視物模糊。常見的非眼部癥狀為呼吸困難、肢體無力、吞咽困難等。從ICI開始使用至首次出現MG癥狀的中位時間為4周，與Johnson等[30]報道一致。Suzuki等[32]對比了使用納武利尤單抗相關的MG和特發性MG患者的臨床表現，研究發現ICI相關MG患者更易累及延髓，伴有吞咽困難、構音障礙和呼吸困難，以及肌無力危象。因此，需要對ICI治療后出現疲乏無力的患者進行廣泛的檢查。應對懷疑ICI相關MG的患者進行抗乙酰膽堿受體抗體、肌酸激酶和肌鈣蛋白等檢查，并排除重疊肌炎和心肌炎，因為后者具有潛在的致命性，更有可能進展為呼吸衰竭[32]。與ICI相關MG也可能檢測不到或有較低的抗乙酰膽堿受體抗體滴度[31-32]。ICI相關MG可能檢測到肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體、人抗連接素抗體等[33-34]，因此對于乙酰膽堿抗體陰性的ICI相關MG的患者，應注意肌無力相關的其他少見抗體。
3.2 ICI相關的TAO
甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退）是ICI最常見的內分泌毒性之一，通常與抗PD-1抑制劑類相關[35]。TAO表現為眼球突出、眼瞼異常或繼發于眼外肌受累的眼肌麻痹，還存在視神經壓迫的風險[17, 35]。Peiffert等[36]報道了5例（原發病分別為漿液性卵巢癌、子宮內膜癌、支氣管小細胞癌、黑色素瘤及表皮樣肺癌）ICI相關的TAO，患者在治療前均無自身免疫性疾病或甲狀腺功能障礙病史，在分別使用PD-1抑制劑單藥治療或PD-L1和CTLA-4抑制劑聯合使用后迅速出現TAO，但未出現嚴重的甲狀腺功能亢進，且TAO的癥狀均較輕。另外3例患者在使用ICI前已診斷為TAO，治療后出現了繼發性甲狀腺功能減退[36]。Yu等[17]報道5例黑色素瘤患者使用伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等ICI后出現相關的TAO。臨床癥狀出現在ICI使用后的1～6個周期，通常為眼球突出、球結膜水腫和眼外肌增厚。在TAO中，眼眶成像檢查可見眼外肌增厚和增大，但不累及肌腱。患者通常伴有甲狀腺功能異常，但約5%的患者甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退。
此外，也有研究報道，在既往無甲狀腺疾病史的患者中，經ICI治療后表現出TAO樣眼眶炎性綜合征，表現為眼外肌梭形肥大，以及抗甲狀腺過氧化物酶、抗甲狀腺球蛋白陽性，偶有抗促甲狀腺激素受體抗體[37]。
3.3 ICI相關的眼眶肌炎
既往研究報道了16例使用了帕博利珠單抗或伊匹木單抗單獨或聯合納武利尤單抗的腫瘤患者發生眼眶肌炎[17]，其中7例為黑色素瘤患者。13例患者并發癥發病時間在化學藥物治療以下簡稱為化療開始的前4個周期內，有1例患者發生在第51個化療周期。主要為眼肌麻痹、上瞼下垂、復視、眼球突出，部分患者還出現眼周痛、結膜充血、眼瞼水腫等[17, 38]。需要注意的是，眼眶肌炎患者眼眶成像中通常累及肌腱，可以與TAO相鑒別[17]。
3.4 ICI相關的全身性肌炎伴眼部表現
肌炎是ICI常見的不良反應之一，除了常見的肢體無力、肌肉痛、眼球麻痹等癥狀外，部分患者還表現為上瞼下垂、復視等眼部癥狀[39]。主要引起肌炎的藥物有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗單用/聯合納武利尤單抗合用，涉及的原發疾病主要包括黑色素瘤和肺腺癌[17]。全身性肌炎伴眼部表現癥狀往往出現較早，多發生在前3個治療周期內[17]。Kang等[40]報道了1例頭頸部鱗狀細胞癌的患者在使用納武利尤單抗后第3周出現了全身肌炎伴上瞼下垂，同時伴有肌酸激酶顯著升高。
3.5 ICI相關其他視覺傳出障礙
ICI相關眼部其他不良反應發生率更低，但在文獻中也有報道。既往Kao等[41]報道了1例平滑肌肉瘤的患者，使用納武利尤單抗后發生雙側核間性眼肌麻痹，MRI未見異常。Mancone等[42]報道了1例肺鱗狀細胞癌的患者，使用納武利尤單抗后發生動眼神經麻痹，主要表現為復視和上瞼下垂。此外，伊匹木單抗也被報道發生眶尖綜合征和Tolosa-Hunt綜合征，前者表現為無痛性視力喪失、上瞼下垂、眼肌麻痹，后者表現為嚴重的單側眶周疼痛和眼肌麻痹[43-44]。Siegel等[45]報道1例納武利尤單抗引起的多顱神經病變的患者，主要表現為上瞼下垂、核間性眼肌麻痹、雙側第Ⅲ（動眼神經）、Ⅶ（面神經）、Ⅹ（迷走神經）和Ⅻ（舌下神經）顱神經損害。
4 ICI相關眼部不良反應的治療和轉歸
ICI相關眼部不良反應的治療目前尚無相關臨床指南，治療決策很大程度上取決于臨床判斷和經驗。Francis等[8]報道11例ICI相關ON患者，大部分患者口服皮質類固醇激素，部分患者接受了經靜脈注射利妥昔單抗、人免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換（PE）治療。經過治療后，大部分患者ON的臨床癥狀出現不同程度好轉，部分患者恢復正常，但仍有少數患者視力未出現明顯改善，甚至加重。在腫瘤患者并發ICI相關眼部不良反應的一項meta分析報道，幾乎所有患者初始治療都需要大劑量皮質類固醇激素[17]。大多數視覺傳入障礙的患者采用靜脈注射皮質類固醇激素治療，部分患者口服皮質類固醇激素治療。在所有視覺傳入和傳出障礙的患者中，部分需要額外的免疫調節治療，其中最常見的是IVIG治療。輕癥患者在癥狀緩解后，可考慮再使用ICI。大多數患者停用ICI，并全身使用皮質類固醇激素后，臨床癥狀改善或完全緩解。與以上研究相似，Sun等[46]研究報道，31例不同腫瘤（其中16例惡性黑色素瘤、6例非小細胞肺癌及2例頭頸部鱗狀細胞癌等）ICI相關神經眼科并發癥患者，在使用全身性皮質類固醇激素后，可改善大多數視神經病變患者臨床癥狀，并改善其他眼科癥狀。但對于并發MG的患者，除皮質類固醇激素外，還通常需要使用IVIG或PE治療，早期使用IVIG或PE治療可能比單獨使用皮質類固醇激素獲得預后更好[31, 46]。涉及眼表的并發癥，如干眼、結膜炎、角膜炎等，通過局部治療通常可以使臨床癥狀得到改善，必要時還需全身給予皮質類固醇激素[11]。
5 ICI相關眼部不良反應的發病機制
ICI的不良反應可能與其作用機制有關。為了靶向和消除腫瘤細胞，T細胞需要兩種刺激信號來激活。一種是由抗原提呈細胞（APC）上的T細胞受體（TCR）和主要組織相容性復合體Ⅱ類分子介導的直接抗原刺激。另一種依賴于T細胞表面CD28受體和APC表面CD80/86（B7）的共刺激作用[47]。T細胞活化導致其增殖、細胞因子產生以及CTLA-4和PD-1表達。CTLA-4具有比CD28更高的親和力，有助于競爭性結合CD80/86，從而鈍化免疫應答。除了CTLA-4介導的T細胞和APC之間的抑制性相互作用外，調節性T細胞（Treg細胞）產生的免疫抑制性細胞因子，也抑制T細胞活化和增殖[47-48]。相反，PD-1與PD-L1不抑制共刺激，而是通過抑制TCR下游信號傳導，導致轉錄因子和細胞因子減少，以及Treg細胞抑制作用增強[49]。CTL-A和PD-1/PD-L1抑制劑均可增強效應T細胞的活化和增殖，消除Treg細胞功能，誘導炎性細胞因子，可能增強體液自身免疫，并在多個器官中引起一系列自身免疫相關不良反應[47]。CTLA-4抑制劑作用于淋巴組織中T細胞激活的早期階段，因此會導致廣泛的、非特異性的免疫反應激活。而PD-1抑制劑通過在腫瘤微環境和組織中更特異性地作用于T細胞，使其不良反應較CTLA-4抑制劑更有限[49]。
目前，ICI相關的眼部不良反應發病機制尚不完全明確。眼部有特殊的機制來阻止炎癥和感染因子的侵襲，從而保護視覺功能。解剖學機制，如血視網膜屏障和傳出淋巴管的缺失，使眼睛免受感染。而免疫機制，如Fas配體和腫瘤生長因子β的上調，可以通過將T細胞轉化為Treg細胞并導致免疫細胞死亡來預防炎癥。ICI的使用可能會阻斷這些Treg細胞，從而導致眼部不良反應[50]。研究顯示視網膜色素上皮細胞同時表達PD-L1和CD86，它們可以分別與PD-l和CTLA-4相互作用，從而發揮眼部免疫的赦免作用，當PD-l和CTLA-4通路被阻斷時，可以觸發眼內組織的免疫應答，這也可以部分解釋其眼部相關不良反應[51]。此外，一些患者可能存在被免疫耐受抑制的臨床前自身免疫性疾病。當使用ICI治療時，免疫耐受被打破，導致自身抗體產生，使得自身免疫性疾病顯現。如一些ICI相關的肌炎、MG可能與這一作用機制有關[52]。然而，ICI相關眼部不良反應的發生機制仍需進一步研究。
此外，對于惡性腫瘤患者發生的ICI相關眼部不良反應，尤其是神經眼科不良反應，還應與副腫瘤綜合征或浸潤性或轉移性病變相鑒別。可通過眼眶CT或MRI檢查、血液及腦脊液中的副腫瘤抗體（抗神經元核抗體1型、浦肯野細胞抗體1型、抗神經元核抗體2型、腦衰反應調節蛋白5抗體、抗乳腺癌相關抗原2/類似癌性神經系統抑制物抗體及抗兩親性蛋白抗體等）檢測等手段加以鑒別[53]。
6 小結和展望
近年來，CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在腫瘤患者的治療中越來越多被使用。隨著這些藥物的廣泛使用，其并發的不良反應也逐漸引起重視。雖然ICI相關的眼部不良反應發病率低，但如不及時診治會對患者產生嚴重影響。ICI相關的眼部不良反應的機制可能與眼部特殊的解剖學結構、免疫學機制及免疫耐受的破壞有關，但其確切具體機制仍不完全明確，未來仍需進一步研究。明確ICI相關眼部不良反應的作用機制，能夠為探索其導致神經眼科疾病的早診斷和早治療提供新思路，從而更好地保護視網膜細胞，對維持視功能具有重要的臨床和科學意義。