糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群首位的致盲眼病。作為糖尿病的主要微血管并發癥，DR所導致的盲和低視力已成為重大公共衛生問題。DR是糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起的一系列病變；糖尿病黃斑水腫（DME）則是由于黃斑區毛細血管滲漏所致的視網膜增厚，主要影響中心視力。隨著超廣角眼底成像和光相干斷層掃描血管成像等眼底檢查診療技術的長足發展，DR和DME的診斷評估手段得以不斷完善和便捷，同時也發現了一些基于影像學的生物學標志物可以幫助指導治療決策和判斷預后。近年來，DR和DME的治療手段變得更為豐富，除經典的激光光凝治療以外，抗血管內皮生長因子藥物現已成為累及黃斑中心DME治療的一線方案；此外，眼內緩釋糖皮質激素類藥物、微脈沖激光等，也被證明對DME有效。不同的藥物、不同的治療方案、藥物與手術的聯合治療、藥物和激光光凝的聯合治療等為患者提供了多樣化的選擇，也為臨床醫生制定合適的診療方案提出了新的挑戰。基于此，為了更好地指導我國眼科醫師的臨床實踐，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組與國家眼部疾病臨床醫學研究中心基于最新的循證醫學證據，制訂了《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）——基于循證醫學修訂》。本指南將有助于規范我國DR的預防、篩查、轉診、干預、全身管理和患者教育等。
引用本文： . 我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年） ?基于循證醫學修訂. 中華眼底病雜志, 2023, 39(2): 99-124. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230110-00018 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群首位的致盲眼病。根據2021年國際糖尿病聯盟（IDF）統計，我國糖尿病人群數量居世界第一，患者數量超過1.4億，是全球糖尿病患者人數最多的國家[1]。研究表明，大約每3名糖尿病患者中就有1名DR患者[2]。作為糖尿病的主要微血管并發癥，DR所導致的盲和低視力已成為重大公共衛生問題。
DR是糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起的一系列病變，主要分為非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），兩期都可發生糖尿病黃斑水腫（DME）。DME則是由于黃斑區毛細血管滲漏所致的視網膜增厚，是血視網膜屏障（BRB）破壞的結果，主要影響中心視力。隨著光相干斷層掃描（OCT）檢查設備的應用和對DME研究的深入，2017年國際分類更新了DME的分類方法，其根據是否累及黃斑中心凹簡易地分為未累及黃斑中心凹的DME（NCI-DME）和累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）[3]。隨著超廣角眼底成像和OCT血管成像（OCTA）等眼底檢查診療技術的長足發展，DR和DME的診斷評估手段得以不斷完善和便捷，同時也發現一些基于影像學的生物學標志物可以幫助指導治療決策和判斷預后。近年來，DR和DME的治療手段變得更為豐富，除了經典的激光光凝治療以外，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物現已成為CI-DME治療的一線方案；此外，眼內緩釋糖皮質激素（以下簡稱為激素）類藥物、微脈沖激光等，也被證明對DME有效。不同的藥物、不同的治療方案、藥物與手術的聯合治療、藥物和激光光凝的聯合治療等為患者提供了多樣化的選擇，也為臨床醫生制定合適的診療方案提出了新的挑戰。
基于上述原因，有必要在我國第一版DR臨床診療指南基礎上根據近期的循證醫學數據進行指南更新，以更好地指導全科醫師、眼科專科醫師和眼底病專業醫師。因此，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組與國家眼部疾病臨床醫學研究中心基于最新的循證醫學證據，根據我國社會經濟發展現狀，參考《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]、美國眼科學會（AAO）[3]、歐洲視網膜專家學會[5]等國內外DR指南，制訂《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂》。本指南將有助于規范我國DR的預防、篩查、轉診、干預、全身管理和患者教育，是一部基于我國國情和醫療衛生環境制定的DR篩查、診斷和干預指南。
1 指南編寫方法
1.1 指南制定的理論依據和方法學
本指南由中華醫學會眼科學分會眼底病學組和中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組發起和負責制定，證據質量和推薦意見強度的評價方法采用證據評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）系統進行分級（表1），由寧波諾丁漢GRADE中心提供方法學支持。指南設計與制訂步驟依據世界衛生組織（WHO）發布的2015年《WHO指南制訂手冊》，參考美國醫學科學院提出的臨床實踐指南定義[6]以及2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂＜臨床診療指南＞的基本方法及程序》[7]。本指南已在國際實踐指南注冊平臺（http://www.guidelines-registry.cn）注冊（注冊號：IPGRP-2021CN114）。
表1
GRADE系統證據質量和推薦強度分級[8]
GRADE系統是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統。GRADE系統包括兩部分：（1）證據評價：根據證據中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚，GRADE系統將證據質量分為高、中、低和極低四個水平。（2）推薦意見分級：GRADE系統考慮醫學干預的利弊平衡、證據質量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）兩種。醫學干預的利弊差別越大、證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應該考慮強推薦。反之，則應考慮弱推薦（有條件推薦）[8]。強推薦意見代表了絕大多數甚至全部目標群體的醫學決策均應該遵循指南；弱推薦意見代表了推薦意見應該有條件地適用于目標群體，應該考慮醫患共同決策（表1）。
1.2 指南使用者和目標人群
本指南供中國從事眼科專業的臨床醫生及與DR健康管理相關的專業人員使用。指南推薦意見的主要應用目標人群是我國DR患者。
1.3 指南工作組
指南制作組（包括指南學術秘書組和證據評價組）及指南專家組，均由指南的臨床主席推薦；專家組成員由全國各地的眼科專家組成。
1.4 臨床問題遴選和確定
臨床專家團隊與方法學團隊對DR診療相關的臨床問題進行了探討。以最初提出來可能相關的臨床問題為藍本，使用在線調查形式對所有臨床推薦專家組成員進行調查。隨后指南工作組召開專家共識會議，經過對最初臨床問題的多輪修改和討論，最終確定了在本指南中要解決的14個臨床問題。其中1個臨床問題聚焦于DR預防，2個臨床問題聚焦于DR診斷評估手段，其余11個臨床問題均聚焦于DR和DME的治療。
指南專家組的臨床專家通過討論，針對每個臨床問題，選取了對做出推薦意見至關重要（*號表示）及重要的臨床結局（觀測時間點均為1年及以上），包括：（1）針對預防問題：DR發生率*、DME發生率*、DR或DME疾病進展患者占比*（如視功能變化、疾病狀態或分級）、不良事件發生率*（如低血糖事件）；不良事件發生率（心血管、腦或腎相關疾病）、生活質量及經濟學指標。（2）針對診斷問題：DR檢出率*、診斷方法的靈敏度及特異性*、不良事件發生率*（如過敏反應）及經濟學指標。（3）針對治療問題：最佳矯正視力（BCVA）字母數較基線平均變化值*、至少改善10個BCVA字母數患者占比*、至少改善15個BCVA字母數患者占比*、至少丟失10個BCVA字母數患者占比*、至少丟失15個BCVA字母數患者占比*、中央視網膜厚度（CRT）較基線變化值、疾病進展患者占比*、不良事件發生率*（如眼內感染、眼內出血、視力下降）、至少改善5個BCVA字母數患者占比*、至少丟失5個BCVA字母數患者占比*、治療次數、生活質量、不良事件發生率（如白內障、視野缺損、眼壓升高、抗血小板研究協作組相關事件、其他全身不良事件）及經濟學指標。
1.5 證據的檢索
1、文獻檢索
指南的系統評價團隊針對最終納入的臨床問題與結局指標，按照“人群（population）、干預（intervention）、對照（comparator）、結局（outcome）”（PICO）進行解構，對相關的研究證據進行了系統且全面的檢索，包括我國的相關研究證據。檢索數據庫包括：中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻等中文數據庫，以及PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等英文數據庫。檢索時間跨度是自建庫至2022年6月1日。除數據庫檢索外，同時檢索國內外相關指南、系統評價中的納入研究、指南專家組成員討論、補充相關關鍵研究，以最終確認符合納入標準的研究。
2、文獻篩查提取與質量評估
事先制定每一個臨床問題的納入和排除標準，并設計數據提取表格。在每個臨床問題上，優先納入隨機對照試驗（RCT）；當RCT證據缺乏時，根據證據強度補充納入非RCT或非對照研究證據。由兩名系統評價員獨立進行文獻的篩查（根據題目摘要及全文）以及數據提取，若遇分歧，則由第三名系統評價員協助解決。采用Cochrane偏倚風險評估工具[9]對納入的RCT實施風險偏倚評估；采用Newcastle-Ottawa量表對納入的非隨機對照研究（如隊列研究、病例對照研究、自身前后對照研究）進行風險偏倚評估[10]。
1.6 證據的評價與推薦意見的形成
在針對每個臨床問題進行證據匯總時，使用GRADEpro指南開發工具（www.gradepro.org）構建GRADE證據概要和“證據到決策”（Evidenc to Decision，EtD）的框架，總結系統評價的結果[8, 11-12]。每個臨床問題對應的EtD表格均包括：與干預和對照措施相關的有效性和安全性、資源使用（醫療費用等）、成本效益、患者價值和偏好、對衛生公平性的影響、可接受度和可行性。
指南專家組通過多輪視頻線上討論會和線下專家共識會，審閱和討論了方法學團隊提供的關于DR診斷、治療等方面的國內外循證醫學證據概況、證據的質量/可信度以及EtD表格。最終使用GRADE系統進行臨床推薦意見強度的評級。臨床推薦專家組成員以討論和投票相結合的方式，就推薦意見的方向和強度以及相關使用注意事項達成了共識。
1.7 外部評審
指南工作組根據專家共識確定的推薦意見形成指南初稿后，交由指南外審專家組進行評審。外審專家組由臨床眼底病學專家和指南制定方法學專家組成。
1.8 指南的傳播和實施
本指南發布后，指南工作組將主要通過以下方式進行傳播、實施和評價：（1）在中華醫學會《中華眼底病雜志》學術期刊發表本指南全文，包括指南制定的具體方法、步驟以及指南制定項目組的成員和分工。（2）在全國性學術會議中宣講，為從事DR診療工作的眼科醫師進行指南解讀和培訓。（3）在國內部分省（市）有計劃地組織推廣會議，推動臨床眼科、眼底病醫師全面準確掌握和應用指南。（4）通過線上多媒體形式推廣指南內容。（5）在未來2年定期開展研究，對國內DR診斷和治療現狀進行評價，進一步了解本指南實施后的傳播應用價值和臨床決策影響。
2 DR背景介紹
2.1 流行病學
1、糖尿病流行病學
糖尿病是由于胰島素分泌和（或）胰島素作用絕對或相對不足引起的以高血糖為主要特征的綜合征，主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。我國目前采用WHO 1999年的糖尿病診斷標準和糖代謝狀態分類標準[13]，診斷依據為：糖尿病癥狀和靜脈血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h的血糖濃度≥11.1 mmol/L。
在過去幾十年中，隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，全球糖尿病患病率逐年上升[14-16]。根據2021年IDF統計，目前全球20～79歲人群中有糖尿病患者5.37億，預計2045年這一數字將增長至7.83億[1]，這將帶來沉重的社會和經濟負擔[17]。在我國，糖尿病患病率從20世紀80年代的不到1%上升到2013年的近11%[18-22]。2018年，中國內地糖尿病患病率已達12.4%，糖尿病前期患者占總人群的38.1%[23]。目前，我國糖尿病患者數量超過1.4億，是全球糖尿病患者人數最多的國家[1]。糖尿病及相關并發癥的防治刻不容緩。
2、DR流行病學
糖尿病的高發促使DR患者數量激增，目前DR已成為工作年齡人群視力損傷和失明的主要原因[2]。一項綜合了1980年至2008年全球35項DR患病相關研究的薈萃分析表明，大約每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。全球范圍內，糖尿病患者中DR患病率為34.6%，嚴重威脅視力的PDR患病率為6.96%，影響中心視力的DME患病率為6.81%[24]。另一項納入全球59項研究的薈萃分析結果表明，2020年全世界成年DR患者人數估計為1.031億；2045年，這一數字預計將增加至1.605億[25]。在我國，DR也已成為一個嚴重的公共衛生問題。在糖尿病患者中DR的患病率為22.4%，華北（27.7%）和東北（23.7%）地區患病率較高，農村（34.0%）患病率高于城市（18.7%），DR患病率在50～59歲年齡段的糖尿病患者中最高（22.1%）[26]。
（1）DR定義、分期及DME分型
DR定義：DR是糖尿病的視網膜并發癥，是因長期高血糖導致的視網膜微血管損害，其同時合并視網膜神經膠質網絡病變；是一種慢性進行性的致盲性眼病[27-28]。
DR分期：DR的分期方法延用了2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組提出的DR分期方法[4]。該分期方法在1985年我國DR分期的基礎上，與2003年國際分類銜接，將DR分成NPDR和PDR。NPDR細分為三期：1）Ⅰ期（輕度非增生期）：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；2）Ⅱ期（中度非增生期）：介于輕度到重度之間的視網膜病變，可合并視網膜出血、硬性滲出和（或）棉絨斑；3）Ⅲ期（重度非增生期）：每一象限視網膜內出血≥20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈“串珠樣”改變，或者至少1個象限存在視網膜內微血管異常（IRMA）。當患眼同時具備重度NPDR“4.2.1”原則中2條及以上特征時，被定義為“極重度NPDR”。PDR分為：1）Ⅳ期（增生早期）：出現視網膜新生血管（NVE）或視盤新生血管（NVD），當NVD＞1/4～1/3視盤面積（DA）或NVE＞1/2 DA，或伴視網膜前積血或玻璃體積血時稱為“高危PDR”；2）Ⅴ期（纖維增生期）：出現纖維血管膜，可伴視網膜前出血或玻璃體積血；3）Ⅵ期（增生晚期）：出現牽拉性視網膜脫離，可合并纖維血管膜、視網膜前積血或玻璃體積血[29]（表2）。
表2
中國DR和DME分期
早期治療DR研究組（ETDRS）DR嚴重程度評分（DRSS）可用于臨床研究判斷DR的嚴重程度[30-31]。DRSS通過對30° 7視野的立體眼底照片進行半定量讀片，將DR病程整體劃分為無DR（10、12級）、NPDR（20～53E級）、PDR（60～85級）[30]（表3）。
表3
DRSS評分
（2）DME定義及分類
DME定義為黃斑區毛細血管滲漏致黃斑中心視網膜增厚，是BRB破壞的結果。1985年，EDTRS將有臨床意義的黃斑水腫（CSME）[32]定義為：距離黃斑中心500 μm范圍內視網膜增厚，或黃斑中心500 μm內有硬性滲出伴鄰近視網膜增厚，或視網膜增厚至少1個視盤范圍其任意部分在黃斑中心1個視盤范圍內。為了更好地和全科醫生及內科醫生交流，2003年國際分類將DME分為三類：1）輕度DME：后極部存在部分視網膜增厚或硬性滲出，但遠離黃斑中心；2）中度DME：視網膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心但未累及中心；3）重度DME：視網膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心[29]。2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組根據治療效果將DME分為局灶性黃斑水腫和彌漫性黃斑水腫，而黃斑缺血可存在于這兩種類型之中[4]。2017年，國際分類更新DME的分類方法，根據是否累及黃斑中心將DME分為兩類：1）NCI-DME：黃斑視網膜增厚未累及中心凹直徑1 mm范圍內；2）CI-DME：黃斑視網膜增厚累及中心凹直徑1 mm范圍內[3]（表2）。這種分類簡單易于普及，更有利于指導抗VEGF藥物治療。CSME至今都是黃斑水腫激光光凝治療的適應證。
3、DR的危險因素及預防
糖尿病病程是DR最重要的危險因素[33-38]。威斯康星DR流行病學研究隨訪了病程超過25年的955例1型糖尿病患者，約有83%的患者并發DR，42%的患者發展為PDR，29%的患者并發DME，且17%的患者發生嚴重影響中心視力的CSME[38]。一項納入了4 513例2型糖尿病患者并隨訪了28年的觀察性研究發現，病程0～5年的2型糖尿病患者DR患病率為6.6%；病程10～15年者DR患病率上升到24.0%；病程20～25年者DR患病率進一步攀升至52.7%；病程超過30年者DR患病率達到63.0%[39]。
血糖是影響DR發生和進展的關鍵因素，也是可干預、可改變的危險因素。糖尿病患者的血糖水平、糖化血紅蛋白（HbA1C）濃度與包括DR在內的糖尿病并發癥的發生有直接關系。研究表明，血糖控制不良可使DR發生的風險增加4倍[40-43]。HbA1C升高也可導致DME患病風險的增加[44]。此外，胰島素抵抗也是DR進展的獨立危險因素[45]。
高血壓、血脂異常也是DR發生的重要危險因素[46-47]。血壓導致的血管變化與糖尿病導致的血管異常相互影響，強化血壓控制可以顯著降低DR發生和進展的風險[48]。研究表明，三酰甘油、總膽固醇水平增高會促進DR發生和發展[49]；合理控制血脂水平，特別是降低三酰甘油、總膽固醇水平，可以減緩DR的發生發展[47, 50-53]，降脂藥物的應用對減緩DR進展具有積極作用[54-55]。
DR的發生和發展與吸煙、飲酒等不良生活習慣有關[56-60]；還與腎病、妊娠、肥胖、遺傳因素等多種其他風險因素有關[61-71]。
推薦意見1：對于患有1型或2型糖尿病的成年人，推薦科學血糖控制從而控制DR的進展（強推薦，中等質量證據）。
推薦意見1說明：合理的血糖控制，可以幫助阻止視網膜病變發生，減緩增生期病變發生進程，特別是早期血糖控制，對于DR預后至關重要。研究表明，強化血糖控制對視網膜病變有益，可以減緩DR病變進展（中等質量證據）[72-80]。在多項大樣本的關于強化血糖控制與糖尿病相關并發癥的研究中，不同研究所采用的強化血糖控制標準不同[81]。糖尿病心血管風險控制行動（ACCORD）研究、退伍軍人事務部糖尿病試驗、英國前瞻性糖尿病研究的強化血糖控制標準分別為HbA1C 6.4%、6.9%、7.0%[82]。應注意的是，ACCORD研究指出了強化血糖控制有引起低血糖、導致心血管事件發生的風險，因此其對防治大血管并發癥的效應需要綜合考慮[74]。因此，相較于強化血糖控制，我們更推薦科學血糖控制，強調在控制血糖時應密切觀察以預防低血糖以及心血管事件風險，重視低血糖事件的發生和致死的風險[74, 83-84]；對于有心血管疾病的老年患者，血糖控制的標準可以放寬。
建議在內分泌科醫生指導下科學、平穩地控制血糖，重視低血糖事件的發生和致死的風險，是否采取強化血糖控制需要結合內分泌科醫生的專業判斷。此外，高血壓、高血脂的控制也可以減緩DR的進展。建議在內科醫師管理下合理控制血壓、血脂。
4、篩查（圖1）
圖1
DR的篩查流程圖。DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；DME：糖尿病黃斑水腫
（1）糖尿病患者視網膜病變篩查起始時間
除了優化控制上述DR危險因素，定期對糖尿病患者進行眼底篩查，早期發現無明顯視覺癥狀的視網膜病變，并及時治療威脅視力的DR，從而降低致盲和視力損傷尤為重要[85]。對于不同類型的糖尿病，開始篩查DR的時間節點有所不同。1型糖尿病：12歲之前發病者，自12歲起每年篩查；12歲之后發病者，起病5年內篩查，之后應每年隨診1次[86]。2型糖尿病：應在確診時開始篩查眼底病變，每年隨診1次。由于妊娠期間的代謝改變會加重糖尿病患者DR發展[87]，對于在懷孕前診斷的糖尿病患者（糖尿病合并妊娠），應在妊娠或第1次產檢時篩查，妊娠后每3個月篩查，產后1年時篩查[86]。對于妊娠期糖尿病患者高質量的研究較少，目前尚無統一認識[85]。AAO指南提到妊娠期糖尿病患者在懷孕期間不需要進行眼底檢查。
（2）糖尿病患者視網膜病變篩查頻率
根據DR的嚴重程度不同，應選擇合適的篩查頻率，進行規范化的慢性病管理。一般而言，無DR者至少每1～2年復查1次。有DR者則應增加檢查頻率：輕度NPDR患者每6～12個月復查1次；中度NPDR患者每3～6個月復查1次；重度NPDR患者隨訪頻率應＜3個月；PDR患者隨訪頻率可考慮1個月。合并有黃斑水腫的患者隨訪頻率應增加：CI-DME患者每月隨訪1次；NCI-DME患者每3個月隨訪1次[3, 86]。篩查可在一般的醫院或者社區醫院進行，為減少大醫院就診的困難，根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]的建議，一旦視力≤0.7（20/30或4.8）或者患者出現突發的視力下降以及視物模糊應及時到有眼底病醫療資源的醫院就診。
3 診斷和評估
3.1 糖尿病患者首診及隨訪評估
糖尿病患者眼科首診時應通過病史問診、體檢和輔助檢查進行全面詳細的眼科評估，確認雙眼視功能情況，是否存在DR及其嚴重程度，是否伴隨DME及其分型。此外，針對全身情況，需要了解患者糖尿病病史及治療情況，以及是否伴隨高血壓、高血脂等危險因素。病史要點：（1）視覺癥狀；（2）糖尿病病程、血糖控制水平（HbA1C）及控制方法（胰島素、口服降糖藥）；（3）全身病史及治療情況（如系統性高血壓、高血脂、腎臟疾病、妊娠）；（4）眼病史、眼和全身手術史。體檢要點：（1）視力；（2）眼壓；（3）眼表及眼前節檢查，包含裂隙燈生物顯微鏡和前房角鏡檢查（如發現虹膜新生血管或眼壓升高）；（4）眼底檢查，包括散瞳后眼底檢查、眼底照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT、OCTA、B型超聲等。
DR患者眼科隨訪時應重點關注視覺癥狀及視力改變，并詳細記錄眼部治療和眼底檢查結果以追蹤疾病進展。此外，患者教育在DR致盲的預防方面起著關鍵作用。患者教育：（1）對于無DR的糖尿病患者，建議其每年接受一次DR篩查。充分告知及時干預對于有效治療DR的重要性。（2）對于DR患者，告知患者維持接近正常的血糖和血壓水平以及控制血脂的重要性，可與其內分泌科醫師或其他內科醫師溝通檢查結果以確保有效的患者教育。（3）對于低視力患者，提供低視力功能康復治療和社會服務。
3.2 DR眼底輔助檢查
在經典的ETDRS標準7視野眼底照相、OCT、FFA等輔助檢查的基礎上，近年推出的超廣角眼底成像和OCTA等多種新型眼底影像檢查技術在DR的早期診斷、指導治療和隨訪監測中顯示出了獨特優勢[88]。
1、眼底照相
眼底照相方法包括單視野、雙視野、3視野、7視野照相等。單視野照相雖不適合用于全面的眼科檢查，但可作為DR篩查的一種手段[85]。與單視野照相相比，雙視野圖像覆蓋的視網膜區域大，能較好地顯示黃斑和視盤的病變情況，還能幫助區分偽影等[89]。散瞳后ETDRS標準7視野眼底照相是DR診斷和分期的經典方法和“金標準”，其技術要求相對較高。其通過記錄標準的7個視野內視網膜微動脈瘤、視網膜出血、IRMA及靜脈“串珠樣”改變等眼底病變特征并進行量化，衡量DR的嚴重程度。而近年來發展的超廣角眼底照相可對高達200°范圍內的視網膜進行成像，具有免散瞳、快速、無創、成像范圍廣等特點。在7視野范圍內，超廣角眼底照相對DR病變程度的判斷與ETDRS標準7視野眼底照相比較，具有中等至較高的一致性[90-91]。
推薦意見2：針對DR患者，ETDRS標準7視野眼底照相可用于DR篩查與嚴重程度評價；在配備有超廣角眼底照相的醫療機構，可采用超廣角眼底照相進行DR篩查與嚴重程度評價（專家討論意見）。
推薦意見2說明：6項研究（n=1 725）分析了超廣角眼底照相和ETDRS標準7視野眼底照相對DR患者嚴重程度評價的一致性[90-95]。3項研究比較了在非散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相的一致性，Kappa值為0.61～0.79，加權Kappa值為0.71[92-94]。超廣角眼底照相可在非散瞳情況下拍照且僅需獲取一張圖片，使得檢查時間縮短一半以上[92]；但也可能因睫毛遮擋和圖像扭曲而遺漏一些病變，針對存在此類情況的個別患者進行散瞳檢查可以一定程度上解決問題[93]。4項研究比較了散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相的一致性，Kappa值為0.42～0.84，加權Kappa值為0.71～0.80[90, 91, 93, 95]。與ETDRS標準7視野眼底照相相比，超廣角眼底照相可多顯示約20%～30%的病灶[91, 95]。因此，對于在遠周邊部視網膜存在病變的DR患者，超廣角眼底照相具有一定的必要性，但此部分外周病變對DR分期的確切臨床意義仍需要在大型前瞻性隊列研究中進一步評估和驗證。
因此，超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相在7視野范圍內對DR病變程度的判斷可以達到中等至較高的一致性。但因兩種檢查手段拍攝角度不同，其靈敏度、特異性尚待進一步研究和比較。超廣角眼底照相作為一種新的檢查手段，其檢查范圍更廣，可更好地評估視網膜周邊部可能存在的病灶，檢查更便捷，圖像質量更高，具有一定的優勢。
2、OCT
OCT是檢測和評估DME的常用方法。通過實現冠狀面各層次的高質量成像，OCT有助于定位視網膜的異常增厚區域，并進一步詳細了解特定的DME形態學改變，在DME的診斷和長期隨訪中發揮著關鍵的作用。
OCT可指示多種與DME嚴重程度、對治療的反應和預后相關的特征性改變，進而作為DME的影像學生物學標志物[96-97]。囊狀視網膜內積液（IRC）是Müller細胞等神經膠質細胞腫脹、功能障礙及液化壞死后所形成的液體積聚的囊腔，是DME的重要征象[98]。研究顯示，IRC高度與DME患者視力轉歸相關[99]；其位置也與DME治療效果相關，同外核層相比，位于內核層的IRC對抗VEGF藥物或激素類藥物治療反應更為敏感[100-101]。視網膜下積液（SRF）是BRB、血視網膜外屏障破壞后出現的視網膜層間積液所形成的視網膜色素上皮（RPE）上方的液性弱反射液腔。SRF的存在會導致患者視力下降[102]；而伴有SRF的DME患者經抗VEGF藥物治療后可能會有更好的視力以及解剖學獲益[99, 103-104]。因此，SRF可以作為DME患者視力評估和抗VEGF藥物治療療效的生物學標志物之一。強反射點（HRF）是DME非常重要的預測性生物標志物。2017年，Vujosevic等[105]通過對比正常人群、無眼底病變的糖尿病患者以及DME患者視網膜HRF的特征（如位置、大小、反射強度、是否有偽影等），并結合前人研究結果，對視網膜HRF總結為以下3種形態特征并推斷其對應的本質。類型1：HRF分布于視網膜內層和外層，大小≤30 μm，中等反射（與視網膜神經纖維層相似），無偽影，對應部位彩色眼底像上無可見病灶。這類視網膜HRF本質推斷是活化遷移的小膠質細胞聚集[105-106]。類型2：HRF分布于視網膜外層，大小＞30 μm，強反射（與RPE-Bruch膜復合體相似），存在偽影，在OCTA橫斷面掃描像和彩色眼底像上可見。這類視網膜HRF可能代表的是硬性滲出。類型3：HRF分布于視網膜內層，大小＞30 μm，中等反射（與神經纖維層相似），存在偽影。這類視網膜HRF可能代表微動脈瘤。因此，HRF可作為DR/DME臨床前期和炎癥的生物學標志物。HRF的出現及數量的增加預示著DME對抗VEGF藥物治療的應答較差[107-110]。視網膜內層結構紊亂（DRIL）是指視網膜內叢狀層、內核層和外叢狀層不規則的結構紊亂，其形成與黃斑缺血密切相關[111-112]；而黃斑缺血是DR患者視力下降的重要原因。DRIL檢測黃斑缺血的靈敏度和特異性分別可達84.4%和100.0%[113]。研究顯示，DRIL的出現與DME患者視力預后差相關，持續性DRIL提示抗VEGF藥物治療后視力獲益有限，而DRIL消退則是DME患者視力改善的良好指標[114-117]。因此，DRIL是DME黃斑缺血狀態評估及判斷視力預后的關鍵標志物。
上述DME影像學生物學標志物的深入研究將有助于更好地認識疾病病理過程，幫助評判治療反應。
3、FFA
盡管NPDR、PDR及DME能通過眼底照相和OCT等眼底檢查進行確診，但FFA可進一步指導DR和DME的治療或在必要時輔助診斷不明原因的視力下降。FFA可顯示視網膜微血管異常（包括微動脈瘤、視網膜無灌注區及NVE等）及上述病變隨時間的動態變化（比如滲漏等）。但需要注意的是，FFA為有創檢查，存在惡心嘔吐等不良反應，也有喉頭痙攣等嚴重不良反應發生，肝腎功能嚴重損害患者和妊娠患者可能不適合FFA檢查。
4、OCTA
OCTA是一項新的無創眼底血管成像技術，其技術原理是通過對同一橫斷面進行相干光層析成像并獲取血流信號，再以冠狀面的形式逐層呈現三維重建后的眼底血管影像。OCTA可詳細顯示出視網膜血管的空間分布特征，甚至發現臨床前期的視網膜血管異常[118-119]。廣角OCTA對DR評估（如微動脈瘤、無灌注區、IRMA、NVE）的靈敏度和特異性并不劣于FFA，且其視野更廣并可以更好地顯示視網膜層間異常，而其無創性也帶來了更好的患者體驗，使其更適合用于隨訪觀察[120-123]。然而，OCTA也存在著一定的投射偽影和分層誤差，且在檢測小的微動脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA[124]。另外，OCTA不能探測到血管滲漏的動態改變，但因此也可以清晰顯示NVE的形態和范圍，從而獲得更高的圖像質量。
推薦意見3：針對DR患者，FFA可用于DR和DME的評估；在配備有廣角OCTA的情況下，可采用廣角OCTA和OCT進行DR和DME評估和隨訪（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見3說明：有5項研究比較了廣角OCTA和FFA對DR評估的靈敏度和特異性[120-124]。在對于DR患者NVE的診斷方面，廣角OCTA相較于金標準FFA，靈敏度可達73%～100%，特異性可達96%～97%[120, 122-123]；在識別與PDR密切相關的無灌注區方面，廣角OCTA的靈敏度約為96%～98%，特異性約為82%～100%[122-123]；OCTA還可進一步輔助鑒別重度NPDR的IRMA和PDR的新生血管，靈敏度達92%，特異性達99%[121]。在檢測微動脈瘤方面，OCTA存在一定的投射偽影和分層誤差，靈敏度約為85%，特異性約為75%[124]。
因此，廣角OCTA對DR評級的靈敏度和特異性并非劣于FFA，且OCTA為無創檢查，相較于FFA更適合用于隨訪觀察；從局限性上來說，OCTA在檢測小的微動脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA，而FFA可能存在造影劑過敏反應。
4 治療
4.1 DR
DR的治療方法包括全身系統的慢性病管理和眼部的局部治療。全身系統的慢性病管理對于DR患者來說至關重要，具體的管理措施包括科學控制血糖、血壓和血脂[125]。眼部的局部治療包括激光光凝、抗VEGF藥物和手術，應根據DR疾病階段以及是否合并DME進行治療決策選擇。
輕至中度NPDR患者以觀察為主，隨訪時間6～12個月；但對于合并DME的輕至中度NPDR患者，當視力有明顯下降時，可進行抗VEGF藥物治療，此時需密切隨訪。
1、激光光凝治療
全視網膜激光光凝（PRP）被認為是有效降低重度NPDR和PDR患者嚴重視力損傷的主要治療方法。ETDRS研究表明，患有重度NPDR和PDR的2型糖尿病患者早期PRP和延遲PRP（直至發展至高危PDR）比較，5年內嚴重視力下降或玻璃體切割手術（PPV）率降低了50%以上[126]；尤其對于極重度NPDR和非高危PDR患者，由于這類患者在一年內進展到高危PDR的風險接近50%，更需要及時進行PRP治療[127]。
合并DME的重度NPDR和早期PDR患者，可以在PRP治療前先進行抗VEGF藥物治療；但對于高危PDR患者，PRP不宜延遲，應在能看清眼底時盡快進行PRP，可以和抗VEGF藥物治療同時進行。當患者因合并嚴重的玻璃體積血或視網膜前出血而無法進行激光光凝治療時，可以考慮PPV。
PRP具體方法：（1）光斑大小（視網膜上）200～500 μm。光斑的直徑取決于所使用的接觸鏡的放大率，165°的全視網膜鏡200～300 μm；使用三面鏡時則為500 μm。（2）曝光時間0.1～0.3 s。（3）曝光強度輕度灰白色（即2+～3+反應）。（4）激光分布為間隔1～2個光斑直徑。（5）激光次數2～4次，點陣激光可一次完成。（6）鼻側距離視盤≥500 μm。（7）顳側距離黃斑中心≥3 000 μm。（8）上/下界不超過顳側血管弓外1～3個光斑直徑。（9）延伸程度為血管弓開始（黃斑中心3 000 μm以外），至少到赤道。（10）激光斑總數一般為1 200～1 600。有可能少于1 200，如玻璃體積血或無法完成預先計劃的PRP。同樣，也可能超過1 600，如屈光間質混濁導致激光吸收所致的初始治療困難。（11）波長為綠色或黃色或紅色（表4）。
表4
全視網膜激光光凝各參數的指標[4]
2、抗VEGF藥物治療
美國DR臨床研究網絡（DRCR.net） Protocol T研究比較了不同抗VEGF藥物（1.25 mg貝伐單抗、0.3 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普）治療DME的有效性，423例NPDR患者在接受1年抗VEGF藥物治療后，DR病變嚴重程度減輕的比例在阿柏西普治療組、貝伐單抗治療組和雷珠單抗治療組分別為31.2%、22.1%和37.7%，且阿柏西普和雷珠單抗的治療效果明顯優于貝伐單抗P=0.004、0.010）；即使在第二年治療次數有所減少的情況下，三組中仍然分別有25%、22%和21%的患者DR病變嚴重程度有所減輕[128]。DRCR.net Protocol S研究比較了單純抗VEGF藥物與PRP治療對PDR患者視力獲益的區別，結果顯示，單純抗VEGF藥物治療2年后患者視力并不劣于PRP治療[129]。
采用雷珠單抗治療DME的兩項Ⅲ期臨床研究（RISE和RIDE）發現，在2年的研究期內，雷珠單抗治療組有11.2%～11.5%的患者DR病變進展，而這一比例在對照組中為33.8%[130]；經雷珠單抗治療后，DR嚴重程度改善≥2級的患者比例顯著增加[131]。采用阿柏西普治療DME的兩項Ⅲ期臨床研究（VIVID和VISTA）發現，經阿柏西普治療（2 mg每4周注射1次和2 mg每8周注射1次）的DME患者與激光治療組比較，DR嚴重程度改善≥2級的患者比例顯著增加（VISTA研究：37.0%和37.1% vs. 15.6%，P＜0.000 1；VIVID研究：29.3%和32.6% vs. 8.2%，P≤0.000 4）[132]。事實上，激光治療組因光斑遮蔽，DR病變程度的評估較困難。Recovery Study使用阿柏西普24個月的觀察發現，DR患者病變嚴重程度獲得改善，但是無灌注區的范圍仍然在進展，提示對DR患者的觀察除視網膜出血、滲出等指標外，還應關注無灌注區的發展[133]。
推薦意見4：針對重度NPDR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網膜脫離的PDR患者，且有視力下降者，相較于PRP治療，有條件推薦單純抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）[129, 134-140]；針對重度NPDR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網膜脫離的PDR患者，且有視力下降者，相較于單純PRP治療[135, 140-143]或單純抗VEGF藥物治療[135, 140, 144]，有條件推薦抗VEGF藥物治療聯合PRP治療（弱推薦，低證據質量）。
需要注意的是，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療需要長期隨訪，對患者的依從性有較高的要求，且治療費用相對較高。此外，雖然抗VEGF藥物治療可在一定程度上改善DRSS評分（減輕出血點、微動脈瘤、滲出等病變），但在2年的隨訪中發現，抗VEGF藥物治療能一定程度上延緩無灌注區的進展，但無法逆轉無灌注區擴大的自然病程[133]。因此，在我國目前的國情下，PRP在控制DR、減少致盲上具有非常重要的作用，仍應作為重度NPDR和PDR患者，尤其是疾病進行性進展的患者臨床治療中的首要方法和“金標準”。
推薦意見4說明：相較于PRP治療，抗VEGF藥物治療后出現周邊視野缺損、因PDR繼發并發癥而接受PPV以及出現DME的比例明顯更低，可能是治療重度NPDR和PDR的一個可行的替代或輔助手段。然而，在將這些發現應用于臨床實踐時，除了安全性和有效性結果外，還必須考慮隨訪頻率、患者的依從性和醫保支付能力等因素。PRP可以在3～4次就診中完成，且PRP的費用比抗VEGF藥物治療的費用低。而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能需要長期隨訪，因此需要患者有良好的依從性，一旦患者無法定期隨訪接受治療時，可能會面臨眼底病變加速發展的危險[145]，且治療存在一定的眼內炎風險。此外，雖然PRP治療與抗VEGF藥物治療在周邊視野損失的比較中，2年時PRP治療周邊視野缺損更明顯，但在2～5年內，兩組周邊視野的損失都在進展，到5年末沒有差別[138]。這意味著抗VEGF藥物治療無法逆轉視野丟失和無灌注區擴大的自然病程。因此，對于存在心腦血管意外風險、依從性不佳、主觀/客觀因素導致無法定期隨訪的患者以及出于藥物經濟學考量，并且基于我國現狀，PRP在控制DR上仍具有非常重要的作用。
多項研究表明，與單獨抗VEGF藥物治療或單獨PRP治療比較，抗VEGF藥物聯合PRP治療在視力改善上有一定的獲益[135, 140-143]。多項研究結果表明，與單純PRP治療比較，經抗VEGF藥物聯合PRP治療的患者，其1年后BCVA較基線BCVA平均多增加2.42個字母[95%可信區間（CI）－2.09～6.93，證據質量低][135, 140-143]。抗VEGF藥物聯合PRP治療可在一定程度上提高PRP治療效果，降低PRP激光能量和數量[146-147]，減少PRP引起的周邊視野損害，也可一定程度減少玻璃體積血，降低注射次數帶來的醫療費用。對于Ⅳ期PDR，早期使用抗VEGF藥物可在一定程度上減緩病變向著Ⅴ期或Ⅵ期進展；對于因屈光間質混濁或其他原因暫時不能行PRP治療時，可以先進行抗VEGF藥物治療。
糖尿病患者常常合并全身病變和視網膜靜脈阻塞等眼部病變，需對每位患者進行仔細的眼部和全身評估，在此基礎上個性化地確定治療方案。
3、手術治療
增生期進展性DR的PPV適應證包括不吸收的玻璃體積血、PDR的纖維增生膜、視網膜前出血、視網膜被牽拉以及牽拉性視網膜脫離、牽拉性孔源性視網膜脫離、玻璃體積血合并白內障、玻璃體積血合并虹膜新生血管等。PPV可以去除混濁的玻璃體、積血和纖維增生膜，使脫離的視網膜重新復位。
兩項薈萃分析提示，手術前抗VEGF藥物治療將有效減少手術時間及手術中出血量，降低醫源性視網膜裂孔和手術后玻璃體再積血的發生率[148-149]。一項Cochrane系統評價研究表明，手術前或手術中抗VEGF藥物治療可降低手術后玻璃體積血風險[150]。兩項研究表明，PPV聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，其1年后BCVA較基線BCVA平均增加5.15個字母（95%CI －0.19～10.48，證據質量中等）[151-152]。8項研究分析發現，PPV聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，手術時長平均縮短了21.11 min（95%CI －25.99～－16.23，證據質量高）[152-159]。
推薦意見5：針對達到手術指征的PDR患者，相較于單純PPV治療，有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見5說明：對于達到手術指征的PDR患者，PPV聯合抗VEGF藥物可帶來手術后視力改善的中等收益[148-159]。但在實施中需注意聯合抗VEGF藥物的用藥人群與時機，抗VEGF藥物的適應證人群為手術中、手術后存在出血風險的高危PDR患者，并注意手術前抗VEGF藥物治療有增加組織纖維化加重牽拉性視網膜脫離發展的可能。從經濟學角度考慮，聯合治療會帶來一定程度的花費增加，有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療。
4.2 DME
DME作為DR的嚴重并發癥，對視力威脅極大。DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物、激光光凝以及激素治療等。系列經典研究證明，抗VEGF藥物在改善CI-DME患者視力方面優于單純激光光凝治療，成為一線治療方案[132, 160-164]。
1、抗VEGF藥物治療
VEGF在DME的病理發展過程中參與了BRB破壞，引起血管滲漏、血管增生，是DME發病機制中的重要因素。而抗VEGF藥物能有效抑制NVE形成，減輕血管滲漏，改善患者視力，因而已成為DME的一線治療方法。目前我國眼內應用抗VEGF藥物主要為單克隆抗體類雷珠單抗以及融合蛋白類的康柏西普和阿柏西普。
（1）雷珠單抗
雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可靶向VEGF-A的所有亞型。雷珠單抗是國家藥品監督管理局（NMPA）批準的第一種眼內注射液，并于2018年11月在我國被批準用于DME治療。
一項為期12個月的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究（RESTORE）結果顯示，單純雷珠單抗連續3次（每一個月1次）+按需給藥（PRN）（雷珠單抗組）、雷珠單抗聯合激光治療（聯合組）與單純激光治療（激光組）DME，患者視力提高超過15個字母者各占22.6%、22.9%和8.2%；各組平均視力分別提高6.1、5.9、0.8個字母[165]。這表明，雷珠單抗的單藥治療或聯合激光治療優于單獨使用激光治療，并且聯合組注射次數更少。在后續的RESTORE擴展研究中，所有患者均接受0.5 mg雷珠單抗PRN治療到36個月，結果顯示各組視力分別提高8.0、6.7、6.0個字母；激光組在后續2～3年改用雷珠單抗PRN治療后，視力提高與雷珠單抗組相似但提高速度較為緩慢穩定，提示早期應用雷珠單抗可避免視力嚴重喪失的風險，即便治療較晚，視力長期預后仍將受益[160]。雷珠單抗治療CSME的為期2年的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究（RISE和RIDE）對比了雷珠單抗的兩種注射給藥劑量（0.3 mg和0.5 mg）與假注射組治療DME的效果，雷珠單抗治療比假注射組能更好地促進視力恢復，在兩組單用雷珠單抗組中平均視力提高10.9～12.5個字母，兩種給藥劑量無明顯差異；而對應的假注射組則提高2.6、2.3個字母；單用雷珠單抗組有33.6%～45.7%的患者視力提高超過15個字母，而假注射組的比例則為12.3%和18.1%[5, 166]。另一項有我國國人參與的雷珠單抗治療DME的多中心、隨機、雙盲對照研究（REVEAL），根據3年治療結果報告顯示，12個月堅持治療可獲得5.9個字母的視力改善，其中18.8%的患者視力改善可達15個字母以上，優于激光治療組[161]。
（2）康柏西普
康柏西普是我國自主研發的融合蛋白類抗VEGF藥物，由VEGF受體（VEGFR）1中的第2個免疫球蛋白（Ig）樣結構域和VEGFR2中的第3、4個Ig樣結構域，與人IgG Fc片段經過融合而成，于2019年5月被批準用于治療DME，其解離率更低，半衰期長，延長其在眼內的作用時間，能通過拮抗VEGFR信號傳導，抑制新生血管生長，有作用時間長、親和力高及多靶點等優點[167-168]。
在已開展的各項臨床研究中，為期12個月的多中心、隨機、雙盲、平行對照Ⅲ期臨床試驗（SAILING）以及12個月的延展研究，為康柏西普治療DME的長期有效性和安全性提供了證據[164]。SAILING研究結果顯示，康柏西普組第12個月BCVA較基線提高（8.2±9.5）個字母，有顯著改善（P＜0.001）；而在激光組中沒有觀察到改善（P=0.810）。康柏西普組第12個月BCVA較基線提高≥15個字母者占比25%，激光組為14.9%[164]。該結果確切肯定了康柏西普治療DME優于激光治療的療效。此后為期12個月的延展研究中，激光組患者改為康柏西普PRN治療方案后，第二年的所有時間點視力均有顯著改善，并且在24個月時BCVA水平與康柏西普組患者相似[164]。而關于康柏西普最新真實世界研究數據顯示，對于彌漫性DME患者，康柏西普3+PRN治療2年研究結果顯示，患者BCVA平均提升（11.0±2.9）個字母，44.1%的患者視力提高至少15個字母，CRT下降（245.0±225.7）μm，24個月注射次數僅為10.6次[169]。多項臨床研究和真實世界數據結果顯示，康柏西普治療DME可顯著改善患者CRT和BCVA[170-172]。
（3）阿柏西普
阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤生長因子的抑制劑，包含人VEGFR的第2個Ig結構域、人VEGFR2的第3個Ig結構域和人IgG1的Fc區，是我國首個獲NMPA批準用于治療DME的抗VEGF藥物（2018年2月）。
兩項設計相似的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床研究（VIVID和VISTA）證實了阿柏西普治療CI-DME的有效性和安全性[132]。研究在5個月初始負荷劑量后，接受每4周或每8周給予阿柏西普2 mg（2q4和2q8）治療。在VIVID研究中，阿柏西普組隨訪52周平均視力獲益10.5～10.7個字母，而單純激光組僅提高1.2個字母；在VISTA研究中，阿柏西普組平均視力獲益10.7～12.5個字母，單純激光組僅提高0.2個字母。在VIVID研究中，阿柏西普組（2q4和2q8）和單純激光組視力提高15個字母及以上的患者比例分別為32.4%、33.3%和9.1%；在VISTA研究中，阿柏西普組（2q4和2q8）和單純激光組視力提高15個字母及以上的患者比例分別為41.6%、31.1%和7.8%。隨訪100周后的結果也顯示，阿柏西普比單純激光治療可更有效提高視力。聯合研究顯示，每4周注射方案在52周后平均視力獲益11.6個字母，100周后保持穩定在10.7個字母；每8周注射方案在52周后視力同樣增加了10.7個字母，在100周后保持穩定在10.3個字母[5, 132, 162]。這表明，使用間隔8周給藥方案可以在實現相似的視力改善效果的同時，減少注射次數。一項來自英國Moorfield中心的回顧性真實世界研究驗證了阿柏西普治療CI-DME的有效性。受試眼在接受5個月初始負荷劑量治療后，改用PRN方案，治療12個月后視力平均提升9.9個字母，33%的患者視力提升至少15個字母，CRT下降128 μm，黃斑體積減小1.08 mm3；12個月內，平均注射次數為6.92次，30%的受試眼在負荷劑量治療后無需再接受注射治療[173]。這表明，阿柏西普治療DME在真實世界中可以獲得良好的療效。
推薦意見6：抗VEGF藥物是中心視力下降CI-DME患者的一線治療方法，單抗類或融合蛋白類抗VEGF藥物均可有效治療CI-DME。對于非中心凹的血管瘤（血管囊）引起的DME可以考慮局部激光光凝，嚴重者可行激光光凝和抗VEGF藥物的組合治療。
推薦意見6說明：DRCR.Net Protocol T研究對比不同抗VEGF藥物治療（1.25 mg貝伐單抗、0.3 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普）基線BCVA較差（20/50～20/320）和基線BCVA較好（20/32～20/40）的CI-DME患者的療效。研究結果顯示，對于基線視力較好的DME患者，無論是1年還是2年的結果，三種抗VEGF藥物的療效無明顯差異；對于基線視力較差的DME患者，第1年阿柏西普組、雷珠單抗組和貝伐單抗組患者視力分別提升了18.9、14.2和11.8個字母；第2年三組患者分別提升了18.1、16.1和13.3個字母，阿柏西普組的視力獲益在第1年內優于雷珠單抗組（P=0.003）及貝伐單抗組（P＜0.001），第2年阿柏西普組及雷珠單抗組療效無差別（P=0.18），但均優于貝伐單抗組（P=0.02）[128, 174]。DRCR.net Protocol V研究首次針對視力較好的CI-DME患者（基線BCVA為20/25及以上）進行最佳治療方案的探索，共有702例CI-DME患者隨機進入每月注射阿柏西普2.0 mg組（阿柏西普組，n=226），局灶/格柵激光光凝組（激光組，n=240）和觀察組（n=236）。如果在隨訪中，激光組或觀察組的患眼視力較基線下降10個字母以上，或連續2次隨訪中視力均較基線下降5～9個字母，則補充注射阿柏西普。第2年，阿柏西普組、激光組和觀察組中視力下降5個字母以上的患者比例分別為16%、17%和19%，差異無統計學意義；三組中視力在20/20以上的患者比例分別為77%、71%和66%，僅觀察組和阿柏西普組差異存在統計學意義（P=0.03）[175]。因此，對于視力較好（視力為20/25及以上）的CI-DME患者，較為合理的策略是隨訪觀察，僅當視力出現下降時才進行治療。
（4）藥物選擇
目前證據中并未發現融合蛋白類與單抗類抗VEGF藥物在收益、風險上存在明顯差異[128, 174-177]。因此，藥物的選擇需要考慮患者個體情況進行臨床治療選擇。對于視力較好的CI-DME患者，治療的合理策略是選擇隨訪觀察，但是在實際臨床工作中，還需要結合患者的全身情況，如糖尿病病程、血糖控制情況、年齡、對視功能的需求、經濟情況等等，選擇個性化的治療方案。
推薦意見7：針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，繼續維持原抗VEGF藥物治療還是轉換其他抗VEGF藥物，暫不形成推薦意見。
推薦意見7說明：盡管大多數DME患者在接受抗VEGF藥物治療后情況有所改善，但仍有一部分患者治療后仍可能存在持續性黃斑水腫。DRCR.net定義持續性黃斑水腫為：在24周內至少接受4次治療，且隨訪中OCT測得中央區厚度持續超過250 μm[178]。一項對DRCR.net ProtocolⅠ研究的事后分析報告顯示，在每月進行雷珠單抗治療3年后，難治性DME的患病率約為40%[178]。來自RIDE/RISE試驗的綜合數據發現，23%接受雷珠單抗治療者在研究期結束時有持續性黃斑水腫[179]。一項納入了24項研究的薈萃分析發現，對于抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，在更換抗VEGF藥物后可能會對解剖結構有所改善，但是對視力改善不明顯[180]。并且，目前大部分是回顧性研究，或者缺乏維持原抗VEGF藥物治療的對照組，在沒有隨機對照的情況下，無法確定因果關系[180-182]。因此，針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者（難治性DME），是繼續維持原抗VEGF藥物治療還是推薦轉換其他抗VEGF藥物，暫不形成推薦意見，未來仍需要更高質量的RCT闡明轉換抗VEGF藥物對于難治性DME的潛在作用。
（5）治療方案的選擇
規范的抗VEGF藥物治療對患者的預后十分重要。目前臨床上所采用的抗VEGF藥物治療方案并不一致，針對DME的抗VEGF藥物治療方案主要包括：起始負荷治療后定期給藥，包括每4周給藥1次（Q4W）和每8周給藥1次（Q8W）；PRN和治療并延長給藥（T&E）。PRN方案：在疾病再次出現活動性時給予抗VEGF藥物治療；而疾病無活動性時，則采取每月隨訪觀察方案。T&E方案：每次隨訪時均給予抗VEGF藥物治療，根據疾病活動性決定抗VEGF藥物治療的間隔；如果疾病無活動性，則延長注射間隔（2周或4周）；如果疾病出現活動性，則縮短注射間隔。
RESTORE和REVEAL研究提出雷珠單抗3+PRN方案[161, 183]；VIVID研究和VISTA研究則采用阿柏西普5+Q8W方案；DRCR.net Protocol Ⅰ[163]和Protocol T[184]研究采用的方案為4～5+PRN，推薦對DME患者采取4～5個月加載劑量的強化治療，一旦患者視力恢復到85個字母及以上和CRT降低至250 μm以下，則進入PRN的隨診期；如果病情沒有進一步改善，則繼續維持治療。病情改善、惡化和穩定根據以下標準來判斷：改善：視力提高≥5個字母和（或）CRT降低≥10%；惡化：視力下降≥5個字母和（或）CRT上升≥10%；在連續2次接受注射之后，視力和CRT都沒有改善或者惡化屬于病情穩定，一旦達到穩定狀態，時間間隔就會延長。Bressler等[179]研究發現，每月注射抗VEGF藥物1次，連續注射6次后58.5%～68.4%的DME患者水腫消除，并且在殘存水腫的患者中，水腫處于相對穩定的狀態，或隨著時間的延長，水腫減輕，視力仍有改善。因此認為，對DME患者采取起始4～5針的強化負荷治療對控制、穩定病情非常重要。
RETAIN研究是第1個比較3+T&E與3+PRN方案的研究，2年結果顯示，雷珠單抗T&E方案的視力結果不劣于PRN方案，接受T&E方案治療的患者視力提升6.5個字母，而接受PRN方案治療的患者視力提升8.1個字母；并且，T&E方案可減少46%的隨訪次數，但注射次數（12.8次）略多于PRN方案（10.7次）[185]。
康柏西普治療DME的方案考慮先行每月1次、連續3～5個月的初始治療，5+PRN與3+PRN方案治療DME均具有較好的療效，兩種方案全年注射次數相當；5+PRN、3+PRN方案在PRN階段，患者視力穩定的比例分別為88.2%、73.8%[186]。
VIVID和VISTA研究表明，與阿柏西普2q4方案比較，阿柏西普2q8方案可以在獲得相似視力獲益的同時，減少注射次數[132]。在Protocol T研究中，使用2 mg阿柏西普 PRN方案可在1年時獲得13.3個字母的增益[128]；而在VIVID和VISTA研究中，采取5個月負荷治療后每2個月使用2 mg阿柏西普，獲得了10.7個字母的增益[132]。這為阿柏西普治療DME方案留下了一個開放的選擇。
推薦意見8：針對中心視力下降的CI-DME患者，抗VEGF藥物的早期、強化負荷治療非常重要；而維持期采用定期給藥、PRN還是T&E方案，尚未統一，暫不形成推薦意見。
推薦意見8說明：一項薈萃分析系統地將T&E、定期給藥和PRN方案進行了比較，發現在12個月和24個月時，T&E與定期給藥或PRN方案無論在視力改善程度和解剖學結構維持上都表現相似；關于注射次數，在12個月時，T&E與定期給藥方案之間沒有顯著差異，但PRN方案在12個月時的注射次數更少（平均減少2.33次）[187]。
多項DME重要的Ⅲ期RCT發現，定期給藥方案在視力和解剖結構改善方面都顯示了明顯的效果[132, 166]。然而定期給藥方案（尤其是每月給藥）對患者、醫生和醫療保健系統來說都存在一定負擔[188]。為了優化臨床結果，T&E、PRN方案在一定程度上減輕了DME管理的負擔和成本。PRN方案可減少注射次數，但需要基于疾病活動性決定是否治療，需要頻繁的監測隨訪。而T&E方案是一種個體化的治療方法，患者在每次計劃就診時接受治療，并根據每次疾病活動性調整治療之間的間隔。
在臨床實際工作中，針對中心視力下降的CI-DME患者，抗VEGF藥物建議做到早期、強化負荷治療，采取5～6次的初始治療方案；而維持期的治療方案，需注重對患者病情的評估并考慮患者個體情況來進行臨床治療方案的選擇，從而保證患者獲得更大治療獲益。在治療過程中也應注意關注患者心理關懷，使患者有合理的心理預期。
2、激素治療
多種炎性因子參與DME的發生發展，病理過程包括白細胞在視網膜毛細血管表面產生活性氧以及炎性因子，增加血管通透性以及BRB的分解[189-190]。皮質類固醇可通過多種機制產生抗炎作用，幫助修復視網膜屏障并減少滲出[191-192]。目前用于玻璃體腔內注射的激素類藥物包括：地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）以及曲安奈德（TA），后者為超適應證使用。
Ozurdex是一種生物可降解的眼科新藥，通過長期緩慢釋放地塞米松來抑制炎癥，于2021年8月在我國被批準用于治療成年DME患者。植入劑在≤6個月的時間內將激素釋放到玻璃體中[193]，與傳統玻璃體腔注射TA比較，擁有更長效、更穩定的抗炎效果，同時減少了眼內頻繁注藥的不良反應。一項評估Ozurdex治療DME療效的Ⅲ期多中心隨機對照研究共納入來自22個國家的1 048例DME患者，參與者隨機接受Ozurdex 0.70、0.35 mg治療或假注射治療。結果顯示，3年末，Ozurdex 0.70、0.35 mg組及假注射組視力提高15個字母以上的患者比例分別為22.2%、18.4%、12.0%，眼壓增加≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者比例分別為27.7%、24.8%、3.7%，且3年平均注藥4.1、4.4、3.3次[194]。另一項在亞太地區開展的Ⅲ期多中心隨機對照研究共納入284例DME患者，參與者隨機接受Ozurdex 0.70 mg每5個月注射1次治療（Ozurdex組）和激光每3個月按需治療（激光組）；結果顯示，12個月時，Ozurdex組BCVA較基線提高值（4.3個字母）顯著高于激光組（1.4個字母）（P=0.001 1），兩組CRT較基線分別降低209.5、120.3 μm（P＜0.001）[195]。一項為期12個月的隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗顯示，在9個月的隨訪期內，Ozurdex聯合激光組治療后視力改善≥10個字母的患者占比始終高于單純激光組；Ozurdex聯合激光組眼壓升高的患者比例較單純激光組更高，分別有15.9%和1.6%的患者需要使用降眼壓藥物治療，但均無需手術介入。并且Ozurdex聯合激光組（22.2%）與單純激光組（9.5%）相比，白內障相關不良事件在有晶狀體患者中更為常見[196]。
2008年DRCR.net發表了一項多中心隨機臨床試驗，該研究將693例DME患者840只眼隨機分為3個治療組：局部/格柵光凝治療組、玻璃體腔注射TA 1 mg組、玻璃體腔注射TA 4 mg組，每4個月重復治療1次[197-198]。激光組、TA 1 mg組、TA 4 mg組視力≥15個字母的患者占比，4個月時分別為7%、5%、12%，1年時分別為14%、10%、12%，2年時分別為20%、15%、16%。4個月時，TA 4 mg組的平均BCVA優于激光組或TA 1 mg組；1年時，3組視力改善無差異；2年時，激光組的平均BCVA優于2個TA組。此時，TA組中的大多數患者已經發展為白內障，但差異不能僅僅歸因于白內障；第2年年底，TA 1 mg組23%的患眼進行了白內障手術，而激光組只有13%的患眼進行了白內障手術。與TA 1 mg 組（20%）或激光組（10%）相比，TA 4 mg組（40%） 有更多患眼出現與高眼壓相關的不良事件，最終確定局部/格柵光凝治療比TA對控制DME更有效[197-198]。2010年DRCR.net發布了一項為期5年的獨立、多中心、隨機、對照臨床試驗，在1年時，TA聯合激光組BCVA較基線提升4個字母，而單純激光組BCVA較基線增加3個字母，雷珠單抗聯合激光組BCVA較基線增加9個字母[163]。對于接受玻璃體腔注射TA聯合激光治療的人工晶狀體（IOL）眼DME患者，BCVA增益與接受雷珠單抗治療的IOL眼相當，并且優于僅接受激光治療的IOL眼。激光光凝對視力的改善程度與玻璃體腔注射雷珠單抗相當。雷珠單抗聯合激光組有3只眼（0.8%）出現注射相關眼內炎，而TA聯合激光組眼內壓升高和白內障手術更為常見[163]。
推薦意見9：針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射激素治療（弱推薦，低證據質量）。對于IOL眼或具有全身心血管病高危因素的DME患者，可考慮一線使用眼內注射激素治療。
推薦意見9說明：激素治療在DME患者的治療中占據重要地位，但主要作為第二選擇。IOL眼或計劃接受白內障手術眼、PPV眼，以及近期有重大心腦血管事件的患者，激素可以考慮作為一線治療方法。目前證據顯示更換眼內激素在視力獲益、水腫改善和注射次數上有一定獲益[199-201]。對于抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，或定期給藥治療期間患者依從性不高，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射激素治療（弱推薦，低證據質量）[202-204]。但激素藥物本身也存在一定的風險，主要副作用包括眼壓升高和白內障。玻璃體腔應用激素治療應注意監測眼壓，發現眼壓升高給予降眼壓藥物，一次注藥后一般8個月時大部分患者眼壓可恢復，對于眼壓升高藥物不能控制者可進行選擇性小梁激光成型手術或其他青光眼手術。
3、激光治療
在抗VEGF藥物治療出現之前，激光光凝一直是治療DME的標準方法。激光治療能封閉無灌注區，減少VEGF表達，從而改善黃斑區微循環，抑制毛細血管的滲漏，減少水腫和滲出，最終達到治療DME的目的[5]。激光光凝可以穩定患者視力，并將中度視力損失的幾率由24%降低到12%，但是改善視力的效果不理想。
DME的激光治療可分為：（1）局灶光凝：主要用于治療合并硬性滲出的毛細血管囊（毛細血管瘤）。（2）傳統格柵樣光凝：主要用于治療視網膜無灌注區、IRMA和彌漫滲漏的毛細血管床，但晚期可能出現激光斑融合、增生導致視野縮小、視力下降等并發癥。（3）改良格柵樣光凝：在傳統格柵樣光凝的基礎上降低了激光強度，使光斑更弱、直徑更小（50 μm），且治療范圍僅為水腫區內的無灌注區域以及滲漏的微血管囊，減少了傳統格柵樣光凝的并發癥。早在1985年，ETDRS即明確了局灶激光治療可以降低CSME所造成的中度視力下降。2007年，DRCR.net對局部光凝進行改良，采用50 μm直徑的光斑替代原ETDRS研究的50～200 μm光斑，同時降低能量，對視網膜增厚區內的微血管囊樣擴張進行直接光凝（改良EDTRS組）；另一組行全黃斑區彌漫格柵樣光凝（輕微黃斑格柵組）。12個月結果顯示，改良EDTRS組23%的患者黃斑厚度恢復正常，輕微黃斑格柵組17%的患者黃斑厚度恢復正常；改良EDTRS組有7%的患者視力改善在15個字母以上，輕微黃斑格柵組為5%。改良ETDRS組顯示了更好的消除黃斑水腫和改善視力的趨勢[205]。（4）閾值下微脈沖激光：直接作用于RPE，通過激活RPE細胞或者僅對視網膜造成亞臨床損害而發揮光化學效應達到治療效果。閾值下微脈沖激光的單脈沖脈寬僅有普通連續波激光的1‰，因而負載時間短、熱效率低，采用5%占空比，曝光時間200 ms后眼底無可見激光斑反應，安全性好，可對黃斑中心凹進行治療。與可形成激光斑、會對視網膜造成損傷的傳統局灶激光和格柵樣激光不同，閾值下微脈沖激光在使微血管栓塞、收縮、硬化的同時可以改變視網膜內外屏障的通透性，從而在不造成激光瘢痕損傷的前提下，達到治療黃斑水腫的目的[206-207]。然而，閾值下微脈沖激光的局限性在于僅適用于CRT＜400 μm的DME。2項研究報道了閾值下微脈沖激光相較于抗VEGF藥物治療DME的療效[208-209]。結果顯示，兩組患者1年內BCVA較基線變化值無差異（平均0.51個字母，95%CI －2.53～3.55，證據質量極低）；兩組患者2年內CRT較基線變化值也無差異（平均降低32μm，95%CI －67.99～3.99，證據質量極低）。3項研究報道了閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療相較于單純抗VEGF藥物治療DME的療效[210-212]。結果顯示，閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療的患者1年內BCVA較基線提高字母數比單純抗VEGF藥物治療能多提升3.19個字母（95%CI 0.54～5.84，證據質量中等）；而1年半內治療次數能多減少3.2次（95%CI －3.79～－2.61，證據質量中等）。
推薦意見10：針對DME患者，相較于抗VEGF藥物治療，有條件推薦閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見10說明：以上研究結果顯示，閾值下微脈沖激光對DME的治療效果并不優于抗VEGF藥物治療，因此抗VEGF藥物治療仍然是DME的一線治療方案。且閾值下微脈沖激光對不同嚴重程度DME患者治療效果不同，在CRT＜400 μm的DME患者中效果更為顯著；在CRT＞400 μm的患者中，微脈沖需要更長的起效時間，因此建議閾值下微脈沖激光可用于CRT＜400 μm的輕度DME患者。而對于DME較為嚴重的患者，出于藥物經濟學考量，在技術條件允許的情況下，抗VEGF藥物治療聯合閾值下微脈沖激光可以減少注射次數，降低花費，可能帶來一定的獲益（弱推薦，極低證據質量）。
在抗VEGF藥物治療的關鍵臨床研究中不包含NCI-DME，因此目前缺乏抗VEGF藥物治療對NCI-DME的研究證據支持，而局灶/格柵樣光凝治療對NCI-DME能持續在預防中度視力損傷上發揮重要作用，因此2019年美國DR指南仍然建議使用改良ETDRS格柵樣光凝治療NCI-DME。經濟困難偏遠地區的CI-DME患者仍可以選擇激光為一線治療，但是效果劣于抗VEGF藥物治療。
在抗VEGF藥物時代，抗VEGF藥物已然成為治療DME的一線治療選擇，大量臨床研究證實抗VEGF藥物治療對CI-DME的療效均優于單純激光治療，激素可作為二線治療和聯合治療。激光（改良激光或者閾值下微脈沖激光）可用于CSME治療。
4、PPV治療
對于因玻璃體視網膜交界面異常引起的DME，通過PPV解除玻璃體界面的牽拉，是有效緩解黃斑水腫的一種手術方法。對于非手術治療效果不佳的持續DME患者，PPV聯合內界膜剝除能有效改善黃斑水腫[178]。DRCR.net Portocol D研究對87例伴有玻璃體視網膜牽引的DME患者進行PPV，手術中61%的患者剝除前膜，54%的患者剝除內界膜，40%的患者進行了PRP，64%的患者手術完畢給予玻璃體腔注射激素治療。手術后6個月，43%的患者黃斑厚度下降到250 μm以下，38%的患者經PPV治療后視力提升≥10個字母，但是也有22%的患者手術后視力下降≥10個字母[213]。目前針對PPV治療DME的研究，因納入DME患者的異質性及不同DR分期、手術前是否抗VEGF藥物治療、是否聯合內界膜剝除均可能對結果產生影響，因此DME是否行早期PPV治療仍存在一定的爭議[179-180]。對于初次PPV治療的DR患者，是否常規行內界膜剝除也尚不明確。
由于手術具有一定的風險，PPV一般不作為DME的首選治療方法，只有經標準抗VEGF藥物治療或激素治療后仍有水腫者方可考慮行PPV，無牽拉的持續不吸收的黃斑水腫也可以考慮PPV，只是要考慮存在視力下降的風險。
5、合并白內障的DME患者的處置
糖尿病患者的主要眼部合并癥之一為白內障。年齡相關性白內障在糖尿病患者中發病年齡會提前，患有DR是白內障發生的危險因素[214-215]。因此在白內障手術前應該做好手術前評估，建議首先以控制眼底病變為前提，如果手術前眼底穩定的情況下可以考慮白內障手術。手術前已存在的黃斑水腫、DR嚴重程度和血糖水平都可影響手術后黃斑水腫的進展，且白內障手術可能造成房水內促炎因子和促血管生成因子過度表達，增加DR患者DME發病風險，促進DME發展。因此，白內障手術前存在DME應盡可能先控制DME，也可以考慮在白內障手術同時治療黃斑水腫。一項納入了42例伴有DME的白內障患者的研究，其中一組納入21例白內障手術完畢時行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者，另一組納入21例單純行白內障手術的患者，觀察3個月內BCVA較基線的變化，結果顯示兩組患者手術后視力均有明顯提升，但是白內障手術聯合抗VEGF藥物治療相對于單純接受白內障手術治療組，3個月內視力提升更顯著（P=0.034），聯合治療組有71.4%的患者手術后視力提高＞3行，而單純白內障手術組為38.1%[216]。另一項研究納入白內障合并DME患者44例52只眼，隨機分為白內障超聲乳化聯合IOL植入手術（對照組）和白內障聯合玻璃體腔注射TA組（TA組），結果顯示手術后1、3個月TA組CRT明顯低于對照組（P=0.001、0.042），手術后6個月時無明顯差別[217]。
推薦意見11：針對白內障合并DME的患者，相較于常規白內障手術，有條件推薦聯合進行抗VEGF藥物治療或注射激素治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見11說明：目前證據顯示了白內障聯合抗VEGF藥物治療或注射激素治療可帶來中等收益[216-219]。對于能窺見眼底的中度晶狀體混濁，且眼底出現重度NPDR及以上的患者，應先對眼底病變進行評估，若同時伴有DME，可先行抗VEGF藥物治療，待眼底情況穩定后再考慮白內障手術，也可以考慮在白內障手術同時治療DME；對于晶狀體嚴重混濁無法觀察眼底且眼底成像檢查質量較差的患者，可先行白內障手術，手術后再對眼底進行評估治療，若存在DME，可在手術前或手術中行抗VEGF藥物治療[220]。激素對有晶狀體眼有導致白內障的副作用，可考慮在白內障手術同時行玻璃體腔注射激素治療黃斑水腫，如長效激素植入裝置，但要注意眼壓，手術后進行積極的隨診，對并發癥及時處理。在糖尿病患者眼底病變和白內障的治療過程中，科學控制血糖貫穿其全過程，全身綜合治療是眼部疾病治療的基礎，需提醒患者在內科密切隨訪，合理控制血糖等全身情況。
形成指南意見的專家組成員
臨床主席
許 迅 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心/北京大學人民醫院眼科中心
核心專家（按照姓氏拼音排序）
陳有信 北京協和醫院
戴 虹 北京醫院
劉 堃 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
呂 林 中山大學中山眼科中心
蘇冠方 吉林大學第二醫院眼科醫院
孫曉東 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
唐羅生 中南大學湘雅二醫院
王雨生 空軍軍醫大學西京醫院眼科/全軍眼科研究所
魏文斌 北京同仁醫院
徐格致 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
楊培增 重慶醫科大學附屬第一醫院
趙明威 北京大學人民醫院
趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
討論專家（按照姓氏拼音排序）
常 青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
陳 蕾 中國醫科大學附屬第一醫院
陳 松 天津市眼科醫院
陳偉奇 汕頭大學·香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心
陳曉隆 中國醫科大學盛京醫院
崔 彥 山東大學齊魯醫院
方肖云 浙江大學附屬第二醫院
賀 濤 武漢大學人民醫院
姜春暉 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
蔣 沁 南京醫科大學眼科醫院
柯根杰 安徽省立醫院
李秋明 鄭州大學第一附屬醫院
李甦雁 徐州市第一人民醫院
李筱榮 天津醫科大學眼科醫院
李 燕 昆明醫科大學第一附屬醫院
梁建宏 北京大學人民醫院
梁小玲 中山大學中山眼科中心
劉 靜 中國中醫科學院望京醫院
劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院
劉鐵城 中國人民解放軍總醫院
劉 武 北京同仁醫院
劉曉玲 溫州醫科大學附屬眼視光醫院
劉 勇 陸軍軍醫大學第一附屬醫院
劉早霞 吉林大學第二醫院
柳 林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
陸 方 四川大學華西醫院
馬 翔 大連醫科大學附屬第一醫院
曲進鋒 北京大學人民醫院
佘海澄 北京同仁醫院
沈麗君 浙江省人民醫院
沈 璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
宋艷萍 中國人民解放軍中部戰區總醫院
宋宗明 河南省立眼科醫院
孫大衛 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院
孫旭芳 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
萬光明 鄭州大學第一附屬醫院
王 方 同濟大學附屬第十人民醫院
王 鮮 貴州醫科大學附屬醫院
王興榮 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院
魏 勇 溫州醫科大學附屬眼視光醫院
文 峰 中山大學中山眼科中心
肖 云 中國人民解放軍第四七四醫院
徐國興 福建醫科大學第一臨床醫學院
徐海峰 山東省眼科研究所
俞素勤 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
喻曉兵 北京醫院
于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
袁容娣 陸軍軍醫大學第二附屬醫院
張 風 北京同仁醫院
張國明 深圳市眼科醫院
張紅兵 西北大學第一附屬醫院（西安市第一醫院）
張美霞 四川大學華西醫院
張 明 四川大學華西醫院
張少沖 深圳市眼科醫院
張喜梅 山西省眼科醫院
張新媛 北京同仁醫院
張學東 重慶醫科大學附屬第一醫院
趙博軍 山東省立醫院
周 瓊 南昌大學第一附屬醫院
朱 丹 內蒙古醫學院附屬醫院
方法學專家
夏 君 寧波諾丁漢GRADE中心 方法學聯席主席
學術秘書組
劉 堃 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（組長，執筆人）
楊曉璐 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
沈胤忱 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
蘇 莉 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
陳 翀 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群首位的致盲眼病。根據2021年國際糖尿病聯盟（IDF）統計，我國糖尿病人群數量居世界第一，患者數量超過1.4億，是全球糖尿病患者人數最多的國家[1]。研究表明，大約每3名糖尿病患者中就有1名DR患者[2]。作為糖尿病的主要微血管并發癥，DR所導致的盲和低視力已成為重大公共衛生問題。
DR是糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起的一系列病變，主要分為非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），兩期都可發生糖尿病黃斑水腫（DME）。DME則是由于黃斑區毛細血管滲漏所致的視網膜增厚，是血視網膜屏障（BRB）破壞的結果，主要影響中心視力。隨著光相干斷層掃描（OCT）檢查設備的應用和對DME研究的深入，2017年國際分類更新了DME的分類方法，其根據是否累及黃斑中心凹簡易地分為未累及黃斑中心凹的DME（NCI-DME）和累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）[3]。隨著超廣角眼底成像和OCT血管成像（OCTA）等眼底檢查診療技術的長足發展，DR和DME的診斷評估手段得以不斷完善和便捷，同時也發現一些基于影像學的生物學標志物可以幫助指導治療決策和判斷預后。近年來，DR和DME的治療手段變得更為豐富，除了經典的激光光凝治療以外，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物現已成為CI-DME治療的一線方案；此外，眼內緩釋糖皮質激素（以下簡稱為激素）類藥物、微脈沖激光等，也被證明對DME有效。不同的藥物、不同的治療方案、藥物與手術的聯合治療、藥物和激光光凝的聯合治療等為患者提供了多樣化的選擇，也為臨床醫生制定合適的診療方案提出了新的挑戰。
基于上述原因，有必要在我國第一版DR臨床診療指南基礎上根據近期的循證醫學數據進行指南更新，以更好地指導全科醫師、眼科專科醫師和眼底病專業醫師。因此，中華醫學會眼科學分會眼底病學組、中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組與國家眼部疾病臨床醫學研究中心基于最新的循證醫學證據，根據我國社會經濟發展現狀，參考《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]、美國眼科學會（AAO）[3]、歐洲視網膜專家學會[5]等國內外DR指南，制訂《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂》。本指南將有助于規范我國DR的預防、篩查、轉診、干預、全身管理和患者教育，是一部基于我國國情和醫療衛生環境制定的DR篩查、診斷和干預指南。
1 指南編寫方法
1.1 指南制定的理論依據和方法學
本指南由中華醫學會眼科學分會眼底病學組和中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組發起和負責制定，證據質量和推薦意見強度的評價方法采用證據評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）系統進行分級（表1），由寧波諾丁漢GRADE中心提供方法學支持。指南設計與制訂步驟依據世界衛生組織（WHO）發布的2015年《WHO指南制訂手冊》，參考美國醫學科學院提出的臨床實踐指南定義[6]以及2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂＜臨床診療指南＞的基本方法及程序》[7]。本指南已在國際實踐指南注冊平臺（http://www.guidelines-registry.cn）注冊（注冊號：IPGRP-2021CN114）。
表1
GRADE系統證據質量和推薦強度分級[8]
GRADE系統是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統。GRADE系統包括兩部分：（1）證據評價：根據證據中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚，GRADE系統將證據質量分為高、中、低和極低四個水平。（2）推薦意見分級：GRADE系統考慮醫學干預的利弊平衡、證據質量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）兩種。醫學干預的利弊差別越大、證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應該考慮強推薦。反之，則應考慮弱推薦（有條件推薦）[8]。強推薦意見代表了絕大多數甚至全部目標群體的醫學決策均應該遵循指南；弱推薦意見代表了推薦意見應該有條件地適用于目標群體，應該考慮醫患共同決策（表1）。
1.2 指南使用者和目標人群
本指南供中國從事眼科專業的臨床醫生及與DR健康管理相關的專業人員使用。指南推薦意見的主要應用目標人群是我國DR患者。
1.3 指南工作組
指南制作組（包括指南學術秘書組和證據評價組）及指南專家組，均由指南的臨床主席推薦；專家組成員由全國各地的眼科專家組成。
1.4 臨床問題遴選和確定
臨床專家團隊與方法學團隊對DR診療相關的臨床問題進行了探討。以最初提出來可能相關的臨床問題為藍本，使用在線調查形式對所有臨床推薦專家組成員進行調查。隨后指南工作組召開專家共識會議，經過對最初臨床問題的多輪修改和討論，最終確定了在本指南中要解決的14個臨床問題。其中1個臨床問題聚焦于DR預防，2個臨床問題聚焦于DR診斷評估手段，其余11個臨床問題均聚焦于DR和DME的治療。
指南專家組的臨床專家通過討論，針對每個臨床問題，選取了對做出推薦意見至關重要（*號表示）及重要的臨床結局（觀測時間點均為1年及以上），包括：（1）針對預防問題：DR發生率*、DME發生率*、DR或DME疾病進展患者占比*（如視功能變化、疾病狀態或分級）、不良事件發生率*（如低血糖事件）；不良事件發生率（心血管、腦或腎相關疾病）、生活質量及經濟學指標。（2）針對診斷問題：DR檢出率*、診斷方法的靈敏度及特異性*、不良事件發生率*（如過敏反應）及經濟學指標。（3）針對治療問題：最佳矯正視力（BCVA）字母數較基線平均變化值*、至少改善10個BCVA字母數患者占比*、至少改善15個BCVA字母數患者占比*、至少丟失10個BCVA字母數患者占比*、至少丟失15個BCVA字母數患者占比*、中央視網膜厚度（CRT）較基線變化值、疾病進展患者占比*、不良事件發生率*（如眼內感染、眼內出血、視力下降）、至少改善5個BCVA字母數患者占比*、至少丟失5個BCVA字母數患者占比*、治療次數、生活質量、不良事件發生率（如白內障、視野缺損、眼壓升高、抗血小板研究協作組相關事件、其他全身不良事件）及經濟學指標。
1.5 證據的檢索
1、文獻檢索
指南的系統評價團隊針對最終納入的臨床問題與結局指標，按照“人群（population）、干預（intervention）、對照（comparator）、結局（outcome）”（PICO）進行解構，對相關的研究證據進行了系統且全面的檢索，包括我國的相關研究證據。檢索數據庫包括：中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻等中文數據庫，以及PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等英文數據庫。檢索時間跨度是自建庫至2022年6月1日。除數據庫檢索外，同時檢索國內外相關指南、系統評價中的納入研究、指南專家組成員討論、補充相關關鍵研究，以最終確認符合納入標準的研究。
2、文獻篩查提取與質量評估
事先制定每一個臨床問題的納入和排除標準，并設計數據提取表格。在每個臨床問題上，優先納入隨機對照試驗（RCT）；當RCT證據缺乏時，根據證據強度補充納入非RCT或非對照研究證據。由兩名系統評價員獨立進行文獻的篩查（根據題目摘要及全文）以及數據提取，若遇分歧，則由第三名系統評價員協助解決。采用Cochrane偏倚風險評估工具[9]對納入的RCT實施風險偏倚評估；采用Newcastle-Ottawa量表對納入的非隨機對照研究（如隊列研究、病例對照研究、自身前后對照研究）進行風險偏倚評估[10]。
1.6 證據的評價與推薦意見的形成
在針對每個臨床問題進行證據匯總時，使用GRADEpro指南開發工具（www.gradepro.org）構建GRADE證據概要和“證據到決策”（Evidenc to Decision，EtD）的框架，總結系統評價的結果[8, 11-12]。每個臨床問題對應的EtD表格均包括：與干預和對照措施相關的有效性和安全性、資源使用（醫療費用等）、成本效益、患者價值和偏好、對衛生公平性的影響、可接受度和可行性。
指南專家組通過多輪視頻線上討論會和線下專家共識會，審閱和討論了方法學團隊提供的關于DR診斷、治療等方面的國內外循證醫學證據概況、證據的質量/可信度以及EtD表格。最終使用GRADE系統進行臨床推薦意見強度的評級。臨床推薦專家組成員以討論和投票相結合的方式，就推薦意見的方向和強度以及相關使用注意事項達成了共識。
1.7 外部評審
指南工作組根據專家共識確定的推薦意見形成指南初稿后，交由指南外審專家組進行評審。外審專家組由臨床眼底病學專家和指南制定方法學專家組成。
1.8 指南的傳播和實施
本指南發布后，指南工作組將主要通過以下方式進行傳播、實施和評價：（1）在中華醫學會《中華眼底病雜志》學術期刊發表本指南全文，包括指南制定的具體方法、步驟以及指南制定項目組的成員和分工。（2）在全國性學術會議中宣講，為從事DR診療工作的眼科醫師進行指南解讀和培訓。（3）在國內部分省（市）有計劃地組織推廣會議，推動臨床眼科、眼底病醫師全面準確掌握和應用指南。（4）通過線上多媒體形式推廣指南內容。（5）在未來2年定期開展研究，對國內DR診斷和治療現狀進行評價，進一步了解本指南實施后的傳播應用價值和臨床決策影響。
2 DR背景介紹
2.1 流行病學
1、糖尿病流行病學
糖尿病是由于胰島素分泌和（或）胰島素作用絕對或相對不足引起的以高血糖為主要特征的綜合征，主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。我國目前采用WHO 1999年的糖尿病診斷標準和糖代謝狀態分類標準[13]，診斷依據為：糖尿病癥狀和靜脈血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h的血糖濃度≥11.1 mmol/L。
在過去幾十年中，隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，全球糖尿病患病率逐年上升[14-16]。根據2021年IDF統計，目前全球20～79歲人群中有糖尿病患者5.37億，預計2045年這一數字將增長至7.83億[1]，這將帶來沉重的社會和經濟負擔[17]。在我國，糖尿病患病率從20世紀80年代的不到1%上升到2013年的近11%[18-22]。2018年，中國內地糖尿病患病率已達12.4%，糖尿病前期患者占總人群的38.1%[23]。目前，我國糖尿病患者數量超過1.4億，是全球糖尿病患者人數最多的國家[1]。糖尿病及相關并發癥的防治刻不容緩。
2、DR流行病學
糖尿病的高發促使DR患者數量激增，目前DR已成為工作年齡人群視力損傷和失明的主要原因[2]。一項綜合了1980年至2008年全球35項DR患病相關研究的薈萃分析表明，大約每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。全球范圍內，糖尿病患者中DR患病率為34.6%，嚴重威脅視力的PDR患病率為6.96%，影響中心視力的DME患病率為6.81%[24]。另一項納入全球59項研究的薈萃分析結果表明，2020年全世界成年DR患者人數估計為1.031億；2045年，這一數字預計將增加至1.605億[25]。在我國，DR也已成為一個嚴重的公共衛生問題。在糖尿病患者中DR的患病率為22.4%，華北（27.7%）和東北（23.7%）地區患病率較高，農村（34.0%）患病率高于城市（18.7%），DR患病率在50～59歲年齡段的糖尿病患者中最高（22.1%）[26]。
（1）DR定義、分期及DME分型
DR定義：DR是糖尿病的視網膜并發癥，是因長期高血糖導致的視網膜微血管損害，其同時合并視網膜神經膠質網絡病變；是一種慢性進行性的致盲性眼病[27-28]。
DR分期：DR的分期方法延用了2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組提出的DR分期方法[4]。該分期方法在1985年我國DR分期的基礎上，與2003年國際分類銜接，將DR分成NPDR和PDR。NPDR細分為三期：1）Ⅰ期（輕度非增生期）：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；2）Ⅱ期（中度非增生期）：介于輕度到重度之間的視網膜病變，可合并視網膜出血、硬性滲出和（或）棉絨斑；3）Ⅲ期（重度非增生期）：每一象限視網膜內出血≥20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈“串珠樣”改變，或者至少1個象限存在視網膜內微血管異常（IRMA）。當患眼同時具備重度NPDR“4.2.1”原則中2條及以上特征時，被定義為“極重度NPDR”。PDR分為：1）Ⅳ期（增生早期）：出現視網膜新生血管（NVE）或視盤新生血管（NVD），當NVD＞1/4～1/3視盤面積（DA）或NVE＞1/2 DA，或伴視網膜前積血或玻璃體積血時稱為“高危PDR”；2）Ⅴ期（纖維增生期）：出現纖維血管膜，可伴視網膜前出血或玻璃體積血；3）Ⅵ期（增生晚期）：出現牽拉性視網膜脫離，可合并纖維血管膜、視網膜前積血或玻璃體積血[29]（表2）。
表2
中國DR和DME分期
早期治療DR研究組（ETDRS）DR嚴重程度評分（DRSS）可用于臨床研究判斷DR的嚴重程度[30-31]。DRSS通過對30° 7視野的立體眼底照片進行半定量讀片，將DR病程整體劃分為無DR（10、12級）、NPDR（20～53E級）、PDR（60～85級）[30]（表3）。
表3
DRSS評分
（2）DME定義及分類
DME定義為黃斑區毛細血管滲漏致黃斑中心視網膜增厚，是BRB破壞的結果。1985年，EDTRS將有臨床意義的黃斑水腫（CSME）[32]定義為：距離黃斑中心500 μm范圍內視網膜增厚，或黃斑中心500 μm內有硬性滲出伴鄰近視網膜增厚，或視網膜增厚至少1個視盤范圍其任意部分在黃斑中心1個視盤范圍內。為了更好地和全科醫生及內科醫生交流，2003年國際分類將DME分為三類：1）輕度DME：后極部存在部分視網膜增厚或硬性滲出，但遠離黃斑中心；2）中度DME：視網膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心但未累及中心；3）重度DME：視網膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心[29]。2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組根據治療效果將DME分為局灶性黃斑水腫和彌漫性黃斑水腫，而黃斑缺血可存在于這兩種類型之中[4]。2017年，國際分類更新DME的分類方法，根據是否累及黃斑中心將DME分為兩類：1）NCI-DME：黃斑視網膜增厚未累及中心凹直徑1 mm范圍內；2）CI-DME：黃斑視網膜增厚累及中心凹直徑1 mm范圍內[3]（表2）。這種分類簡單易于普及，更有利于指導抗VEGF藥物治療。CSME至今都是黃斑水腫激光光凝治療的適應證。
3、DR的危險因素及預防
糖尿病病程是DR最重要的危險因素[33-38]。威斯康星DR流行病學研究隨訪了病程超過25年的955例1型糖尿病患者，約有83%的患者并發DR，42%的患者發展為PDR，29%的患者并發DME，且17%的患者發生嚴重影響中心視力的CSME[38]。一項納入了4 513例2型糖尿病患者并隨訪了28年的觀察性研究發現，病程0～5年的2型糖尿病患者DR患病率為6.6%；病程10～15年者DR患病率上升到24.0%；病程20～25年者DR患病率進一步攀升至52.7%；病程超過30年者DR患病率達到63.0%[39]。
血糖是影響DR發生和進展的關鍵因素，也是可干預、可改變的危險因素。糖尿病患者的血糖水平、糖化血紅蛋白（HbA1C）濃度與包括DR在內的糖尿病并發癥的發生有直接關系。研究表明，血糖控制不良可使DR發生的風險增加4倍[40-43]。HbA1C升高也可導致DME患病風險的增加[44]。此外，胰島素抵抗也是DR進展的獨立危險因素[45]。
高血壓、血脂異常也是DR發生的重要危險因素[46-47]。血壓導致的血管變化與糖尿病導致的血管異常相互影響，強化血壓控制可以顯著降低DR發生和進展的風險[48]。研究表明，三酰甘油、總膽固醇水平增高會促進DR發生和發展[49]；合理控制血脂水平，特別是降低三酰甘油、總膽固醇水平，可以減緩DR的發生發展[47, 50-53]，降脂藥物的應用對減緩DR進展具有積極作用[54-55]。
DR的發生和發展與吸煙、飲酒等不良生活習慣有關[56-60]；還與腎病、妊娠、肥胖、遺傳因素等多種其他風險因素有關[61-71]。
推薦意見1：對于患有1型或2型糖尿病的成年人，推薦科學血糖控制從而控制DR的進展（強推薦，中等質量證據）。
推薦意見1說明：合理的血糖控制，可以幫助阻止視網膜病變發生，減緩增生期病變發生進程，特別是早期血糖控制，對于DR預后至關重要。研究表明，強化血糖控制對視網膜病變有益，可以減緩DR病變進展（中等質量證據）[72-80]。在多項大樣本的關于強化血糖控制與糖尿病相關并發癥的研究中，不同研究所采用的強化血糖控制標準不同[81]。糖尿病心血管風險控制行動（ACCORD）研究、退伍軍人事務部糖尿病試驗、英國前瞻性糖尿病研究的強化血糖控制標準分別為HbA1C 6.4%、6.9%、7.0%[82]。應注意的是，ACCORD研究指出了強化血糖控制有引起低血糖、導致心血管事件發生的風險，因此其對防治大血管并發癥的效應需要綜合考慮[74]。因此，相較于強化血糖控制，我們更推薦科學血糖控制，強調在控制血糖時應密切觀察以預防低血糖以及心血管事件風險，重視低血糖事件的發生和致死的風險[74, 83-84]；對于有心血管疾病的老年患者，血糖控制的標準可以放寬。
建議在內分泌科醫生指導下科學、平穩地控制血糖，重視低血糖事件的發生和致死的風險，是否采取強化血糖控制需要結合內分泌科醫生的專業判斷。此外，高血壓、高血脂的控制也可以減緩DR的進展。建議在內科醫師管理下合理控制血壓、血脂。
4、篩查（圖1）
圖1
DR的篩查流程圖。DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；DME：糖尿病黃斑水腫
（1）糖尿病患者視網膜病變篩查起始時間
除了優化控制上述DR危險因素，定期對糖尿病患者進行眼底篩查，早期發現無明顯視覺癥狀的視網膜病變，并及時治療威脅視力的DR，從而降低致盲和視力損傷尤為重要[85]。對于不同類型的糖尿病，開始篩查DR的時間節點有所不同。1型糖尿病：12歲之前發病者，自12歲起每年篩查；12歲之后發病者，起病5年內篩查，之后應每年隨診1次[86]。2型糖尿病：應在確診時開始篩查眼底病變，每年隨診1次。由于妊娠期間的代謝改變會加重糖尿病患者DR發展[87]，對于在懷孕前診斷的糖尿病患者（糖尿病合并妊娠），應在妊娠或第1次產檢時篩查，妊娠后每3個月篩查，產后1年時篩查[86]。對于妊娠期糖尿病患者高質量的研究較少，目前尚無統一認識[85]。AAO指南提到妊娠期糖尿病患者在懷孕期間不需要進行眼底檢查。
（2）糖尿病患者視網膜病變篩查頻率
根據DR的嚴重程度不同，應選擇合適的篩查頻率，進行規范化的慢性病管理。一般而言，無DR者至少每1～2年復查1次。有DR者則應增加檢查頻率：輕度NPDR患者每6～12個月復查1次；中度NPDR患者每3～6個月復查1次；重度NPDR患者隨訪頻率應＜3個月；PDR患者隨訪頻率可考慮1個月。合并有黃斑水腫的患者隨訪頻率應增加：CI-DME患者每月隨訪1次；NCI-DME患者每3個月隨訪1次[3, 86]。篩查可在一般的醫院或者社區醫院進行，為減少大醫院就診的困難，根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]的建議，一旦視力≤0.7（20/30或4.8）或者患者出現突發的視力下降以及視物模糊應及時到有眼底病醫療資源的醫院就診。
3 診斷和評估
3.1 糖尿病患者首診及隨訪評估
糖尿病患者眼科首診時應通過病史問診、體檢和輔助檢查進行全面詳細的眼科評估，確認雙眼視功能情況，是否存在DR及其嚴重程度，是否伴隨DME及其分型。此外，針對全身情況，需要了解患者糖尿病病史及治療情況，以及是否伴隨高血壓、高血脂等危險因素。病史要點：（1）視覺癥狀；（2）糖尿病病程、血糖控制水平（HbA1C）及控制方法（胰島素、口服降糖藥）；（3）全身病史及治療情況（如系統性高血壓、高血脂、腎臟疾病、妊娠）；（4）眼病史、眼和全身手術史。體檢要點：（1）視力；（2）眼壓；（3）眼表及眼前節檢查，包含裂隙燈生物顯微鏡和前房角鏡檢查（如發現虹膜新生血管或眼壓升高）；（4）眼底檢查，包括散瞳后眼底檢查、眼底照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT、OCTA、B型超聲等。
DR患者眼科隨訪時應重點關注視覺癥狀及視力改變，并詳細記錄眼部治療和眼底檢查結果以追蹤疾病進展。此外，患者教育在DR致盲的預防方面起著關鍵作用。患者教育：（1）對于無DR的糖尿病患者，建議其每年接受一次DR篩查。充分告知及時干預對于有效治療DR的重要性。（2）對于DR患者，告知患者維持接近正常的血糖和血壓水平以及控制血脂的重要性，可與其內分泌科醫師或其他內科醫師溝通檢查結果以確保有效的患者教育。（3）對于低視力患者，提供低視力功能康復治療和社會服務。
3.2 DR眼底輔助檢查
在經典的ETDRS標準7視野眼底照相、OCT、FFA等輔助檢查的基礎上，近年推出的超廣角眼底成像和OCTA等多種新型眼底影像檢查技術在DR的早期診斷、指導治療和隨訪監測中顯示出了獨特優勢[88]。
1、眼底照相
眼底照相方法包括單視野、雙視野、3視野、7視野照相等。單視野照相雖不適合用于全面的眼科檢查，但可作為DR篩查的一種手段[85]。與單視野照相相比，雙視野圖像覆蓋的視網膜區域大，能較好地顯示黃斑和視盤的病變情況，還能幫助區分偽影等[89]。散瞳后ETDRS標準7視野眼底照相是DR診斷和分期的經典方法和“金標準”，其技術要求相對較高。其通過記錄標準的7個視野內視網膜微動脈瘤、視網膜出血、IRMA及靜脈“串珠樣”改變等眼底病變特征并進行量化，衡量DR的嚴重程度。而近年來發展的超廣角眼底照相可對高達200°范圍內的視網膜進行成像，具有免散瞳、快速、無創、成像范圍廣等特點。在7視野范圍內，超廣角眼底照相對DR病變程度的判斷與ETDRS標準7視野眼底照相比較，具有中等至較高的一致性[90-91]。
推薦意見2：針對DR患者，ETDRS標準7視野眼底照相可用于DR篩查與嚴重程度評價；在配備有超廣角眼底照相的醫療機構，可采用超廣角眼底照相進行DR篩查與嚴重程度評價（專家討論意見）。
推薦意見2說明：6項研究（n=1 725）分析了超廣角眼底照相和ETDRS標準7視野眼底照相對DR患者嚴重程度評價的一致性[90-95]。3項研究比較了在非散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相的一致性，Kappa值為0.61～0.79，加權Kappa值為0.71[92-94]。超廣角眼底照相可在非散瞳情況下拍照且僅需獲取一張圖片，使得檢查時間縮短一半以上[92]；但也可能因睫毛遮擋和圖像扭曲而遺漏一些病變，針對存在此類情況的個別患者進行散瞳檢查可以一定程度上解決問題[93]。4項研究比較了散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相的一致性，Kappa值為0.42～0.84，加權Kappa值為0.71～0.80[90, 91, 93, 95]。與ETDRS標準7視野眼底照相相比，超廣角眼底照相可多顯示約20%～30%的病灶[91, 95]。因此，對于在遠周邊部視網膜存在病變的DR患者，超廣角眼底照相具有一定的必要性，但此部分外周病變對DR分期的確切臨床意義仍需要在大型前瞻性隊列研究中進一步評估和驗證。
因此，超廣角眼底照相與ETDRS標準7視野眼底照相在7視野范圍內對DR病變程度的判斷可以達到中等至較高的一致性。但因兩種檢查手段拍攝角度不同，其靈敏度、特異性尚待進一步研究和比較。超廣角眼底照相作為一種新的檢查手段，其檢查范圍更廣，可更好地評估視網膜周邊部可能存在的病灶，檢查更便捷，圖像質量更高，具有一定的優勢。
2、OCT
OCT是檢測和評估DME的常用方法。通過實現冠狀面各層次的高質量成像，OCT有助于定位視網膜的異常增厚區域，并進一步詳細了解特定的DME形態學改變，在DME的診斷和長期隨訪中發揮著關鍵的作用。
OCT可指示多種與DME嚴重程度、對治療的反應和預后相關的特征性改變，進而作為DME的影像學生物學標志物[96-97]。囊狀視網膜內積液（IRC）是Müller細胞等神經膠質細胞腫脹、功能障礙及液化壞死后所形成的液體積聚的囊腔，是DME的重要征象[98]。研究顯示，IRC高度與DME患者視力轉歸相關[99]；其位置也與DME治療效果相關，同外核層相比，位于內核層的IRC對抗VEGF藥物或激素類藥物治療反應更為敏感[100-101]。視網膜下積液（SRF）是BRB、血視網膜外屏障破壞后出現的視網膜層間積液所形成的視網膜色素上皮（RPE）上方的液性弱反射液腔。SRF的存在會導致患者視力下降[102]；而伴有SRF的DME患者經抗VEGF藥物治療后可能會有更好的視力以及解剖學獲益[99, 103-104]。因此，SRF可以作為DME患者視力評估和抗VEGF藥物治療療效的生物學標志物之一。強反射點（HRF）是DME非常重要的預測性生物標志物。2017年，Vujosevic等[105]通過對比正常人群、無眼底病變的糖尿病患者以及DME患者視網膜HRF的特征（如位置、大小、反射強度、是否有偽影等），并結合前人研究結果，對視網膜HRF總結為以下3種形態特征并推斷其對應的本質。類型1：HRF分布于視網膜內層和外層，大小≤30 μm，中等反射（與視網膜神經纖維層相似），無偽影，對應部位彩色眼底像上無可見病灶。這類視網膜HRF本質推斷是活化遷移的小膠質細胞聚集[105-106]。類型2：HRF分布于視網膜外層，大小＞30 μm，強反射（與RPE-Bruch膜復合體相似），存在偽影，在OCTA橫斷面掃描像和彩色眼底像上可見。這類視網膜HRF可能代表的是硬性滲出。類型3：HRF分布于視網膜內層，大小＞30 μm，中等反射（與神經纖維層相似），存在偽影。這類視網膜HRF可能代表微動脈瘤。因此，HRF可作為DR/DME臨床前期和炎癥的生物學標志物。HRF的出現及數量的增加預示著DME對抗VEGF藥物治療的應答較差[107-110]。視網膜內層結構紊亂（DRIL）是指視網膜內叢狀層、內核層和外叢狀層不規則的結構紊亂，其形成與黃斑缺血密切相關[111-112]；而黃斑缺血是DR患者視力下降的重要原因。DRIL檢測黃斑缺血的靈敏度和特異性分別可達84.4%和100.0%[113]。研究顯示，DRIL的出現與DME患者視力預后差相關，持續性DRIL提示抗VEGF藥物治療后視力獲益有限，而DRIL消退則是DME患者視力改善的良好指標[114-117]。因此，DRIL是DME黃斑缺血狀態評估及判斷視力預后的關鍵標志物。
上述DME影像學生物學標志物的深入研究將有助于更好地認識疾病病理過程，幫助評判治療反應。
3、FFA
盡管NPDR、PDR及DME能通過眼底照相和OCT等眼底檢查進行確診，但FFA可進一步指導DR和DME的治療或在必要時輔助診斷不明原因的視力下降。FFA可顯示視網膜微血管異常（包括微動脈瘤、視網膜無灌注區及NVE等）及上述病變隨時間的動態變化（比如滲漏等）。但需要注意的是，FFA為有創檢查，存在惡心嘔吐等不良反應，也有喉頭痙攣等嚴重不良反應發生，肝腎功能嚴重損害患者和妊娠患者可能不適合FFA檢查。
4、OCTA
OCTA是一項新的無創眼底血管成像技術，其技術原理是通過對同一橫斷面進行相干光層析成像并獲取血流信號，再以冠狀面的形式逐層呈現三維重建后的眼底血管影像。OCTA可詳細顯示出視網膜血管的空間分布特征，甚至發現臨床前期的視網膜血管異常[118-119]。廣角OCTA對DR評估（如微動脈瘤、無灌注區、IRMA、NVE）的靈敏度和特異性并不劣于FFA，且其視野更廣并可以更好地顯示視網膜層間異常，而其無創性也帶來了更好的患者體驗，使其更適合用于隨訪觀察[120-123]。然而，OCTA也存在著一定的投射偽影和分層誤差，且在檢測小的微動脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA[124]。另外，OCTA不能探測到血管滲漏的動態改變，但因此也可以清晰顯示NVE的形態和范圍，從而獲得更高的圖像質量。
推薦意見3：針對DR患者，FFA可用于DR和DME的評估；在配備有廣角OCTA的情況下，可采用廣角OCTA和OCT進行DR和DME評估和隨訪（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見3說明：有5項研究比較了廣角OCTA和FFA對DR評估的靈敏度和特異性[120-124]。在對于DR患者NVE的診斷方面，廣角OCTA相較于金標準FFA，靈敏度可達73%～100%，特異性可達96%～97%[120, 122-123]；在識別與PDR密切相關的無灌注區方面，廣角OCTA的靈敏度約為96%～98%，特異性約為82%～100%[122-123]；OCTA還可進一步輔助鑒別重度NPDR的IRMA和PDR的新生血管，靈敏度達92%，特異性達99%[121]。在檢測微動脈瘤方面，OCTA存在一定的投射偽影和分層誤差，靈敏度約為85%，特異性約為75%[124]。
因此，廣角OCTA對DR評級的靈敏度和特異性并非劣于FFA，且OCTA為無創檢查，相較于FFA更適合用于隨訪觀察；從局限性上來說，OCTA在檢測小的微動脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA，而FFA可能存在造影劑過敏反應。
4 治療
4.1 DR
DR的治療方法包括全身系統的慢性病管理和眼部的局部治療。全身系統的慢性病管理對于DR患者來說至關重要，具體的管理措施包括科學控制血糖、血壓和血脂[125]。眼部的局部治療包括激光光凝、抗VEGF藥物和手術，應根據DR疾病階段以及是否合并DME進行治療決策選擇。
輕至中度NPDR患者以觀察為主，隨訪時間6～12個月；但對于合并DME的輕至中度NPDR患者，當視力有明顯下降時，可進行抗VEGF藥物治療，此時需密切隨訪。
1、激光光凝治療
全視網膜激光光凝（PRP）被認為是有效降低重度NPDR和PDR患者嚴重視力損傷的主要治療方法。ETDRS研究表明，患有重度NPDR和PDR的2型糖尿病患者早期PRP和延遲PRP（直至發展至高危PDR）比較，5年內嚴重視力下降或玻璃體切割手術（PPV）率降低了50%以上[126]；尤其對于極重度NPDR和非高危PDR患者，由于這類患者在一年內進展到高危PDR的風險接近50%，更需要及時進行PRP治療[127]。
合并DME的重度NPDR和早期PDR患者，可以在PRP治療前先進行抗VEGF藥物治療；但對于高危PDR患者，PRP不宜延遲，應在能看清眼底時盡快進行PRP，可以和抗VEGF藥物治療同時進行。當患者因合并嚴重的玻璃體積血或視網膜前出血而無法進行激光光凝治療時，可以考慮PPV。
PRP具體方法：（1）光斑大小（視網膜上）200～500 μm。光斑的直徑取決于所使用的接觸鏡的放大率，165°的全視網膜鏡200～300 μm；使用三面鏡時則為500 μm。（2）曝光時間0.1～0.3 s。（3）曝光強度輕度灰白色（即2+～3+反應）。（4）激光分布為間隔1～2個光斑直徑。（5）激光次數2～4次，點陣激光可一次完成。（6）鼻側距離視盤≥500 μm。（7）顳側距離黃斑中心≥3 000 μm。（8）上/下界不超過顳側血管弓外1～3個光斑直徑。（9）延伸程度為血管弓開始（黃斑中心3 000 μm以外），至少到赤道。（10）激光斑總數一般為1 200～1 600。有可能少于1 200，如玻璃體積血或無法完成預先計劃的PRP。同樣，也可能超過1 600，如屈光間質混濁導致激光吸收所致的初始治療困難。（11）波長為綠色或黃色或紅色（表4）。
表4
全視網膜激光光凝各參數的指標[4]
2、抗VEGF藥物治療
美國DR臨床研究網絡（DRCR.net） Protocol T研究比較了不同抗VEGF藥物（1.25 mg貝伐單抗、0.3 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普）治療DME的有效性，423例NPDR患者在接受1年抗VEGF藥物治療后，DR病變嚴重程度減輕的比例在阿柏西普治療組、貝伐單抗治療組和雷珠單抗治療組分別為31.2%、22.1%和37.7%，且阿柏西普和雷珠單抗的治療效果明顯優于貝伐單抗P=0.004、0.010）；即使在第二年治療次數有所減少的情況下，三組中仍然分別有25%、22%和21%的患者DR病變嚴重程度有所減輕[128]。DRCR.net Protocol S研究比較了單純抗VEGF藥物與PRP治療對PDR患者視力獲益的區別，結果顯示，單純抗VEGF藥物治療2年后患者視力并不劣于PRP治療[129]。
采用雷珠單抗治療DME的兩項Ⅲ期臨床研究（RISE和RIDE）發現，在2年的研究期內，雷珠單抗治療組有11.2%～11.5%的患者DR病變進展，而這一比例在對照組中為33.8%[130]；經雷珠單抗治療后，DR嚴重程度改善≥2級的患者比例顯著增加[131]。采用阿柏西普治療DME的兩項Ⅲ期臨床研究（VIVID和VISTA）發現，經阿柏西普治療（2 mg每4周注射1次和2 mg每8周注射1次）的DME患者與激光治療組比較，DR嚴重程度改善≥2級的患者比例顯著增加（VISTA研究：37.0%和37.1% vs. 15.6%，P＜0.000 1；VIVID研究：29.3%和32.6% vs. 8.2%，P≤0.000 4）[132]。事實上，激光治療組因光斑遮蔽，DR病變程度的評估較困難。Recovery Study使用阿柏西普24個月的觀察發現，DR患者病變嚴重程度獲得改善，但是無灌注區的范圍仍然在進展，提示對DR患者的觀察除視網膜出血、滲出等指標外，還應關注無灌注區的發展[133]。
推薦意見4：針對重度NPDR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網膜脫離的PDR患者，且有視力下降者，相較于PRP治療，有條件推薦單純抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）[129, 134-140]；針對重度NPDR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網膜脫離的PDR患者，且有視力下降者，相較于單純PRP治療[135, 140-143]或單純抗VEGF藥物治療[135, 140, 144]，有條件推薦抗VEGF藥物治療聯合PRP治療（弱推薦，低證據質量）。
需要注意的是，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療需要長期隨訪，對患者的依從性有較高的要求，且治療費用相對較高。此外，雖然抗VEGF藥物治療可在一定程度上改善DRSS評分（減輕出血點、微動脈瘤、滲出等病變），但在2年的隨訪中發現，抗VEGF藥物治療能一定程度上延緩無灌注區的進展，但無法逆轉無灌注區擴大的自然病程[133]。因此，在我國目前的國情下，PRP在控制DR、減少致盲上具有非常重要的作用，仍應作為重度NPDR和PDR患者，尤其是疾病進行性進展的患者臨床治療中的首要方法和“金標準”。
推薦意見4說明：相較于PRP治療，抗VEGF藥物治療后出現周邊視野缺損、因PDR繼發并發癥而接受PPV以及出現DME的比例明顯更低，可能是治療重度NPDR和PDR的一個可行的替代或輔助手段。然而，在將這些發現應用于臨床實踐時，除了安全性和有效性結果外，還必須考慮隨訪頻率、患者的依從性和醫保支付能力等因素。PRP可以在3～4次就診中完成，且PRP的費用比抗VEGF藥物治療的費用低。而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能需要長期隨訪，因此需要患者有良好的依從性，一旦患者無法定期隨訪接受治療時，可能會面臨眼底病變加速發展的危險[145]，且治療存在一定的眼內炎風險。此外，雖然PRP治療與抗VEGF藥物治療在周邊視野損失的比較中，2年時PRP治療周邊視野缺損更明顯，但在2～5年內，兩組周邊視野的損失都在進展，到5年末沒有差別[138]。這意味著抗VEGF藥物治療無法逆轉視野丟失和無灌注區擴大的自然病程。因此，對于存在心腦血管意外風險、依從性不佳、主觀/客觀因素導致無法定期隨訪的患者以及出于藥物經濟學考量，并且基于我國現狀，PRP在控制DR上仍具有非常重要的作用。
多項研究表明，與單獨抗VEGF藥物治療或單獨PRP治療比較，抗VEGF藥物聯合PRP治療在視力改善上有一定的獲益[135, 140-143]。多項研究結果表明，與單純PRP治療比較，經抗VEGF藥物聯合PRP治療的患者，其1年后BCVA較基線BCVA平均多增加2.42個字母[95%可信區間（CI）－2.09～6.93，證據質量低][135, 140-143]。抗VEGF藥物聯合PRP治療可在一定程度上提高PRP治療效果，降低PRP激光能量和數量[146-147]，減少PRP引起的周邊視野損害，也可一定程度減少玻璃體積血，降低注射次數帶來的醫療費用。對于Ⅳ期PDR，早期使用抗VEGF藥物可在一定程度上減緩病變向著Ⅴ期或Ⅵ期進展；對于因屈光間質混濁或其他原因暫時不能行PRP治療時，可以先進行抗VEGF藥物治療。
糖尿病患者常常合并全身病變和視網膜靜脈阻塞等眼部病變，需對每位患者進行仔細的眼部和全身評估，在此基礎上個性化地確定治療方案。
3、手術治療
增生期進展性DR的PPV適應證包括不吸收的玻璃體積血、PDR的纖維增生膜、視網膜前出血、視網膜被牽拉以及牽拉性視網膜脫離、牽拉性孔源性視網膜脫離、玻璃體積血合并白內障、玻璃體積血合并虹膜新生血管等。PPV可以去除混濁的玻璃體、積血和纖維增生膜，使脫離的視網膜重新復位。
兩項薈萃分析提示，手術前抗VEGF藥物治療將有效減少手術時間及手術中出血量，降低醫源性視網膜裂孔和手術后玻璃體再積血的發生率[148-149]。一項Cochrane系統評價研究表明，手術前或手術中抗VEGF藥物治療可降低手術后玻璃體積血風險[150]。兩項研究表明，PPV聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，其1年后BCVA較基線BCVA平均增加5.15個字母（95%CI －0.19～10.48，證據質量中等）[151-152]。8項研究分析發現，PPV聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，手術時長平均縮短了21.11 min（95%CI －25.99～－16.23，證據質量高）[152-159]。
推薦意見5：針對達到手術指征的PDR患者，相較于單純PPV治療，有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見5說明：對于達到手術指征的PDR患者，PPV聯合抗VEGF藥物可帶來手術后視力改善的中等收益[148-159]。但在實施中需注意聯合抗VEGF藥物的用藥人群與時機，抗VEGF藥物的適應證人群為手術中、手術后存在出血風險的高危PDR患者，并注意手術前抗VEGF藥物治療有增加組織纖維化加重牽拉性視網膜脫離發展的可能。從經濟學角度考慮，聯合治療會帶來一定程度的花費增加，有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療。
4.2 DME
DME作為DR的嚴重并發癥，對視力威脅極大。DME常用治療方法包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物、激光光凝以及激素治療等。系列經典研究證明，抗VEGF藥物在改善CI-DME患者視力方面優于單純激光光凝治療，成為一線治療方案[132, 160-164]。
1、抗VEGF藥物治療
VEGF在DME的病理發展過程中參與了BRB破壞，引起血管滲漏、血管增生，是DME發病機制中的重要因素。而抗VEGF藥物能有效抑制NVE形成，減輕血管滲漏，改善患者視力，因而已成為DME的一線治療方法。目前我國眼內應用抗VEGF藥物主要為單克隆抗體類雷珠單抗以及融合蛋白類的康柏西普和阿柏西普。
（1）雷珠單抗
雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可靶向VEGF-A的所有亞型。雷珠單抗是國家藥品監督管理局（NMPA）批準的第一種眼內注射液，并于2018年11月在我國被批準用于DME治療。
一項為期12個月的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究（RESTORE）結果顯示，單純雷珠單抗連續3次（每一個月1次）+按需給藥（PRN）（雷珠單抗組）、雷珠單抗聯合激光治療（聯合組）與單純激光治療（激光組）DME，患者視力提高超過15個字母者各占22.6%、22.9%和8.2%；各組平均視力分別提高6.1、5.9、0.8個字母[165]。這表明，雷珠單抗的單藥治療或聯合激光治療優于單獨使用激光治療，并且聯合組注射次數更少。在后續的RESTORE擴展研究中，所有患者均接受0.5 mg雷珠單抗PRN治療到36個月，結果顯示各組視力分別提高8.0、6.7、6.0個字母；激光組在后續2～3年改用雷珠單抗PRN治療后，視力提高與雷珠單抗組相似但提高速度較為緩慢穩定，提示早期應用雷珠單抗可避免視力嚴重喪失的風險，即便治療較晚，視力長期預后仍將受益[160]。雷珠單抗治療CSME的為期2年的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究（RISE和RIDE）對比了雷珠單抗的兩種注射給藥劑量（0.3 mg和0.5 mg）與假注射組治療DME的效果，雷珠單抗治療比假注射組能更好地促進視力恢復，在兩組單用雷珠單抗組中平均視力提高10.9～12.5個字母，兩種給藥劑量無明顯差異；而對應的假注射組則提高2.6、2.3個字母；單用雷珠單抗組有33.6%～45.7%的患者視力提高超過15個字母，而假注射組的比例則為12.3%和18.1%[5, 166]。另一項有我國國人參與的雷珠單抗治療DME的多中心、隨機、雙盲對照研究（REVEAL），根據3年治療結果報告顯示，12個月堅持治療可獲得5.9個字母的視力改善，其中18.8%的患者視力改善可達15個字母以上，優于激光治療組[161]。
（2）康柏西普
康柏西普是我國自主研發的融合蛋白類抗VEGF藥物，由VEGF受體（VEGFR）1中的第2個免疫球蛋白（Ig）樣結構域和VEGFR2中的第3、4個Ig樣結構域，與人IgG Fc片段經過融合而成，于2019年5月被批準用于治療DME，其解離率更低，半衰期長，延長其在眼內的作用時間，能通過拮抗VEGFR信號傳導，抑制新生血管生長，有作用時間長、親和力高及多靶點等優點[167-168]。
在已開展的各項臨床研究中，為期12個月的多中心、隨機、雙盲、平行對照Ⅲ期臨床試驗（SAILING）以及12個月的延展研究，為康柏西普治療DME的長期有效性和安全性提供了證據[164]。SAILING研究結果顯示，康柏西普組第12個月BCVA較基線提高（8.2±9.5）個字母，有顯著改善（P＜0.001）；而在激光組中沒有觀察到改善（P=0.810）。康柏西普組第12個月BCVA較基線提高≥15個字母者占比25%，激光組為14.9%[164]。該結果確切肯定了康柏西普治療DME優于激光治療的療效。此后為期12個月的延展研究中，激光組患者改為康柏西普PRN治療方案后，第二年的所有時間點視力均有顯著改善，并且在24個月時BCVA水平與康柏西普組患者相似[164]。而關于康柏西普最新真實世界研究數據顯示，對于彌漫性DME患者，康柏西普3+PRN治療2年研究結果顯示，患者BCVA平均提升（11.0±2.9）個字母，44.1%的患者視力提高至少15個字母，CRT下降（245.0±225.7）μm，24個月注射次數僅為10.6次[169]。多項臨床研究和真實世界數據結果顯示，康柏西普治療DME可顯著改善患者CRT和BCVA[170-172]。
（3）阿柏西普
阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤生長因子的抑制劑，包含人VEGFR的第2個Ig結構域、人VEGFR2的第3個Ig結構域和人IgG1的Fc區，是我國首個獲NMPA批準用于治療DME的抗VEGF藥物（2018年2月）。
兩項設計相似的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床研究（VIVID和VISTA）證實了阿柏西普治療CI-DME的有效性和安全性[132]。研究在5個月初始負荷劑量后，接受每4周或每8周給予阿柏西普2 mg（2q4和2q8）治療。在VIVID研究中，阿柏西普組隨訪52周平均視力獲益10.5～10.7個字母，而單純激光組僅提高1.2個字母；在VISTA研究中，阿柏西普組平均視力獲益10.7～12.5個字母，單純激光組僅提高0.2個字母。在VIVID研究中，阿柏西普組（2q4和2q8）和單純激光組視力提高15個字母及以上的患者比例分別為32.4%、33.3%和9.1%；在VISTA研究中，阿柏西普組（2q4和2q8）和單純激光組視力提高15個字母及以上的患者比例分別為41.6%、31.1%和7.8%。隨訪100周后的結果也顯示，阿柏西普比單純激光治療可更有效提高視力。聯合研究顯示，每4周注射方案在52周后平均視力獲益11.6個字母，100周后保持穩定在10.7個字母；每8周注射方案在52周后視力同樣增加了10.7個字母，在100周后保持穩定在10.3個字母[5, 132, 162]。這表明，使用間隔8周給藥方案可以在實現相似的視力改善效果的同時，減少注射次數。一項來自英國Moorfield中心的回顧性真實世界研究驗證了阿柏西普治療CI-DME的有效性。受試眼在接受5個月初始負荷劑量治療后，改用PRN方案，治療12個月后視力平均提升9.9個字母，33%的患者視力提升至少15個字母，CRT下降128 μm，黃斑體積減小1.08 mm3；12個月內，平均注射次數為6.92次，30%的受試眼在負荷劑量治療后無需再接受注射治療[173]。這表明，阿柏西普治療DME在真實世界中可以獲得良好的療效。
推薦意見6：抗VEGF藥物是中心視力下降CI-DME患者的一線治療方法，單抗類或融合蛋白類抗VEGF藥物均可有效治療CI-DME。對于非中心凹的血管瘤（血管囊）引起的DME可以考慮局部激光光凝，嚴重者可行激光光凝和抗VEGF藥物的組合治療。
推薦意見6說明：DRCR.Net Protocol T研究對比不同抗VEGF藥物治療（1.25 mg貝伐單抗、0.3 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普）基線BCVA較差（20/50～20/320）和基線BCVA較好（20/32～20/40）的CI-DME患者的療效。研究結果顯示，對于基線視力較好的DME患者，無論是1年還是2年的結果，三種抗VEGF藥物的療效無明顯差異；對于基線視力較差的DME患者，第1年阿柏西普組、雷珠單抗組和貝伐單抗組患者視力分別提升了18.9、14.2和11.8個字母；第2年三組患者分別提升了18.1、16.1和13.3個字母，阿柏西普組的視力獲益在第1年內優于雷珠單抗組（P=0.003）及貝伐單抗組（P＜0.001），第2年阿柏西普組及雷珠單抗組療效無差別（P=0.18），但均優于貝伐單抗組（P=0.02）[128, 174]。DRCR.net Protocol V研究首次針對視力較好的CI-DME患者（基線BCVA為20/25及以上）進行最佳治療方案的探索，共有702例CI-DME患者隨機進入每月注射阿柏西普2.0 mg組（阿柏西普組，n=226），局灶/格柵激光光凝組（激光組，n=240）和觀察組（n=236）。如果在隨訪中，激光組或觀察組的患眼視力較基線下降10個字母以上，或連續2次隨訪中視力均較基線下降5～9個字母，則補充注射阿柏西普。第2年，阿柏西普組、激光組和觀察組中視力下降5個字母以上的患者比例分別為16%、17%和19%，差異無統計學意義；三組中視力在20/20以上的患者比例分別為77%、71%和66%，僅觀察組和阿柏西普組差異存在統計學意義（P=0.03）[175]。因此，對于視力較好（視力為20/25及以上）的CI-DME患者，較為合理的策略是隨訪觀察，僅當視力出現下降時才進行治療。
（4）藥物選擇
目前證據中并未發現融合蛋白類與單抗類抗VEGF藥物在收益、風險上存在明顯差異[128, 174-177]。因此，藥物的選擇需要考慮患者個體情況進行臨床治療選擇。對于視力較好的CI-DME患者，治療的合理策略是選擇隨訪觀察，但是在實際臨床工作中，還需要結合患者的全身情況，如糖尿病病程、血糖控制情況、年齡、對視功能的需求、經濟情況等等，選擇個性化的治療方案。
推薦意見7：針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，繼續維持原抗VEGF藥物治療還是轉換其他抗VEGF藥物，暫不形成推薦意見。
推薦意見7說明：盡管大多數DME患者在接受抗VEGF藥物治療后情況有所改善，但仍有一部分患者治療后仍可能存在持續性黃斑水腫。DRCR.net定義持續性黃斑水腫為：在24周內至少接受4次治療，且隨訪中OCT測得中央區厚度持續超過250 μm[178]。一項對DRCR.net ProtocolⅠ研究的事后分析報告顯示，在每月進行雷珠單抗治療3年后，難治性DME的患病率約為40%[178]。來自RIDE/RISE試驗的綜合數據發現，23%接受雷珠單抗治療者在研究期結束時有持續性黃斑水腫[179]。一項納入了24項研究的薈萃分析發現，對于抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，在更換抗VEGF藥物后可能會對解剖結構有所改善，但是對視力改善不明顯[180]。并且，目前大部分是回顧性研究，或者缺乏維持原抗VEGF藥物治療的對照組，在沒有隨機對照的情況下，無法確定因果關系[180-182]。因此，針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者（難治性DME），是繼續維持原抗VEGF藥物治療還是推薦轉換其他抗VEGF藥物，暫不形成推薦意見，未來仍需要更高質量的RCT闡明轉換抗VEGF藥物對于難治性DME的潛在作用。
（5）治療方案的選擇
規范的抗VEGF藥物治療對患者的預后十分重要。目前臨床上所采用的抗VEGF藥物治療方案并不一致，針對DME的抗VEGF藥物治療方案主要包括：起始負荷治療后定期給藥，包括每4周給藥1次（Q4W）和每8周給藥1次（Q8W）；PRN和治療并延長給藥（T&E）。PRN方案：在疾病再次出現活動性時給予抗VEGF藥物治療；而疾病無活動性時，則采取每月隨訪觀察方案。T&E方案：每次隨訪時均給予抗VEGF藥物治療，根據疾病活動性決定抗VEGF藥物治療的間隔；如果疾病無活動性，則延長注射間隔（2周或4周）；如果疾病出現活動性，則縮短注射間隔。
RESTORE和REVEAL研究提出雷珠單抗3+PRN方案[161, 183]；VIVID研究和VISTA研究則采用阿柏西普5+Q8W方案；DRCR.net Protocol Ⅰ[163]和Protocol T[184]研究采用的方案為4～5+PRN，推薦對DME患者采取4～5個月加載劑量的強化治療，一旦患者視力恢復到85個字母及以上和CRT降低至250 μm以下，則進入PRN的隨診期；如果病情沒有進一步改善，則繼續維持治療。病情改善、惡化和穩定根據以下標準來判斷：改善：視力提高≥5個字母和（或）CRT降低≥10%；惡化：視力下降≥5個字母和（或）CRT上升≥10%；在連續2次接受注射之后，視力和CRT都沒有改善或者惡化屬于病情穩定，一旦達到穩定狀態，時間間隔就會延長。Bressler等[179]研究發現，每月注射抗VEGF藥物1次，連續注射6次后58.5%～68.4%的DME患者水腫消除，并且在殘存水腫的患者中，水腫處于相對穩定的狀態，或隨著時間的延長，水腫減輕，視力仍有改善。因此認為，對DME患者采取起始4～5針的強化負荷治療對控制、穩定病情非常重要。
RETAIN研究是第1個比較3+T&E與3+PRN方案的研究，2年結果顯示，雷珠單抗T&E方案的視力結果不劣于PRN方案，接受T&E方案治療的患者視力提升6.5個字母，而接受PRN方案治療的患者視力提升8.1個字母；并且，T&E方案可減少46%的隨訪次數，但注射次數（12.8次）略多于PRN方案（10.7次）[185]。
康柏西普治療DME的方案考慮先行每月1次、連續3～5個月的初始治療，5+PRN與3+PRN方案治療DME均具有較好的療效，兩種方案全年注射次數相當；5+PRN、3+PRN方案在PRN階段，患者視力穩定的比例分別為88.2%、73.8%[186]。
VIVID和VISTA研究表明，與阿柏西普2q4方案比較，阿柏西普2q8方案可以在獲得相似視力獲益的同時，減少注射次數[132]。在Protocol T研究中，使用2 mg阿柏西普 PRN方案可在1年時獲得13.3個字母的增益[128]；而在VIVID和VISTA研究中，采取5個月負荷治療后每2個月使用2 mg阿柏西普，獲得了10.7個字母的增益[132]。這為阿柏西普治療DME方案留下了一個開放的選擇。
推薦意見8：針對中心視力下降的CI-DME患者，抗VEGF藥物的早期、強化負荷治療非常重要；而維持期采用定期給藥、PRN還是T&E方案，尚未統一，暫不形成推薦意見。
推薦意見8說明：一項薈萃分析系統地將T&E、定期給藥和PRN方案進行了比較，發現在12個月和24個月時，T&E與定期給藥或PRN方案無論在視力改善程度和解剖學結構維持上都表現相似；關于注射次數，在12個月時，T&E與定期給藥方案之間沒有顯著差異，但PRN方案在12個月時的注射次數更少（平均減少2.33次）[187]。
多項DME重要的Ⅲ期RCT發現，定期給藥方案在視力和解剖結構改善方面都顯示了明顯的效果[132, 166]。然而定期給藥方案（尤其是每月給藥）對患者、醫生和醫療保健系統來說都存在一定負擔[188]。為了優化臨床結果，T&E、PRN方案在一定程度上減輕了DME管理的負擔和成本。PRN方案可減少注射次數，但需要基于疾病活動性決定是否治療，需要頻繁的監測隨訪。而T&E方案是一種個體化的治療方法，患者在每次計劃就診時接受治療，并根據每次疾病活動性調整治療之間的間隔。
在臨床實際工作中，針對中心視力下降的CI-DME患者，抗VEGF藥物建議做到早期、強化負荷治療，采取5～6次的初始治療方案；而維持期的治療方案，需注重對患者病情的評估并考慮患者個體情況來進行臨床治療方案的選擇，從而保證患者獲得更大治療獲益。在治療過程中也應注意關注患者心理關懷，使患者有合理的心理預期。
2、激素治療
多種炎性因子參與DME的發生發展，病理過程包括白細胞在視網膜毛細血管表面產生活性氧以及炎性因子，增加血管通透性以及BRB的分解[189-190]。皮質類固醇可通過多種機制產生抗炎作用，幫助修復視網膜屏障并減少滲出[191-192]。目前用于玻璃體腔內注射的激素類藥物包括：地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）以及曲安奈德（TA），后者為超適應證使用。
Ozurdex是一種生物可降解的眼科新藥，通過長期緩慢釋放地塞米松來抑制炎癥，于2021年8月在我國被批準用于治療成年DME患者。植入劑在≤6個月的時間內將激素釋放到玻璃體中[193]，與傳統玻璃體腔注射TA比較，擁有更長效、更穩定的抗炎效果，同時減少了眼內頻繁注藥的不良反應。一項評估Ozurdex治療DME療效的Ⅲ期多中心隨機對照研究共納入來自22個國家的1 048例DME患者，參與者隨機接受Ozurdex 0.70、0.35 mg治療或假注射治療。結果顯示，3年末，Ozurdex 0.70、0.35 mg組及假注射組視力提高15個字母以上的患者比例分別為22.2%、18.4%、12.0%，眼壓增加≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者比例分別為27.7%、24.8%、3.7%，且3年平均注藥4.1、4.4、3.3次[194]。另一項在亞太地區開展的Ⅲ期多中心隨機對照研究共納入284例DME患者，參與者隨機接受Ozurdex 0.70 mg每5個月注射1次治療（Ozurdex組）和激光每3個月按需治療（激光組）；結果顯示，12個月時，Ozurdex組BCVA較基線提高值（4.3個字母）顯著高于激光組（1.4個字母）（P=0.001 1），兩組CRT較基線分別降低209.5、120.3 μm（P＜0.001）[195]。一項為期12個月的隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗顯示，在9個月的隨訪期內，Ozurdex聯合激光組治療后視力改善≥10個字母的患者占比始終高于單純激光組；Ozurdex聯合激光組眼壓升高的患者比例較單純激光組更高，分別有15.9%和1.6%的患者需要使用降眼壓藥物治療，但均無需手術介入。并且Ozurdex聯合激光組（22.2%）與單純激光組（9.5%）相比，白內障相關不良事件在有晶狀體患者中更為常見[196]。
2008年DRCR.net發表了一項多中心隨機臨床試驗，該研究將693例DME患者840只眼隨機分為3個治療組：局部/格柵光凝治療組、玻璃體腔注射TA 1 mg組、玻璃體腔注射TA 4 mg組，每4個月重復治療1次[197-198]。激光組、TA 1 mg組、TA 4 mg組視力≥15個字母的患者占比，4個月時分別為7%、5%、12%，1年時分別為14%、10%、12%，2年時分別為20%、15%、16%。4個月時，TA 4 mg組的平均BCVA優于激光組或TA 1 mg組；1年時，3組視力改善無差異；2年時，激光組的平均BCVA優于2個TA組。此時，TA組中的大多數患者已經發展為白內障，但差異不能僅僅歸因于白內障；第2年年底，TA 1 mg組23%的患眼進行了白內障手術，而激光組只有13%的患眼進行了白內障手術。與TA 1 mg 組（20%）或激光組（10%）相比，TA 4 mg組（40%） 有更多患眼出現與高眼壓相關的不良事件，最終確定局部/格柵光凝治療比TA對控制DME更有效[197-198]。2010年DRCR.net發布了一項為期5年的獨立、多中心、隨機、對照臨床試驗，在1年時，TA聯合激光組BCVA較基線提升4個字母，而單純激光組BCVA較基線增加3個字母，雷珠單抗聯合激光組BCVA較基線增加9個字母[163]。對于接受玻璃體腔注射TA聯合激光治療的人工晶狀體（IOL）眼DME患者，BCVA增益與接受雷珠單抗治療的IOL眼相當，并且優于僅接受激光治療的IOL眼。激光光凝對視力的改善程度與玻璃體腔注射雷珠單抗相當。雷珠單抗聯合激光組有3只眼（0.8%）出現注射相關眼內炎，而TA聯合激光組眼內壓升高和白內障手術更為常見[163]。
推薦意見9：針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射激素治療（弱推薦，低證據質量）。對于IOL眼或具有全身心血管病高危因素的DME患者，可考慮一線使用眼內注射激素治療。
推薦意見9說明：激素治療在DME患者的治療中占據重要地位，但主要作為第二選擇。IOL眼或計劃接受白內障手術眼、PPV眼，以及近期有重大心腦血管事件的患者，激素可以考慮作為一線治療方法。目前證據顯示更換眼內激素在視力獲益、水腫改善和注射次數上有一定獲益[199-201]。對于抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，或定期給藥治療期間患者依從性不高，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射激素治療（弱推薦，低證據質量）[202-204]。但激素藥物本身也存在一定的風險，主要副作用包括眼壓升高和白內障。玻璃體腔應用激素治療應注意監測眼壓，發現眼壓升高給予降眼壓藥物，一次注藥后一般8個月時大部分患者眼壓可恢復，對于眼壓升高藥物不能控制者可進行選擇性小梁激光成型手術或其他青光眼手術。
3、激光治療
在抗VEGF藥物治療出現之前，激光光凝一直是治療DME的標準方法。激光治療能封閉無灌注區，減少VEGF表達，從而改善黃斑區微循環，抑制毛細血管的滲漏，減少水腫和滲出，最終達到治療DME的目的[5]。激光光凝可以穩定患者視力，并將中度視力損失的幾率由24%降低到12%，但是改善視力的效果不理想。
DME的激光治療可分為：（1）局灶光凝：主要用于治療合并硬性滲出的毛細血管囊（毛細血管瘤）。（2）傳統格柵樣光凝：主要用于治療視網膜無灌注區、IRMA和彌漫滲漏的毛細血管床，但晚期可能出現激光斑融合、增生導致視野縮小、視力下降等并發癥。（3）改良格柵樣光凝：在傳統格柵樣光凝的基礎上降低了激光強度，使光斑更弱、直徑更小（50 μm），且治療范圍僅為水腫區內的無灌注區域以及滲漏的微血管囊，減少了傳統格柵樣光凝的并發癥。早在1985年，ETDRS即明確了局灶激光治療可以降低CSME所造成的中度視力下降。2007年，DRCR.net對局部光凝進行改良，采用50 μm直徑的光斑替代原ETDRS研究的50～200 μm光斑，同時降低能量，對視網膜增厚區內的微血管囊樣擴張進行直接光凝（改良EDTRS組）；另一組行全黃斑區彌漫格柵樣光凝（輕微黃斑格柵組）。12個月結果顯示，改良EDTRS組23%的患者黃斑厚度恢復正常，輕微黃斑格柵組17%的患者黃斑厚度恢復正常；改良EDTRS組有7%的患者視力改善在15個字母以上，輕微黃斑格柵組為5%。改良ETDRS組顯示了更好的消除黃斑水腫和改善視力的趨勢[205]。（4）閾值下微脈沖激光：直接作用于RPE，通過激活RPE細胞或者僅對視網膜造成亞臨床損害而發揮光化學效應達到治療效果。閾值下微脈沖激光的單脈沖脈寬僅有普通連續波激光的1‰，因而負載時間短、熱效率低，采用5%占空比，曝光時間200 ms后眼底無可見激光斑反應，安全性好，可對黃斑中心凹進行治療。與可形成激光斑、會對視網膜造成損傷的傳統局灶激光和格柵樣激光不同，閾值下微脈沖激光在使微血管栓塞、收縮、硬化的同時可以改變視網膜內外屏障的通透性，從而在不造成激光瘢痕損傷的前提下，達到治療黃斑水腫的目的[206-207]。然而，閾值下微脈沖激光的局限性在于僅適用于CRT＜400 μm的DME。2項研究報道了閾值下微脈沖激光相較于抗VEGF藥物治療DME的療效[208-209]。結果顯示，兩組患者1年內BCVA較基線變化值無差異（平均0.51個字母，95%CI －2.53～3.55，證據質量極低）；兩組患者2年內CRT較基線變化值也無差異（平均降低32μm，95%CI －67.99～3.99，證據質量極低）。3項研究報道了閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療相較于單純抗VEGF藥物治療DME的療效[210-212]。結果顯示，閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療的患者1年內BCVA較基線提高字母數比單純抗VEGF藥物治療能多提升3.19個字母（95%CI 0.54～5.84，證據質量中等）；而1年半內治療次數能多減少3.2次（95%CI －3.79～－2.61，證據質量中等）。
推薦意見10：針對DME患者，相較于抗VEGF藥物治療，有條件推薦閾值下微脈沖激光聯合抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見10說明：以上研究結果顯示，閾值下微脈沖激光對DME的治療效果并不優于抗VEGF藥物治療，因此抗VEGF藥物治療仍然是DME的一線治療方案。且閾值下微脈沖激光對不同嚴重程度DME患者治療效果不同，在CRT＜400 μm的DME患者中效果更為顯著；在CRT＞400 μm的患者中，微脈沖需要更長的起效時間，因此建議閾值下微脈沖激光可用于CRT＜400 μm的輕度DME患者。而對于DME較為嚴重的患者，出于藥物經濟學考量，在技術條件允許的情況下，抗VEGF藥物治療聯合閾值下微脈沖激光可以減少注射次數，降低花費，可能帶來一定的獲益（弱推薦，極低證據質量）。
在抗VEGF藥物治療的關鍵臨床研究中不包含NCI-DME，因此目前缺乏抗VEGF藥物治療對NCI-DME的研究證據支持，而局灶/格柵樣光凝治療對NCI-DME能持續在預防中度視力損傷上發揮重要作用，因此2019年美國DR指南仍然建議使用改良ETDRS格柵樣光凝治療NCI-DME。經濟困難偏遠地區的CI-DME患者仍可以選擇激光為一線治療，但是效果劣于抗VEGF藥物治療。
在抗VEGF藥物時代，抗VEGF藥物已然成為治療DME的一線治療選擇，大量臨床研究證實抗VEGF藥物治療對CI-DME的療效均優于單純激光治療，激素可作為二線治療和聯合治療。激光（改良激光或者閾值下微脈沖激光）可用于CSME治療。
4、PPV治療
對于因玻璃體視網膜交界面異常引起的DME，通過PPV解除玻璃體界面的牽拉，是有效緩解黃斑水腫的一種手術方法。對于非手術治療效果不佳的持續DME患者，PPV聯合內界膜剝除能有效改善黃斑水腫[178]。DRCR.net Portocol D研究對87例伴有玻璃體視網膜牽引的DME患者進行PPV，手術中61%的患者剝除前膜，54%的患者剝除內界膜，40%的患者進行了PRP，64%的患者手術完畢給予玻璃體腔注射激素治療。手術后6個月，43%的患者黃斑厚度下降到250 μm以下，38%的患者經PPV治療后視力提升≥10個字母，但是也有22%的患者手術后視力下降≥10個字母[213]。目前針對PPV治療DME的研究，因納入DME患者的異質性及不同DR分期、手術前是否抗VEGF藥物治療、是否聯合內界膜剝除均可能對結果產生影響，因此DME是否行早期PPV治療仍存在一定的爭議[179-180]。對于初次PPV治療的DR患者，是否常規行內界膜剝除也尚不明確。
由于手術具有一定的風險，PPV一般不作為DME的首選治療方法，只有經標準抗VEGF藥物治療或激素治療后仍有水腫者方可考慮行PPV，無牽拉的持續不吸收的黃斑水腫也可以考慮PPV，只是要考慮存在視力下降的風險。
5、合并白內障的DME患者的處置
糖尿病患者的主要眼部合并癥之一為白內障。年齡相關性白內障在糖尿病患者中發病年齡會提前，患有DR是白內障發生的危險因素[214-215]。因此在白內障手術前應該做好手術前評估，建議首先以控制眼底病變為前提，如果手術前眼底穩定的情況下可以考慮白內障手術。手術前已存在的黃斑水腫、DR嚴重程度和血糖水平都可影響手術后黃斑水腫的進展，且白內障手術可能造成房水內促炎因子和促血管生成因子過度表達，增加DR患者DME發病風險，促進DME發展。因此，白內障手術前存在DME應盡可能先控制DME，也可以考慮在白內障手術同時治療黃斑水腫。一項納入了42例伴有DME的白內障患者的研究，其中一組納入21例白內障手術完畢時行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的患者，另一組納入21例單純行白內障手術的患者，觀察3個月內BCVA較基線的變化，結果顯示兩組患者手術后視力均有明顯提升，但是白內障手術聯合抗VEGF藥物治療相對于單純接受白內障手術治療組，3個月內視力提升更顯著（P=0.034），聯合治療組有71.4%的患者手術后視力提高＞3行，而單純白內障手術組為38.1%[216]。另一項研究納入白內障合并DME患者44例52只眼，隨機分為白內障超聲乳化聯合IOL植入手術（對照組）和白內障聯合玻璃體腔注射TA組（TA組），結果顯示手術后1、3個月TA組CRT明顯低于對照組（P=0.001、0.042），手術后6個月時無明顯差別[217]。
推薦意見11：針對白內障合并DME的患者，相較于常規白內障手術，有條件推薦聯合進行抗VEGF藥物治療或注射激素治療（弱推薦，低證據質量）。
推薦意見11說明：目前證據顯示了白內障聯合抗VEGF藥物治療或注射激素治療可帶來中等收益[216-219]。對于能窺見眼底的中度晶狀體混濁，且眼底出現重度NPDR及以上的患者，應先對眼底病變進行評估，若同時伴有DME，可先行抗VEGF藥物治療，待眼底情況穩定后再考慮白內障手術，也可以考慮在白內障手術同時治療DME；對于晶狀體嚴重混濁無法觀察眼底且眼底成像檢查質量較差的患者，可先行白內障手術，手術后再對眼底進行評估治療，若存在DME，可在手術前或手術中行抗VEGF藥物治療[220]。激素對有晶狀體眼有導致白內障的副作用，可考慮在白內障手術同時行玻璃體腔注射激素治療黃斑水腫，如長效激素植入裝置，但要注意眼壓，手術后進行積極的隨診，對并發癥及時處理。在糖尿病患者眼底病變和白內障的治療過程中，科學控制血糖貫穿其全過程，全身綜合治療是眼部疾病治療的基礎，需提醒患者在內科密切隨訪，合理控制血糖等全身情況。
形成指南意見的專家組成員
臨床主席
許 迅 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心/北京大學人民醫院眼科中心
核心專家（按照姓氏拼音排序）
陳有信 北京協和醫院
戴 虹 北京醫院
劉 堃 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
呂 林 中山大學中山眼科中心
蘇冠方 吉林大學第二醫院眼科醫院
孫曉東 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
唐羅生 中南大學湘雅二醫院
王雨生 空軍軍醫大學西京醫院眼科/全軍眼科研究所
魏文斌 北京同仁醫院
徐格致 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
楊培增 重慶醫科大學附屬第一醫院
趙明威 北京大學人民醫院
趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
討論專家（按照姓氏拼音排序）
常 青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
陳 蕾 中國醫科大學附屬第一醫院
陳 松 天津市眼科醫院
陳偉奇 汕頭大學·香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心
陳曉隆 中國醫科大學盛京醫院
崔 彥 山東大學齊魯醫院
方肖云 浙江大學附屬第二醫院
賀 濤 武漢大學人民醫院
姜春暉 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
蔣 沁 南京醫科大學眼科醫院
柯根杰 安徽省立醫院
李秋明 鄭州大學第一附屬醫院
李甦雁 徐州市第一人民醫院
李筱榮 天津醫科大學眼科醫院
李 燕 昆明醫科大學第一附屬醫院
梁建宏 北京大學人民醫院
梁小玲 中山大學中山眼科中心
劉 靜 中國中醫科學院望京醫院
劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院
劉鐵城 中國人民解放軍總醫院
劉 武 北京同仁醫院
劉曉玲 溫州醫科大學附屬眼視光醫院
劉 勇 陸軍軍醫大學第一附屬醫院
劉早霞 吉林大學第二醫院
柳 林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
陸 方 四川大學華西醫院
馬 翔 大連醫科大學附屬第一醫院
曲進鋒 北京大學人民醫院
佘海澄 北京同仁醫院
沈麗君 浙江省人民醫院
沈 璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
宋艷萍 中國人民解放軍中部戰區總醫院
宋宗明 河南省立眼科醫院
孫大衛 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院
孫旭芳 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
萬光明 鄭州大學第一附屬醫院
王 方 同濟大學附屬第十人民醫院
王 鮮 貴州醫科大學附屬醫院
王興榮 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院
魏 勇 溫州醫科大學附屬眼視光醫院
文 峰 中山大學中山眼科中心
肖 云 中國人民解放軍第四七四醫院
徐國興 福建醫科大學第一臨床醫學院
徐海峰 山東省眼科研究所
俞素勤 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院
喻曉兵 北京醫院
于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
袁容娣 陸軍軍醫大學第二附屬醫院
張 風 北京同仁醫院
張國明 深圳市眼科醫院
張紅兵 西北大學第一附屬醫院（西安市第一醫院）
張美霞 四川大學華西醫院
張 明 四川大學華西醫院
張少沖 深圳市眼科醫院
張喜梅 山西省眼科醫院
張新媛 北京同仁醫院
張學東 重慶醫科大學附屬第一醫院
趙博軍 山東省立醫院
周 瓊 南昌大學第一附屬醫院
朱 丹 內蒙古醫學院附屬醫院
方法學專家
夏 君 寧波諾丁漢GRADE中心 方法學聯席主席
學術秘書組
劉 堃 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（組長，執筆人）
楊曉璐 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
沈胤忱 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
蘇 莉 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
陳 翀 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（執筆人）
