新型冠狀病毒感染（COVID-19）相關眼底病變多與血管阻塞或炎癥性改變相關，受到影響的血管既有視網膜大血管，也有微血管，炎癥改變多為自身免疫性病變，在臨床上出現不同的眼底改變，對視功能的影響輕重不一。這些病變的發生機制，考慮與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）直接損傷、SARS-CoV-2導致的凝血異常或炎癥反應相關。通過對COVID-19相關眼底病變的認識，有助于進一步了解COVID-19的病理生理機制，開展深入研究，以期對COVID-19的發生和全面影響有更深入的理解和完整認識，強調對疾病早期防控的重要性，注意對COVID-19導致的眼底損害及早進行干預和積極治療。
引用本文： 朱瑞琳, 楊柳. 新型冠狀病毒感染相關的眼底病變. 中華眼底病雜志, 2023, 39(3): 254-259. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230217-00072 復制
新型冠狀病毒感染（COVID-19）由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起。據世界衛生組織估計，2020年和2021年，全球因COVID-19導致的直接和間接死亡人數約為1 483萬人[1]。COVID-19主要引起呼吸道和肺部癥狀，也可出現包括消化道、心血管、腎臟及中樞神經等多系統損傷的表現[2]。最新的研究結果顯示，SARS-CoV-2具有眼部趨向性[3]。《中國新型冠狀病毒眼病防控專家共識（2022年）》指出，COVID-19患者出現眼部病變的比例為0.00%～35.71%，其眼病的臨床表現多樣，缺乏特異性[4]。目前對于COVID-19引起的眼部病變研究多集中于眼表疾病[5-6]，但其導致視網膜、視神經等眼底病變的報道也并非少見[7-9]。COVID-19相關眼底病變對視功能損傷嚴重，已有的相關研究多為個案報道，很難使眼科醫生對其得到系統的認識。為此，現就COVID-19相關眼底病變作一綜述，以加強臨床醫師對這類病變的重視，促進對相關疾病的深入研究。
1 COVID-19相關眼底病變的發生機制
1.1 病毒直接損傷
SARS-CoV-2侵入人體后，主要依靠其表面的刺突蛋白上的受體結合域識別宿主細胞受體血管緊張素轉化酶2（ACE2），與其結合感染宿主細胞。人體細胞中的跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），可激活SARS-CoV-2的刺突蛋白，為SARS-CoV-2進入細胞提供便利[10]。Zhou等[11]發現，ACE2在視網膜神經節細胞層、內叢狀層、內核層和光感受器細胞外節等多種視網膜細胞中表達，原代培養的人視網膜內皮細胞和視網膜周細胞中也可檢測到ACE2的表達。同樣，TMPRSS2在多種視網膜神經元細胞、血管和血管周圍細胞以及Müller細胞中也均有表達[11]。Sawant等[12]發現，COVID-19患者的眼睛中，除結膜和角膜存在病毒外，玻璃體拭子也可檢測到SARS-CoV-2 RNA。Casagrande等[13]在因COVID-19死亡的患者視網膜和視神經內檢測到SARS-CoV-2 RNA，提示SARS-CoV-2可以感染神經組織。這些發現提示，在視網膜中存在ACE2和TMPRSS2，且視網膜組織中可檢測到SARS-CoV-2 RNA，表明視網膜對SARS-CoV-2具有潛在易感性，病毒可以侵入視網膜細胞從而引起機體異常改變。
1.2 凝血功能異常及血栓形成
凝血功能障礙是重癥COVID-19患者死亡的重要原因之一[14-15]。Klok等[16]對184例重癥監護室內COVID-19患者血栓發生情況進行分析，其發現，31%的患者發生血栓事件，包括急性肺栓塞、深靜脈血栓形成、缺血性腦卒中、心肌梗死或全身性動脈栓塞。凝血功能障礙在感染早期表現為纖維蛋白原升高、D-二聚體升高、凝血酶原時間延長、活化部分凝血酶原時間延長等[17]。Chen等[18]對99例COVID-19患者進行回顧性分析發現，6%的患者活化部分凝血酶原時間延長，5%的患者凝血酶原時間延長，36%的患者D-二聚體升高。Tang[19]和Wang等[20]研究發現，COVID-19患者的凝血指標發生異常，因COVID-19而死亡的患者，D-二聚體的水平顯著升高。
在一些與COVID-19相關的視網膜動脈阻塞（RAO）和視網膜靜脈阻塞（RVO）的患者中，也發現存在凝血指標異常的情況。有學者發現，COVID-19相關的視網膜中央動脈阻塞（CRAO）患者，其纖維蛋白原、D-二聚體等指標明顯升高[21]。Dumitrascu等[22]報告1例COVID-19患者，在預防性抗凝治療的基礎上仍發生了深靜脈血栓，之后又發生了眼動脈阻塞。Sharma等[23]對COVID-19相關的10例RVO和7例RAO患者進行觀察分析，其中9例患者凝血功能異常。值得注意的是，雖然SARS-CoV-2引起的血栓形成和高凝狀態常被用于解釋相關的視網膜血管阻塞，但是由于很多病例報告中并未提及血栓標志物的檢測結果，且多數病例存在混雜因素，故COVID-19導致的凝血功能異常與眼底病變之間的相關性，還有待進一步研究。
1.3 過度炎癥反應
研究表明，COVID-19患者在病情進展的過程中，炎癥風暴的發生起著重要作用，炎癥風暴的發生不僅與COVID-19的嚴重程度有關，也是COVID-19患者死亡的一個重要原因[24]。重癥患者支氣管肺泡灌洗液中存在豐富的促炎的巨噬細胞及大量促炎因子[25]。在重癥COVID-19患者中，白細胞介素（IL）-1β、IL-6、趨化因子-10、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、巨噬細胞炎癥蛋白1α和1β等細胞因子水平升高[26]。大量炎癥因子的釋放，會導致血管內皮損傷，使血液呈現高凝狀態[27]。此外，過度的炎癥反應，還會誘導一種被稱為免疫血栓形成的過程，在這個過程中，激活的中性粒細胞、單核細胞與血小板和凝血級聯相互作用，導致大小血管內形成血栓[28]。可見，過度炎癥反應不僅可以直接對機體造成損傷，也可以通過其所導致的血栓和高凝狀態引起病變。
在眼科，Jidigam等[29]對COVID-19患者眼球的組織學研究結果顯示，在靠近視盤處及視網膜的中周部小膠質細胞數量增加，這可能與炎癥反應導致小膠質細胞活化有關。與COVID-19相關的視神經炎和脈絡膜炎等病例，也被認為可能是由SARS-CoV-2作為免疫觸發機制，引起患者發生自身免疫和炎癥性病變[30-32]。
2 COVID-19相關的眼底影像學改變
2.1 眼底彩色照相
在沒有出現眼部癥狀的COVID-19患者中，通過眼底照相發現的眼部異常表現主要包括棉絨斑、視網膜出血、視網膜血管紆曲擴張等。Jevnikar等[33]對75例急性期COVID-19患者的眼底照相分析顯示，8.5%的患者存在視網膜出血，4.0%的患者存在棉絨斑，74.6%的重癥患者和37.5%的輕癥患者存在視網膜靜脈擴張的表現。Invernizzi等[34]對54例COVID-19患者的眼底照相分析顯示，27.70%的患者存在視網膜靜脈擴張，12.90%的患者存在視網膜血管紆曲，9.25%的患者存在視網膜出血，7.40%的患者存在棉絨斑。對視網膜動脈直徑和視網膜靜脈直徑的測量結果顯示，COVID-19患者的血管直徑較健康對照組顯著增加，而且與疾病的嚴重程度相關[33-34]。
2.2 光相干斷層掃描（OCT）
OCT可以無創分析視網膜和脈絡膜微結構改變，即使是眼底檢查未見異常的COVID-19患者，通過OCT檢查也可能發現視網膜和脈絡膜的微結構異常[35]。Abrishami等[36]發現，在COVID-19患者中，28.3%可觀察到視網膜不同層次的強反射病灶，71.6%存在脈絡膜血管擴張，6.0%存在視網膜色素上皮病變。Dag Seker和Erbahceci Timur[37]對COVID-19患者的OCT研究顯示，患者視網膜外層外界膜、橢圓體帶、嵌合體帶的連續性未見改變。一些研究者利用OCT對視網膜和脈絡膜的厚度進行測量，但多項研究并未得出一致的結論。例如，Jevnikar等[33]和González-Zamora等[38]研究結果顯示，COVID-19患者視網膜神經纖維層變厚。Erdem等[39]發現，COVID-19患者脈絡膜厚度較正常對照組降低。但是，Cetinkaya等[40]、Gül和Timurkaan[41]的研究就沒有發現COVID-19患者視網膜和脈絡膜厚度的改變。Abrishami等[42]對COVID-19患者脈絡膜血管進行分析，發現其脈絡膜血管指數在感染后1個月顯著升高，在癥狀出現3個月后恢復到基線值，在此期間脈絡膜厚度沒有發生顯著改變。Hepokur等[43]研究則并未顯示脈絡膜血管指數的改變。考慮這些研究結果的差異，可能是由于入組條件、樣本量和觀察時間的不同所致，也說明對COVID-19患者OCT改變的特征還需要進一步研究。
2.3 OCT血管成像（OCTA）
由于COVID-19患者潛在的凝血及血栓發生危險，可以利用OCTA對患者的視網膜和脈絡膜微血管改變進行評估。多項OCTA相關研究發現，COVID-19患者視網膜血流密度降低和中心凹無血管區擴大[44-45]。這種血流密度的改變，可能與疾病的嚴重程度相關。Banderas García等[46]對不同炎癥程度的COVID-19患者進行了8個月的隨訪，發現在隨訪過程中，其視網膜淺層、深層血流密度的下降及中心凹無血管區擴大，與疾病的嚴重程度顯著相關。Zapata等[47]的研究也證實中度和重度的COVID-19患者視網膜中央血流密度顯著下降。也有研究顯示，D-二聚體≥500 ng/ml的患者，視網膜中央血流密度降低，提示OCTA所檢測到的微血管改變，可能有助于對全身病情的評估[48]。Wang等[49]對COVID-19患者的OCTA研究結果進行了meta分析，發現COVID-19患者視網膜深層毛細血管叢的中心血流密度降低。有學者對COVID-19患者眼球組織分析發現，COVID-19患者的視網膜血管密度降低[29]，而OCTA的研究結果與之一致。
3 COVID-19相關眼底病變
3.1 棉絨斑
棉絨斑是COVID-19患者眼底異常的常見改變，也是最先被報道的與COVID-19相關的眼底表現[8, 50]。Marinho等[8]報告了12例COVID-19患者的眼底改變，OCT檢查顯示，這些患者在神經節細胞層和內叢狀層都有強反射病灶，4例患者眼底可觀察到棉絨斑和微出血。Bansal等[51]觀察了235例COVID-19患者的眼底表現，這些患者都沒有視覺癥狀，其中5例患者（5.38%）眼底檢查顯示存在棉絨斑，且都為恢復期患者。Pereira等[52]報道的18例COVID-19住院患者中，3例患者（16.7%）眼底存在棉絨斑改變。Riotto等[50]報道172例COVID-19患者中，10例患者（6%）眼底出現棉絨斑，位于后極部，3個月后，所有患者的棉絨斑均消退。棉絨斑是由于神經纖維層和神經節細胞層的視網膜末梢小動脈閉塞，導致視網膜缺血和梗死，COVID-19患者眼底的棉絨斑表現，與SARS-CoV-2導致的視網膜血管內皮細胞損傷及血液高凝狀態有關，并可能是身體其他部位亞臨床系統性損傷的早期表現[50-51]。
3.2 RAO
COVID-19相關的CRAO及視網膜分支動脈阻塞（BRAO）均有報道。Acharya等[21]率先報道了繼發于COVID-19的1例CRAO患者，其血液中IL-6、C反應蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體等炎癥和凝血指標均有升高。Been Sayeed等[53]報道了1例患者在發生CRAO的同時還發生了急性缺血性腦卒中，提示COVID-19后CRAO的發生與全身血栓性疾病具有相似的病理機制。從已報道的病例看，COVID-19相關的RAO既有發生局部視野缺損的BRAO患者[54]，也有雙眼同時發生CRAO僅存光感的個案報道[55]。視網膜循環在COVID-19后易于發生阻塞性病變，RAO對患者視力影響嚴重，應引起重視。對RAO的發現，也有助于對COVID-19相關全身血管阻塞性疾病的評估。
3.3 RVO
有研究者統計了COVID-19后視網膜血管阻塞性疾病發生率的變化，結果顯示，COVID-19后6個月內RVO的發生率顯著高于感染前6個月，而RAO的發生率沒有顯著變化，感染前2周至感染后12周視網膜血管阻塞發生最多，其中RVO在感染后6～8周發生率最高[56]。但也有研究未發現COVID-19后視網膜血管阻塞發生率的明顯增加[57]。Fonollosa等[58]對39例COVID-19相關視網膜血管阻塞性疾病進行了總結，RVO是主要的病變類型，患者年齡較輕，68%的患者年齡在40歲以下，且只有36%的患者有心血管疾病的危險因素。COVID-19引起的血栓形成和炎癥反應被認為是RVO發生的重要原因，但是目前的研究尚不足以確認COVID-19與RVO發生的因果聯系，對于這類患者的治療，仍建議根據標準指南進行管理[23]。有研究指出，對于COVID-19相關的RVO，大約40%的患者不需要特殊治療，而在接受治療的患者中，抗血管內皮生長因子藥物是治療黃斑水腫的主要藥物，也有報道使用糖皮質激素玻璃體腔注射或全身給藥，大部分患者的預后較好[58]。
3.4 急性黃斑神經視網膜病變（AMN）/急性黃斑旁中心中層視網膜病變（PAMM）
在COVID-19流行期間，有研究者觀察到AMN病例增多的情況[59]。Azar等[60]的研究證實AMN的發生率確實在COVID-19流行后顯著增加。對15例COVID-19相關AMN患者的總結分析顯示，80%的患者為女性，平均年齡24歲，67%的患者為雙眼發病，癥狀均為旁中心暗點，部分患者伴有頭痛[61]。PAMM和AMN具有一些共同的臨床特征，在COVID-19后，也有患者發生PAMM[62-63]。通常認為AMN發生的原因是視網膜深層毛細血管叢局部無灌注，導致視網膜外叢狀層、外核層、橢圓體帶結構破壞。PAMM被認為是由于視網膜中層毛細血管叢缺血，OCT影像上表現為視網膜外叢狀層和內核層水平的強反射病灶[64]。利用OCTA觀察，可見AMN患者視網膜深層毛細血管叢及脈絡膜毛細血管有局部血流減少[65-66]，PAMM患者可見視網膜淺層、深層毛細血管叢有血流減少[67]。雖然已知COVID-19與AMN和PAMM的發生有關，COVID-19流行后該類病例的報道也有增多，但其相關性仍需要進一步研究。
3.5 Purtscher樣視網膜病變（PLR）
PLR的發生多被認為是由于視盤周圍小動脈栓塞所致[68]。COVID-19患者發生PLR，與全身凝血功能異常關系密切。Mbekeani等[69]報道的PLR病例，患者伴有嚴重的COVID-19相關的凝血病。Pastore等[70]和Shroff等[71]報道的COVID-19患者都伴有D-二聚體水平的明顯升高。Rahman等[72]報道的COVID-19相關PLR患者，同時存在彌漫性血管內凝血的情況。COVID-19所致的全身凝血功能障礙、廣泛的微血栓形成以及微血管內皮細胞病變都是導致患者發生PLR的潛在機制。
3.6 白點綜合征（WDS）
WDS是一組影響視網膜外層、視網膜色素上皮和（或）脈絡膜的炎癥性疾病，包括多發性一過性WDS（MEWDS）、點狀內層脈絡膜病變（PIC）、急性后部多發性鱗狀色素上皮病變（APMPPE）、多灶性脈絡膜炎和全葡萄膜炎（MCP）、匐行性脈絡膜炎（SC）、急性區域性隱匿性外層視網膜病變、鳥槍彈樣脈絡膜視網膜病變（BC）、急性視網膜色素上皮病變等[73]。WDS確切病因不明，通常認為是一種自身免疫性疾病，可由感染、免疫或應激等刺激引發，病毒感染可能與疾病發生有關。COVID-19后，發生MEWDS[74-75]、PIC[76]、APMPPE[30]、SC[77]、MCP[78]等疾病的病例均有報道，也可引起原有病情復發[79]，患者經過糖皮質激素治療后病情均可得到緩解，若出現繼發脈絡膜新生血管的情況，可行抗血管內皮生長因子藥物治療[74]。視網膜和脈絡膜ACE2受體以及視網膜和視網膜色素上皮細胞抗體的存在，表明眼部組織中可能發生由SARS-CoV-2引起的自身免疫反應，而與COVID-19后發生MEWDS及PIC病變相關[74, 79]。
3.7 視神經炎（ON）
COVID-19可引起中樞神經系統的炎癥及脫髓鞘病變，COVID-19相關ON也是神經系統并發癥的一種，發生機制可能與病毒的神經嗜性有關，也可能與分子擬態相關，病毒抗原觸發針對宿主中樞神經系統髓鞘蛋白的免疫反應[31]。Azab等[80]對已報道的COVID-19相關ON的病例進行了總結，結果表明，女性更容易出現ON和視網膜并發癥，單眼或雙眼都可能受累。有學者在COVID-19相關ON病例中，檢測到髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體[81-82]。由于SARS-CoV-2可能與宿主神經節苷脂或MOG的構象相似，故宿主在針對外源性SARS-CoV-2產生的抗體亦攻擊神經節苷脂或髓鞘，導致相應神經免疫疾病的發生[83]。Colantonio等[84]認為，在COVID-19后，如有可疑ON或脊髓炎的臨床表現，需要對MOG抗體等脫髓鞘抗體進行檢測。
4 結語
COVID-19可引起多種眼底病變，其發生機制可能與病毒直接損傷、SARS-CoV-2導致的凝血異常或過度炎癥反應相關，在臨床上引起的病變多為血管阻塞或炎癥性改變。目前已有的報道多為個案報道，且由于樣本量和觀察時間的不同，COVID-19引起的眼底病變的情況以及眼底影像學的特征改變尚需要進一步研究。對COVID-19相關眼底病變的發生和影響進行更深入的理解和認識，有助于促進對相關疾病的研究，加強對疾病的防控。
新型冠狀病毒感染（COVID-19）由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起。據世界衛生組織估計，2020年和2021年，全球因COVID-19導致的直接和間接死亡人數約為1 483萬人[1]。COVID-19主要引起呼吸道和肺部癥狀，也可出現包括消化道、心血管、腎臟及中樞神經等多系統損傷的表現[2]。最新的研究結果顯示，SARS-CoV-2具有眼部趨向性[3]。《中國新型冠狀病毒眼病防控專家共識（2022年）》指出，COVID-19患者出現眼部病變的比例為0.00%～35.71%，其眼病的臨床表現多樣，缺乏特異性[4]。目前對于COVID-19引起的眼部病變研究多集中于眼表疾病[5-6]，但其導致視網膜、視神經等眼底病變的報道也并非少見[7-9]。COVID-19相關眼底病變對視功能損傷嚴重，已有的相關研究多為個案報道，很難使眼科醫生對其得到系統的認識。為此，現就COVID-19相關眼底病變作一綜述，以加強臨床醫師對這類病變的重視，促進對相關疾病的深入研究。
1 COVID-19相關眼底病變的發生機制
1.1 病毒直接損傷
SARS-CoV-2侵入人體后，主要依靠其表面的刺突蛋白上的受體結合域識別宿主細胞受體血管緊張素轉化酶2（ACE2），與其結合感染宿主細胞。人體細胞中的跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），可激活SARS-CoV-2的刺突蛋白，為SARS-CoV-2進入細胞提供便利[10]。Zhou等[11]發現，ACE2在視網膜神經節細胞層、內叢狀層、內核層和光感受器細胞外節等多種視網膜細胞中表達，原代培養的人視網膜內皮細胞和視網膜周細胞中也可檢測到ACE2的表達。同樣，TMPRSS2在多種視網膜神經元細胞、血管和血管周圍細胞以及Müller細胞中也均有表達[11]。Sawant等[12]發現，COVID-19患者的眼睛中，除結膜和角膜存在病毒外，玻璃體拭子也可檢測到SARS-CoV-2 RNA。Casagrande等[13]在因COVID-19死亡的患者視網膜和視神經內檢測到SARS-CoV-2 RNA，提示SARS-CoV-2可以感染神經組織。這些發現提示，在視網膜中存在ACE2和TMPRSS2，且視網膜組織中可檢測到SARS-CoV-2 RNA，表明視網膜對SARS-CoV-2具有潛在易感性，病毒可以侵入視網膜細胞從而引起機體異常改變。
1.2 凝血功能異常及血栓形成
凝血功能障礙是重癥COVID-19患者死亡的重要原因之一[14-15]。Klok等[16]對184例重癥監護室內COVID-19患者血栓發生情況進行分析，其發現，31%的患者發生血栓事件，包括急性肺栓塞、深靜脈血栓形成、缺血性腦卒中、心肌梗死或全身性動脈栓塞。凝血功能障礙在感染早期表現為纖維蛋白原升高、D-二聚體升高、凝血酶原時間延長、活化部分凝血酶原時間延長等[17]。Chen等[18]對99例COVID-19患者進行回顧性分析發現，6%的患者活化部分凝血酶原時間延長，5%的患者凝血酶原時間延長，36%的患者D-二聚體升高。Tang[19]和Wang等[20]研究發現，COVID-19患者的凝血指標發生異常，因COVID-19而死亡的患者，D-二聚體的水平顯著升高。
在一些與COVID-19相關的視網膜動脈阻塞（RAO）和視網膜靜脈阻塞（RVO）的患者中，也發現存在凝血指標異常的情況。有學者發現，COVID-19相關的視網膜中央動脈阻塞（CRAO）患者，其纖維蛋白原、D-二聚體等指標明顯升高[21]。Dumitrascu等[22]報告1例COVID-19患者，在預防性抗凝治療的基礎上仍發生了深靜脈血栓，之后又發生了眼動脈阻塞。Sharma等[23]對COVID-19相關的10例RVO和7例RAO患者進行觀察分析，其中9例患者凝血功能異常。值得注意的是，雖然SARS-CoV-2引起的血栓形成和高凝狀態常被用于解釋相關的視網膜血管阻塞，但是由于很多病例報告中并未提及血栓標志物的檢測結果，且多數病例存在混雜因素，故COVID-19導致的凝血功能異常與眼底病變之間的相關性，還有待進一步研究。
1.3 過度炎癥反應
研究表明，COVID-19患者在病情進展的過程中，炎癥風暴的發生起著重要作用，炎癥風暴的發生不僅與COVID-19的嚴重程度有關，也是COVID-19患者死亡的一個重要原因[24]。重癥患者支氣管肺泡灌洗液中存在豐富的促炎的巨噬細胞及大量促炎因子[25]。在重癥COVID-19患者中，白細胞介素（IL）-1β、IL-6、趨化因子-10、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、巨噬細胞炎癥蛋白1α和1β等細胞因子水平升高[26]。大量炎癥因子的釋放，會導致血管內皮損傷，使血液呈現高凝狀態[27]。此外，過度的炎癥反應，還會誘導一種被稱為免疫血栓形成的過程，在這個過程中，激活的中性粒細胞、單核細胞與血小板和凝血級聯相互作用，導致大小血管內形成血栓[28]。可見，過度炎癥反應不僅可以直接對機體造成損傷，也可以通過其所導致的血栓和高凝狀態引起病變。
在眼科，Jidigam等[29]對COVID-19患者眼球的組織學研究結果顯示，在靠近視盤處及視網膜的中周部小膠質細胞數量增加，這可能與炎癥反應導致小膠質細胞活化有關。與COVID-19相關的視神經炎和脈絡膜炎等病例，也被認為可能是由SARS-CoV-2作為免疫觸發機制，引起患者發生自身免疫和炎癥性病變[30-32]。
2 COVID-19相關的眼底影像學改變
2.1 眼底彩色照相
在沒有出現眼部癥狀的COVID-19患者中，通過眼底照相發現的眼部異常表現主要包括棉絨斑、視網膜出血、視網膜血管紆曲擴張等。Jevnikar等[33]對75例急性期COVID-19患者的眼底照相分析顯示，8.5%的患者存在視網膜出血，4.0%的患者存在棉絨斑，74.6%的重癥患者和37.5%的輕癥患者存在視網膜靜脈擴張的表現。Invernizzi等[34]對54例COVID-19患者的眼底照相分析顯示，27.70%的患者存在視網膜靜脈擴張，12.90%的患者存在視網膜血管紆曲，9.25%的患者存在視網膜出血，7.40%的患者存在棉絨斑。對視網膜動脈直徑和視網膜靜脈直徑的測量結果顯示，COVID-19患者的血管直徑較健康對照組顯著增加，而且與疾病的嚴重程度相關[33-34]。
2.2 光相干斷層掃描（OCT）
OCT可以無創分析視網膜和脈絡膜微結構改變，即使是眼底檢查未見異常的COVID-19患者，通過OCT檢查也可能發現視網膜和脈絡膜的微結構異常[35]。Abrishami等[36]發現，在COVID-19患者中，28.3%可觀察到視網膜不同層次的強反射病灶，71.6%存在脈絡膜血管擴張，6.0%存在視網膜色素上皮病變。Dag Seker和Erbahceci Timur[37]對COVID-19患者的OCT研究顯示，患者視網膜外層外界膜、橢圓體帶、嵌合體帶的連續性未見改變。一些研究者利用OCT對視網膜和脈絡膜的厚度進行測量，但多項研究并未得出一致的結論。例如，Jevnikar等[33]和González-Zamora等[38]研究結果顯示，COVID-19患者視網膜神經纖維層變厚。Erdem等[39]發現，COVID-19患者脈絡膜厚度較正常對照組降低。但是，Cetinkaya等[40]、Gül和Timurkaan[41]的研究就沒有發現COVID-19患者視網膜和脈絡膜厚度的改變。Abrishami等[42]對COVID-19患者脈絡膜血管進行分析，發現其脈絡膜血管指數在感染后1個月顯著升高，在癥狀出現3個月后恢復到基線值，在此期間脈絡膜厚度沒有發生顯著改變。Hepokur等[43]研究則并未顯示脈絡膜血管指數的改變。考慮這些研究結果的差異，可能是由于入組條件、樣本量和觀察時間的不同所致，也說明對COVID-19患者OCT改變的特征還需要進一步研究。
2.3 OCT血管成像（OCTA）
由于COVID-19患者潛在的凝血及血栓發生危險，可以利用OCTA對患者的視網膜和脈絡膜微血管改變進行評估。多項OCTA相關研究發現，COVID-19患者視網膜血流密度降低和中心凹無血管區擴大[44-45]。這種血流密度的改變，可能與疾病的嚴重程度相關。Banderas García等[46]對不同炎癥程度的COVID-19患者進行了8個月的隨訪，發現在隨訪過程中，其視網膜淺層、深層血流密度的下降及中心凹無血管區擴大，與疾病的嚴重程度顯著相關。Zapata等[47]的研究也證實中度和重度的COVID-19患者視網膜中央血流密度顯著下降。也有研究顯示，D-二聚體≥500 ng/ml的患者，視網膜中央血流密度降低，提示OCTA所檢測到的微血管改變，可能有助于對全身病情的評估[48]。Wang等[49]對COVID-19患者的OCTA研究結果進行了meta分析，發現COVID-19患者視網膜深層毛細血管叢的中心血流密度降低。有學者對COVID-19患者眼球組織分析發現，COVID-19患者的視網膜血管密度降低[29]，而OCTA的研究結果與之一致。
3 COVID-19相關眼底病變
3.1 棉絨斑
棉絨斑是COVID-19患者眼底異常的常見改變，也是最先被報道的與COVID-19相關的眼底表現[8, 50]。Marinho等[8]報告了12例COVID-19患者的眼底改變，OCT檢查顯示，這些患者在神經節細胞層和內叢狀層都有強反射病灶，4例患者眼底可觀察到棉絨斑和微出血。Bansal等[51]觀察了235例COVID-19患者的眼底表現，這些患者都沒有視覺癥狀，其中5例患者（5.38%）眼底檢查顯示存在棉絨斑，且都為恢復期患者。Pereira等[52]報道的18例COVID-19住院患者中，3例患者（16.7%）眼底存在棉絨斑改變。Riotto等[50]報道172例COVID-19患者中，10例患者（6%）眼底出現棉絨斑，位于后極部，3個月后，所有患者的棉絨斑均消退。棉絨斑是由于神經纖維層和神經節細胞層的視網膜末梢小動脈閉塞，導致視網膜缺血和梗死，COVID-19患者眼底的棉絨斑表現，與SARS-CoV-2導致的視網膜血管內皮細胞損傷及血液高凝狀態有關，并可能是身體其他部位亞臨床系統性損傷的早期表現[50-51]。
3.2 RAO
COVID-19相關的CRAO及視網膜分支動脈阻塞（BRAO）均有報道。Acharya等[21]率先報道了繼發于COVID-19的1例CRAO患者，其血液中IL-6、C反應蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體等炎癥和凝血指標均有升高。Been Sayeed等[53]報道了1例患者在發生CRAO的同時還發生了急性缺血性腦卒中，提示COVID-19后CRAO的發生與全身血栓性疾病具有相似的病理機制。從已報道的病例看，COVID-19相關的RAO既有發生局部視野缺損的BRAO患者[54]，也有雙眼同時發生CRAO僅存光感的個案報道[55]。視網膜循環在COVID-19后易于發生阻塞性病變，RAO對患者視力影響嚴重，應引起重視。對RAO的發現，也有助于對COVID-19相關全身血管阻塞性疾病的評估。
3.3 RVO
有研究者統計了COVID-19后視網膜血管阻塞性疾病發生率的變化，結果顯示，COVID-19后6個月內RVO的發生率顯著高于感染前6個月，而RAO的發生率沒有顯著變化，感染前2周至感染后12周視網膜血管阻塞發生最多，其中RVO在感染后6～8周發生率最高[56]。但也有研究未發現COVID-19后視網膜血管阻塞發生率的明顯增加[57]。Fonollosa等[58]對39例COVID-19相關視網膜血管阻塞性疾病進行了總結，RVO是主要的病變類型，患者年齡較輕，68%的患者年齡在40歲以下，且只有36%的患者有心血管疾病的危險因素。COVID-19引起的血栓形成和炎癥反應被認為是RVO發生的重要原因，但是目前的研究尚不足以確認COVID-19與RVO發生的因果聯系，對于這類患者的治療，仍建議根據標準指南進行管理[23]。有研究指出，對于COVID-19相關的RVO，大約40%的患者不需要特殊治療，而在接受治療的患者中，抗血管內皮生長因子藥物是治療黃斑水腫的主要藥物，也有報道使用糖皮質激素玻璃體腔注射或全身給藥，大部分患者的預后較好[58]。
3.4 急性黃斑神經視網膜病變（AMN）/急性黃斑旁中心中層視網膜病變（PAMM）
在COVID-19流行期間，有研究者觀察到AMN病例增多的情況[59]。Azar等[60]的研究證實AMN的發生率確實在COVID-19流行后顯著增加。對15例COVID-19相關AMN患者的總結分析顯示，80%的患者為女性，平均年齡24歲，67%的患者為雙眼發病，癥狀均為旁中心暗點，部分患者伴有頭痛[61]。PAMM和AMN具有一些共同的臨床特征，在COVID-19后，也有患者發生PAMM[62-63]。通常認為AMN發生的原因是視網膜深層毛細血管叢局部無灌注，導致視網膜外叢狀層、外核層、橢圓體帶結構破壞。PAMM被認為是由于視網膜中層毛細血管叢缺血，OCT影像上表現為視網膜外叢狀層和內核層水平的強反射病灶[64]。利用OCTA觀察，可見AMN患者視網膜深層毛細血管叢及脈絡膜毛細血管有局部血流減少[65-66]，PAMM患者可見視網膜淺層、深層毛細血管叢有血流減少[67]。雖然已知COVID-19與AMN和PAMM的發生有關，COVID-19流行后該類病例的報道也有增多，但其相關性仍需要進一步研究。
3.5 Purtscher樣視網膜病變（PLR）
PLR的發生多被認為是由于視盤周圍小動脈栓塞所致[68]。COVID-19患者發生PLR，與全身凝血功能異常關系密切。Mbekeani等[69]報道的PLR病例，患者伴有嚴重的COVID-19相關的凝血病。Pastore等[70]和Shroff等[71]報道的COVID-19患者都伴有D-二聚體水平的明顯升高。Rahman等[72]報道的COVID-19相關PLR患者，同時存在彌漫性血管內凝血的情況。COVID-19所致的全身凝血功能障礙、廣泛的微血栓形成以及微血管內皮細胞病變都是導致患者發生PLR的潛在機制。
3.6 白點綜合征（WDS）
WDS是一組影響視網膜外層、視網膜色素上皮和（或）脈絡膜的炎癥性疾病，包括多發性一過性WDS（MEWDS）、點狀內層脈絡膜病變（PIC）、急性后部多發性鱗狀色素上皮病變（APMPPE）、多灶性脈絡膜炎和全葡萄膜炎（MCP）、匐行性脈絡膜炎（SC）、急性區域性隱匿性外層視網膜病變、鳥槍彈樣脈絡膜視網膜病變（BC）、急性視網膜色素上皮病變等[73]。WDS確切病因不明，通常認為是一種自身免疫性疾病，可由感染、免疫或應激等刺激引發，病毒感染可能與疾病發生有關。COVID-19后，發生MEWDS[74-75]、PIC[76]、APMPPE[30]、SC[77]、MCP[78]等疾病的病例均有報道，也可引起原有病情復發[79]，患者經過糖皮質激素治療后病情均可得到緩解，若出現繼發脈絡膜新生血管的情況，可行抗血管內皮生長因子藥物治療[74]。視網膜和脈絡膜ACE2受體以及視網膜和視網膜色素上皮細胞抗體的存在，表明眼部組織中可能發生由SARS-CoV-2引起的自身免疫反應，而與COVID-19后發生MEWDS及PIC病變相關[74, 79]。
3.7 視神經炎（ON）
COVID-19可引起中樞神經系統的炎癥及脫髓鞘病變，COVID-19相關ON也是神經系統并發癥的一種，發生機制可能與病毒的神經嗜性有關，也可能與分子擬態相關，病毒抗原觸發針對宿主中樞神經系統髓鞘蛋白的免疫反應[31]。Azab等[80]對已報道的COVID-19相關ON的病例進行了總結，結果表明，女性更容易出現ON和視網膜并發癥，單眼或雙眼都可能受累。有學者在COVID-19相關ON病例中，檢測到髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體[81-82]。由于SARS-CoV-2可能與宿主神經節苷脂或MOG的構象相似，故宿主在針對外源性SARS-CoV-2產生的抗體亦攻擊神經節苷脂或髓鞘，導致相應神經免疫疾病的發生[83]。Colantonio等[84]認為，在COVID-19后，如有可疑ON或脊髓炎的臨床表現，需要對MOG抗體等脫髓鞘抗體進行檢測。
4 結語
COVID-19可引起多種眼底病變，其發生機制可能與病毒直接損傷、SARS-CoV-2導致的凝血異常或過度炎癥反應相關，在臨床上引起的病變多為血管阻塞或炎癥性改變。目前已有的報道多為個案報道，且由于樣本量和觀察時間的不同，COVID-19引起的眼底病變的情況以及眼底影像學的特征改變尚需要進一步研究。對COVID-19相關眼底病變的發生和影響進行更深入的理解和認識，有助于促進對相關疾病的研究，加強對疾病的防控。