引用本文： 劉桂娜, 胡明, 蔣安娜, 梁莉聰, 楊婷婷, 陸方. 四川地區早產兒視網膜病變的臨床特征及抗血管內皮生長因子藥物治療分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(2): 170-178. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220916-00499 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產兒或者低體重兒的視網膜血管發育異常和纖維增生的眼底疾病，是嬰幼兒最常見的致盲和致低視力眼病[1]。早期篩查、診斷及治療是預防和治療ROP的有效措施，但目前我國尚無系統性的規范化治療指導意見，僅有《早產兒視網膜病變治療規范專家共識》[2]。由于我國地區醫療資源分布不均，不同地區對ROP篩查、治療的時機和方式存在一定差異[3]。為此，本研究對一組于四川大學華西醫院眼科首次行玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療的ROP患兒臨床資料進行回顧分析，對其臨床特征以及治療特點進行總結分析，以展示四川地區ROP的臨床特征以及抗VEGF藥物治療現狀。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經四川大學華西醫院倫理委員會審批（批文號：2021年臨床試驗審279號）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2013年1月至2022年1月于四川大學華西醫院眼科首次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的ROP患兒156例306只眼納入本研究。納入標準：（1）符合《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]中ROP的診斷標準；（2）首次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。排除標準：（1）患有嚴重心、腦、肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；（2）視網膜脫離者，即ROP分期為4期或5期者[4]；（3）缺少出生胎齡（GA）、出生體重（BW）或吸氧史信息者；（4）未按照要求進行復診、隨訪者以及隨訪不足6個月者。
所有患兒入院后經心電圖、胸部X線片、血常規等檢查確認可耐受全身麻醉及熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。患兒取仰臥位，由經驗豐富的麻醉醫生在氣管插管全身麻醉下行FFA檢查。檢查前2 h禁飲禁食，使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，小兒開瞼器開瞼，將10%熒光素鈉注射液按0.05 ml/kg的劑量從手背靜脈快速推入，并用1 ml生理鹽水沖管，選擇480 nm的藍色激發光源和520 nm的黃綠濾光片，使用第二代或第三代廣角數碼小兒視網膜成像系統采集患兒彩色眼底像及FFA像。隨后，依據《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]對患兒進行診斷，包括分區、分期、是否有附加病變以及是否為急進性ROP（A-ROP）。
所有患兒均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，由同一名資深兒童眼底病醫生進行玻璃體腔注射操作。患兒全身麻醉后，常規消毒鋪單，5%聚維酮碘結膜囊浸潤消毒，用30G注射針頭距角膜緣1.0～1.5 mm處平行眼軸刺入玻璃體腔，注入0.25 mg/0.025 ml的雷珠單抗或康柏西普0.025 ml，注射后結膜囊涂氧氟沙星眼膏預防感染。
根據抗VEGF藥物的種類不同，將患兒分為玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）組和玻璃體腔注射康柏西普（IVC）組。根據患兒就診路徑不同，將IVC組中來自四川大學華西第二醫院/華西婦產兒童醫院新生兒重癥監護病房（NICU）的患兒作為院內組，由其他醫院轉診入院的患兒作為轉診組。由于IVR組大部分患兒缺失就診路徑信息，故IVR組不作此分組。
治療后門診隨訪至少6個月，觀察至周邊視網膜血管化或病變退行，記錄治療后眼部和全身的不良事件。治療后第1個月，每周隨訪1次；治療后第2個月，每2周隨訪1次；治療后第3～6個月，每1個月隨訪1次；治療后第6個月至第3年，每6個月隨訪1次。每次隨訪均采用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，由玻璃體腔注射醫生使用間接檢眼鏡觀察患兒眼底。若發現病情復發或進展，則再次收治入院并由小兒眼底病專家根據病變的嚴重程度以及與監護人溝通后，選擇再次抗VEGF藥物治療、激光治療或手術治療。
根據治療后視網膜新生血管的減少和消退、嵴樣增生病變的退行、視網膜血管紆曲擴張的減輕，以及視網膜血管向周邊生長的情況判斷療效。其中，將經過任意治療后病變退行穩定或視網膜血管化完成判定為好轉；經過一次抗VEGF藥物治療后病變退行穩定或視網膜血管化完成判定為一次治愈；經一次抗VEGF藥物治療后病變減輕或消退后，視網膜嵴樣病變再次出現或增生加重，或消退的新生血管重新可見，判定為復發；經一次抗VEGF藥物治療后病變并未減輕反而增生或附加病變進一步加重判定為病變進展。
總結分析患兒的臨床資料，包括一般臨床特征：出生日期、性別、GA、BW、吸氧史、妊娠方式、出生方式、是否為多胎等；病變情況： ROP分期、分區、是否有附加病變等；治療情況：治療時間、首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡等；預后：是否再治療、再治療時間、再治療方式等；不良事件：角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜損傷等局部不良反應以及與治療相關的全身不良反應。
采用SPSS25.0軟件進行統計分析。計量資料均以均數±標準差（
）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 總體特征
156例ROP患兒306只眼中，男性74例（47.44%，74/156），女性82例（52.56%，82/156）；GA均＜37周，且具有出生時吸氧史。自然妊娠97例（62.18%，97/156），試管嬰兒43例（27.56%，97/156），妊娠方式不詳16例（10.26%，16/156）。順產91例（58.33%，91/156），剖腹產50例（32.05%，50/156），出生方式不詳15例（9.62%，15/156）。多胎59例（37.82%，59/156），單胎97例（62.18%，97/156）。患兒GA為（28.43±2.19）（23.86～36.57）周，BW為（1 129±335）（510～2 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（39.80±3.04）（31.71～49.71）周。
156例ROP患兒306只眼均診斷為1型ROP，包括急進型ROP（A-ROP）26只眼（8.50%，26/306），Ⅰ區病變39只眼（12.74%，39/306），Ⅱ區病變241只眼（78.76%，241/306）。
患兒確診后于72 h內行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其中行IVR治療68例134只眼（43.79%，134/306），行IVC治療88例172只眼（56.21%，172/306）。IVC組患兒中，院內組34例67只眼（38.95%，67/172），轉診組54例105只眼（61.05%，105/172）。僅1次治療后好轉（圖1，2）279只眼（91.18%，279/306），經2次治療后好轉15只眼（4.90%，15/306），經3次治療后好轉12只眼（3.92%，12/306）。
圖1
經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）一次治療好轉的早產兒視網膜病變（ROP）患兒右眼彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒女，出生胎齡 27+6周，出生體重970 g，試管嬰兒，雙胎，剖腹產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，診斷為“右眼ROP（Ⅱ區3期伴附加病變）”。1A、1B示IVR治療前彩色眼底像，后極部視網膜動脈輕度紆曲（1A）；顳側無血管區及血管區交界成嵴，嵴上血管增多，伴纖維增生牽拉（1B）。1C、1D示IVR治療前FFA像，可見顳側無血管區及血管區交界處晚期熒光素滲漏。1E、1F示IVR治療后6個月彩色眼底像，后極部視網膜動脈紆曲減輕（1E）；顳側無血管區及血管區交界處嵴、嵴上新生血管消退（1F）。1G、1H示IVR治療后6個月FFA像，可見末端血管稍微膨大以及晚期熒光滲漏減輕
圖2
經玻璃體腔注射康柏西普（IVC）一次治療好轉的早產兒視網膜病變（ROP）患兒左眼彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒女，出生胎齡31+3周，出生體重1 370 g，自然妊娠，單胎，剖腹產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，診斷為“左眼ROP（Ⅱ區3期伴附加病變）”。2A、2B示IVC治療前彩色眼底像，后極部視網膜動脈紆曲（2A）、靜脈擴張；顳側無血管區及血管區交界成嵴，嵴上新生血管增多，伴纖維增生牽拉（2B）。2C、2D示IVC治療前FFA像，后極部動脈紆曲、靜脈擴張（2C），視網膜血管末梢伴新生血管熒光素滲漏，后期呈強熒光改變并可見“爆米花樣”強熒光（2C、2D）。2E、2F示IVC治療后6個月彩色眼底像，視網膜血管分支增多、動脈紆曲減輕（2E）；血管向周邊視網膜生長（2F）。2G、2H示IVC治療后6個月FFA像，后極部動脈紆曲減輕、靜脈擴張減輕（2G）；視網膜血管末梢新生血管減少、熒光素滲漏減輕（2H）
2.2 IVR組與IVC組患兒臨床特征及治愈率比較
IVR組與IVC組患兒治療前性別、妊娠方式、出生方式、是否為多胎、GA、BW以及首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR組與IVC組患兒臨床特征比較
IVR組與IVC組患兒患病眼別、臨床分區診斷比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。IVR組一次治愈率低于IVC組，但差異無統計學意義（χ2=1.665，P=0.197）。在不同ROP類別中，IVC在A-ROP中表現出更好的治療效果，其一次治愈率高于IVR組，差異有統計學意義（χ2=7.797，P＜0.05）；但兩者在Ⅰ區或Ⅱ區病變中的治愈率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
IVR組與IVC組患兒ROP分類及治愈率比較（眼，%）
兩組ROP患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后，均未出現角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜損傷等，也未出現與玻璃體腔注射相關的并發癥及嚴重全身不良反應。
2.3 IVC組中院內組與轉診組患兒臨床特征及治愈率比較
IVC組中院內組、轉診組患兒性別、出生方式、是否為多胎比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。院內組患兒多為試管嬰兒，差異有統計學意義（χ2=7.791，P＜0.05）。院內組患兒GA為（27.40±2.30）（23.86～32.00）周，BW為（947±222）（510～1 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（38.46±1.89）（34.28～42.86）周；轉診組患兒GA為（28.67±2.36）（25.57～36.57）周，BW為（1 170±406）（620～2 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（40.60±3.27）（36.28～49.71）周；三者比較，差異均有統計學意義（t=－2.485、－2.940、－3.796，P＜0.05）（表3）。兩組患兒臨床分區診斷比較，差異無統計學意義（Z=4.949，P＞0.05）。院內組、轉診組一次治愈率分別為94.94%、92.38%，院內組一次治愈率略高于轉診組，但差異無統計學意義（χ2=0.171，P=0.679）。
表3
IVC組中院內組與轉診組患兒臨床特征比較（例，%）
2.4 多次治療的患兒臨床特征
共18例27只眼需多次治療，包括A-ROP（圖3）10只眼，Ⅰ區病變8只眼，Ⅱ區病變9只眼。其中行抗VEGF藥物治療11只眼，激光光凝治療15只眼，因出現視網膜脫離后行視網膜修復手術或因玻璃體積血行玻璃體切割手術7只眼。其GA為（28.63±1.72）（25.71～32.00），BW為（1 075±190）（800～1 520）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（38.88±2.69）（35.14～43.43）周，再治療中位間隔時間為5.07（1.00～15.43）周。
圖3
經2次玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療好轉的急進性早產兒視網膜病變（A-ROP）患兒治療前后彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒男，出生胎齡32周，出生體重1 050 g，自然妊娠，單胎，順產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，于當地醫院早產兒眼底篩查時發現病變，轉入我院，診斷為“雙眼A-ROP”。3A～3D分別示IVR治療前右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜僅后極部存在血管，動脈嚴重紆曲，靜脈嚴重擴張，右眼眼底片狀出血；眼底大量新生血管、晚期熒光素滲漏嚴重，黃斑區有血管通過、未見正常黃斑無血管區。3E～3H分別示首次IVR治療后1周右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜后極部血管向前生長，部分血管紆曲擴張，右眼眼底片狀出血基本消退；視網膜后極部血管向前生長，眼底新生血管減少、晚期熒光素滲漏減輕，黃斑區仍有血管通過、未見正常黃斑無血管區。3I～3L分別示首次IVR治療后6個月右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜血管向周邊生長，血管紆曲、擴張減輕，右眼眼底出血完全消退；視網膜血管向周邊生長，血管紆曲、擴張減輕，血管分支增加，黃斑區仍有血管通過。3M～3P分別示患兒3歲隨訪時右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜血管稍紆曲，周邊視網膜血管未長全，周邊視網膜可見無血管區；視網膜血管稍紆曲，黃斑可見血管顯影，周邊視網膜血管末梢分支增多、稍膨大，周邊視網膜可見無血管區
IVR組需多次治療8例15只眼，IVC組需多次治療9例12只眼。兩組多次治療患兒的GA、BW、首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡、再治療間隔時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。再治療時，IVR組病情較重，多采取再次抗VEGF藥物治療；IVC組病情較輕，以激光光凝治療為主（表4）。
表4
多次治療ROP患兒的情況
3 討論
ROP是導致兒童中重度視力喪失和失明的首要疾病，常發生于低GA、低BW以及有吸氧史的嬰兒[5]。隨著新生兒科醫療技術的發展，早產兒的存活率明顯上升，ROP的發生率也隨之增加。由于我國地區間經濟、醫療水平存在一定差異，ROP的篩查水平、發病特征以及治療情況各有特點[6]。因此，本研究以四川大學華西醫院為區域醫療中心，探討四川地區行抗VEGF藥物治療的ROP患兒的臨床特征、療效及安全性。
與我國經濟較發達地區報道的ROP患兒平均GA約28周、平均BW約1 000 g這一結果[7-9]相似，本研究納入ROP患兒的GA為（28.43±2.19）周，BW為（1 129±335）g。這一定程度表明，四川地區產科和新生兒科對早產兒、低體重兒的診治較好，提高了早產兒存活率。但是，對比發達國家需要治療ROP患兒平均胎齡約為25周、平均BW約為630 g以及首次治療時矯正胎齡約為35周的結果[10-11]，我國四川地區甚至我國經濟發達地區對ROP的診療與發達國家相比仍有較大差異，故未來仍需加強地區產科、新生兒科以及眼科聯合對ROP診治的能力。此外，本地區行抗VEGF藥物治療的ROP主要出現在GA小于32周或BW低于2 000g的早產兒中（99.37%），與我國現階段ROP篩查標準相符[12]；僅出現1例患兒不在此篩查范圍內，其GA為35周、BW為2 600g，且出生后有吸氧史、新生兒低血糖、新生兒心肌損害、新生兒感染病史，否認家族史及遺傳病史。
本組ROP患兒首次行抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡為（39.80±3.04）周，與北京地區觀察結果平均矯正胎齡39.7周相當[8]，但依舊高于發達國家以及我國部分其他地區ROP首次治療時的矯正胎齡[10, 11,13-16]。既往研究發現，ROP患兒首次IVR治療時的矯正胎齡為35.8～37.7周，首次IVC治療時的矯正胎齡為35.3～38.5周[7, 13-16]。本研究結果顯示，ROP患兒首次IVR治療時的矯正胎齡為（39.93±3.06）周，首次IVC治療時的矯正胎齡為（39.70±3.03）周；均大于我國其他團隊關于ROP患兒首次抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡。分析其原因為，四川大學華西醫院眼科收治的ROP患兒分為兩類，一是經NICU規律篩查后達到治療標準的早產兒，另外是院外轉診的需治療患兒。而本研究IVC組中轉診組患兒首次抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡大于院內組約2周，故我們認為矯正胎齡較大這一現象與轉診耗時或與患兒家屬于門診篩查的時間相對較晚有關。這提示，未來地區ROP防治工作中有必要提高新生兒科醫生和家屬對ROP的認識，積極推進ROP篩查，若需治療，及時轉診到相關醫院眼科。
隨著玻璃體腔注射抗VEGF藥物越來越廣泛地應用于ROP治療，臨床也更加關注抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性。盡管已有研究和本研究均一致表明抗VEGF藥物用于ROP治療是安全有效的[9,13]，但不同研究報道的抗VEGF藥物在ROP中的一次治愈率存在一定差異。既往研究發現，IVR治療ROP的一次治愈率為80.0%～88.6%，IVC組一次治愈率為65.0%～93.4%[7, 13-15, 17-20]。本研究結果顯示，抗VEGF藥物的總體一次治愈率為91.18%，其中IVR組、IVC組一次治愈率分別為88.81%、93.02%。不同研究間一次治愈率的差異可能與地區間患兒基線信息、疾病嚴重程度、治療時機以及療效判定標準等不同有關。
雖然本研究中IVC組一次治愈率略高于IVR組，但兩者之間的差異無統計學意義。由于兩組治療不是在同一時期開展，分組存在非人為偏倚。并且，IVC組GA、BW低于IVR組，兩組患兒ROP分區也存在一定的差異。受到這些差異的影響，不能很好地展示兩種治療方法效果間的差別。我們還發現，在A-ROP治療中，IVC表現出更好的治療效果。然而，由于本研究A-ROP樣本量小，未來仍需增加A-ROP患兒數量進一步展現IVC與IVR治療A-ROP療效的差異。盡管本地區ROP患兒首次接受治療時比其他地區晚2周～1個月，但是治療效果依舊可觀，因此推斷ROP抗VEGF藥物治療時間存在一定時間窗，盡管不在最佳治療時間，但在這一時間窗內進行治療，仍能達到不錯的效果。
對于需要再次治療的患兒，IVR組和IVC組展示出不同的特征。IVR組中A-ROP患兒更多需要再次進行IVR治療，IVC組則未出現需要再次治療的A-ROP且再次治療以激光光凝為主。這再一次表明IVC對A-ROP的疾病控制效果更佳，可減少需再次治療的可能。本研究還發現，IVC組治療中位間隔時間略長于IVR組，但二者差異無統計學意義。這可能是由于需要再次治療的患兒例數較少，存在樣本選擇偏差。因此，未來需要更多研究探討IVC和IVR兩種治療方案的效果差異，以找到更適合ROP患兒的治療方式。
現有關于ROP治療的研究較多，但是地區之間存在一定差異，本研究以四川大學華西醫院為區域醫療中心，以示四川地區抗VEGF藥物治療的ROP患兒臨床特征、療效及安全性。結果發現，與經濟較發達地區相比，患兒基本臨床特征如GA、BW、是否吸氧等基本相似；與發達國家相比，仍存在一定差距。在治療方面，于我院首次行抗VEGF藥物治療患兒的矯正胎齡較大，但是一次治愈率與以往國內外研究相當，故認為適當放寬患兒首次治療時間對ROP治療結局影響不大。雷珠單抗和康柏西普都展示出較好的一次治愈效果和安全性，且未見二者之間的明顯差異，但在A-ROP治療方面，康柏西普的效果更好。部分患兒進行多次治療，再治療時，IVR組病情較重多采取再次抗VEGF藥物治療，IVC組病情較輕以激光光凝治療為主。由于本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在樣本選擇偏倚，未來仍需擴大樣本量更全面展示四川地區的ROP治療情況。
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產兒或者低體重兒的視網膜血管發育異常和纖維增生的眼底疾病，是嬰幼兒最常見的致盲和致低視力眼病[1]。早期篩查、診斷及治療是預防和治療ROP的有效措施，但目前我國尚無系統性的規范化治療指導意見，僅有《早產兒視網膜病變治療規范專家共識》[2]。由于我國地區醫療資源分布不均，不同地區對ROP篩查、治療的時機和方式存在一定差異[3]。為此，本研究對一組于四川大學華西醫院眼科首次行玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療的ROP患兒臨床資料進行回顧分析，對其臨床特征以及治療特點進行總結分析，以展示四川地區ROP的臨床特征以及抗VEGF藥物治療現狀。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經四川大學華西醫院倫理委員會審批（批文號：2021年臨床試驗審279號）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2013年1月至2022年1月于四川大學華西醫院眼科首次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的ROP患兒156例306只眼納入本研究。納入標準：（1）符合《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]中ROP的診斷標準；（2）首次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。排除標準：（1）患有嚴重心、腦、肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；（2）視網膜脫離者，即ROP分期為4期或5期者[4]；（3）缺少出生胎齡（GA）、出生體重（BW）或吸氧史信息者；（4）未按照要求進行復診、隨訪者以及隨訪不足6個月者。
所有患兒入院后經心電圖、胸部X線片、血常規等檢查確認可耐受全身麻醉及熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。患兒取仰臥位，由經驗豐富的麻醉醫生在氣管插管全身麻醉下行FFA檢查。檢查前2 h禁飲禁食，使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，小兒開瞼器開瞼，將10%熒光素鈉注射液按0.05 ml/kg的劑量從手背靜脈快速推入，并用1 ml生理鹽水沖管，選擇480 nm的藍色激發光源和520 nm的黃綠濾光片，使用第二代或第三代廣角數碼小兒視網膜成像系統采集患兒彩色眼底像及FFA像。隨后，依據《早產兒視網膜病變國際分類（第3版）》[4]對患兒進行診斷，包括分區、分期、是否有附加病變以及是否為急進性ROP（A-ROP）。
所有患兒均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，由同一名資深兒童眼底病醫生進行玻璃體腔注射操作。患兒全身麻醉后，常規消毒鋪單，5%聚維酮碘結膜囊浸潤消毒，用30G注射針頭距角膜緣1.0～1.5 mm處平行眼軸刺入玻璃體腔，注入0.25 mg/0.025 ml的雷珠單抗或康柏西普0.025 ml，注射后結膜囊涂氧氟沙星眼膏預防感染。
根據抗VEGF藥物的種類不同，將患兒分為玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）組和玻璃體腔注射康柏西普（IVC）組。根據患兒就診路徑不同，將IVC組中來自四川大學華西第二醫院/華西婦產兒童醫院新生兒重癥監護病房（NICU）的患兒作為院內組，由其他醫院轉診入院的患兒作為轉診組。由于IVR組大部分患兒缺失就診路徑信息，故IVR組不作此分組。
治療后門診隨訪至少6個月，觀察至周邊視網膜血管化或病變退行，記錄治療后眼部和全身的不良事件。治療后第1個月，每周隨訪1次；治療后第2個月，每2周隨訪1次；治療后第3～6個月，每1個月隨訪1次；治療后第6個月至第3年，每6個月隨訪1次。每次隨訪均采用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，由玻璃體腔注射醫生使用間接檢眼鏡觀察患兒眼底。若發現病情復發或進展，則再次收治入院并由小兒眼底病專家根據病變的嚴重程度以及與監護人溝通后，選擇再次抗VEGF藥物治療、激光治療或手術治療。
根據治療后視網膜新生血管的減少和消退、嵴樣增生病變的退行、視網膜血管紆曲擴張的減輕，以及視網膜血管向周邊生長的情況判斷療效。其中，將經過任意治療后病變退行穩定或視網膜血管化完成判定為好轉；經過一次抗VEGF藥物治療后病變退行穩定或視網膜血管化完成判定為一次治愈；經一次抗VEGF藥物治療后病變減輕或消退后，視網膜嵴樣病變再次出現或增生加重，或消退的新生血管重新可見，判定為復發；經一次抗VEGF藥物治療后病變并未減輕反而增生或附加病變進一步加重判定為病變進展。
總結分析患兒的臨床資料，包括一般臨床特征：出生日期、性別、GA、BW、吸氧史、妊娠方式、出生方式、是否為多胎等；病變情況： ROP分期、分區、是否有附加病變等；治療情況：治療時間、首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡等；預后：是否再治療、再治療時間、再治療方式等；不良事件：角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜損傷等局部不良反應以及與治療相關的全身不良反應。
采用SPSS25.0軟件進行統計分析。計量資料均以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 總體特征
156例ROP患兒306只眼中，男性74例（47.44%，74/156），女性82例（52.56%，82/156）；GA均＜37周，且具有出生時吸氧史。自然妊娠97例（62.18%，97/156），試管嬰兒43例（27.56%，97/156），妊娠方式不詳16例（10.26%，16/156）。順產91例（58.33%，91/156），剖腹產50例（32.05%，50/156），出生方式不詳15例（9.62%，15/156）。多胎59例（37.82%，59/156），單胎97例（62.18%，97/156）。患兒GA為（28.43±2.19）（23.86～36.57）周，BW為（1 129±335）（510～2 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（39.80±3.04）（31.71～49.71）周。
156例ROP患兒306只眼均診斷為1型ROP，包括急進型ROP（A-ROP）26只眼（8.50%，26/306），Ⅰ區病變39只眼（12.74%，39/306），Ⅱ區病變241只眼（78.76%，241/306）。
患兒確診后于72 h內行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其中行IVR治療68例134只眼（43.79%，134/306），行IVC治療88例172只眼（56.21%，172/306）。IVC組患兒中，院內組34例67只眼（38.95%，67/172），轉診組54例105只眼（61.05%，105/172）。僅1次治療后好轉（圖1，2）279只眼（91.18%，279/306），經2次治療后好轉15只眼（4.90%，15/306），經3次治療后好轉12只眼（3.92%，12/306）。
圖1
經玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）一次治療好轉的早產兒視網膜病變（ROP）患兒右眼彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒女，出生胎齡 27+6周，出生體重970 g，試管嬰兒，雙胎，剖腹產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，診斷為“右眼ROP（Ⅱ區3期伴附加病變）”。1A、1B示IVR治療前彩色眼底像，后極部視網膜動脈輕度紆曲（1A）；顳側無血管區及血管區交界成嵴，嵴上血管增多，伴纖維增生牽拉（1B）。1C、1D示IVR治療前FFA像，可見顳側無血管區及血管區交界處晚期熒光素滲漏。1E、1F示IVR治療后6個月彩色眼底像，后極部視網膜動脈紆曲減輕（1E）；顳側無血管區及血管區交界處嵴、嵴上新生血管消退（1F）。1G、1H示IVR治療后6個月FFA像，可見末端血管稍微膨大以及晚期熒光滲漏減輕
圖2
經玻璃體腔注射康柏西普（IVC）一次治療好轉的早產兒視網膜病變（ROP）患兒左眼彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒女，出生胎齡31+3周，出生體重1 370 g，自然妊娠，單胎，剖腹產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，診斷為“左眼ROP（Ⅱ區3期伴附加病變）”。2A、2B示IVC治療前彩色眼底像，后極部視網膜動脈紆曲（2A）、靜脈擴張；顳側無血管區及血管區交界成嵴，嵴上新生血管增多，伴纖維增生牽拉（2B）。2C、2D示IVC治療前FFA像，后極部動脈紆曲、靜脈擴張（2C），視網膜血管末梢伴新生血管熒光素滲漏，后期呈強熒光改變并可見“爆米花樣”強熒光（2C、2D）。2E、2F示IVC治療后6個月彩色眼底像，視網膜血管分支增多、動脈紆曲減輕（2E）；血管向周邊視網膜生長（2F）。2G、2H示IVC治療后6個月FFA像，后極部動脈紆曲減輕、靜脈擴張減輕（2G）；視網膜血管末梢新生血管減少、熒光素滲漏減輕（2H）
2.2 IVR組與IVC組患兒臨床特征及治愈率比較
IVR組與IVC組患兒治療前性別、妊娠方式、出生方式、是否為多胎、GA、BW以及首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR組與IVC組患兒臨床特征比較
IVR組與IVC組患兒患病眼別、臨床分區診斷比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。IVR組一次治愈率低于IVC組，但差異無統計學意義（χ2=1.665，P=0.197）。在不同ROP類別中，IVC在A-ROP中表現出更好的治療效果，其一次治愈率高于IVR組，差異有統計學意義（χ2=7.797，P＜0.05）；但兩者在Ⅰ區或Ⅱ區病變中的治愈率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
IVR組與IVC組患兒ROP分類及治愈率比較（眼，%）
兩組ROP患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后，均未出現角膜水腫、晶狀體混濁、眼內炎、視網膜損傷等，也未出現與玻璃體腔注射相關的并發癥及嚴重全身不良反應。
2.3 IVC組中院內組與轉診組患兒臨床特征及治愈率比較
IVC組中院內組、轉診組患兒性別、出生方式、是否為多胎比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。院內組患兒多為試管嬰兒，差異有統計學意義（χ2=7.791，P＜0.05）。院內組患兒GA為（27.40±2.30）（23.86～32.00）周，BW為（947±222）（510～1 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（38.46±1.89）（34.28～42.86）周；轉診組患兒GA為（28.67±2.36）（25.57～36.57）周，BW為（1 170±406）（620～2 600）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（40.60±3.27）（36.28～49.71）周；三者比較，差異均有統計學意義（t=－2.485、－2.940、－3.796，P＜0.05）（表3）。兩組患兒臨床分區診斷比較，差異無統計學意義（Z=4.949，P＞0.05）。院內組、轉診組一次治愈率分別為94.94%、92.38%，院內組一次治愈率略高于轉診組，但差異無統計學意義（χ2=0.171，P=0.679）。
表3
IVC組中院內組與轉診組患兒臨床特征比較（例，%）
2.4 多次治療的患兒臨床特征
共18例27只眼需多次治療，包括A-ROP（圖3）10只眼，Ⅰ區病變8只眼，Ⅱ區病變9只眼。其中行抗VEGF藥物治療11只眼，激光光凝治療15只眼，因出現視網膜脫離后行視網膜修復手術或因玻璃體積血行玻璃體切割手術7只眼。其GA為（28.63±1.72）（25.71～32.00），BW為（1 075±190）（800～1 520）g，首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡為（38.88±2.69）（35.14～43.43）周，再治療中位間隔時間為5.07（1.00～15.43）周。
圖3
經2次玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療好轉的急進性早產兒視網膜病變（A-ROP）患兒治療前后彩色眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）像 患兒男，出生胎齡32周，出生體重1 050 g，自然妊娠，單胎，順產，出生后有明確吸氧史，無其他合并癥，于當地醫院早產兒眼底篩查時發現病變，轉入我院，診斷為“雙眼A-ROP”。3A～3D分別示IVR治療前右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜僅后極部存在血管，動脈嚴重紆曲，靜脈嚴重擴張，右眼眼底片狀出血；眼底大量新生血管、晚期熒光素滲漏嚴重，黃斑區有血管通過、未見正常黃斑無血管區。3E～3H分別示首次IVR治療后1周右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜后極部血管向前生長，部分血管紆曲擴張，右眼眼底片狀出血基本消退；視網膜后極部血管向前生長，眼底新生血管減少、晚期熒光素滲漏減輕，黃斑區仍有血管通過、未見正常黃斑無血管區。3I～3L分別示首次IVR治療后6個月右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜血管向周邊生長，血管紆曲、擴張減輕，右眼眼底出血完全消退；視網膜血管向周邊生長，血管紆曲、擴張減輕，血管分支增加，黃斑區仍有血管通過。3M～3P分別示患兒3歲隨訪時右眼、左眼彩色眼底及FFA像，視網膜血管稍紆曲，周邊視網膜血管未長全，周邊視網膜可見無血管區；視網膜血管稍紆曲，黃斑可見血管顯影，周邊視網膜血管末梢分支增多、稍膨大，周邊視網膜可見無血管區
IVR組需多次治療8例15只眼，IVC組需多次治療9例12只眼。兩組多次治療患兒的GA、BW、首次抗VEGF藥物治療時矯正胎齡、再治療間隔時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。再治療時，IVR組病情較重，多采取再次抗VEGF藥物治療；IVC組病情較輕，以激光光凝治療為主（表4）。
表4
多次治療ROP患兒的情況
3 討論
ROP是導致兒童中重度視力喪失和失明的首要疾病，常發生于低GA、低BW以及有吸氧史的嬰兒[5]。隨著新生兒科醫療技術的發展，早產兒的存活率明顯上升，ROP的發生率也隨之增加。由于我國地區間經濟、醫療水平存在一定差異，ROP的篩查水平、發病特征以及治療情況各有特點[6]。因此，本研究以四川大學華西醫院為區域醫療中心，探討四川地區行抗VEGF藥物治療的ROP患兒的臨床特征、療效及安全性。
與我國經濟較發達地區報道的ROP患兒平均GA約28周、平均BW約1 000 g這一結果[7-9]相似，本研究納入ROP患兒的GA為（28.43±2.19）周，BW為（1 129±335）g。這一定程度表明，四川地區產科和新生兒科對早產兒、低體重兒的診治較好，提高了早產兒存活率。但是，對比發達國家需要治療ROP患兒平均胎齡約為25周、平均BW約為630 g以及首次治療時矯正胎齡約為35周的結果[10-11]，我國四川地區甚至我國經濟發達地區對ROP的診療與發達國家相比仍有較大差異，故未來仍需加強地區產科、新生兒科以及眼科聯合對ROP診治的能力。此外，本地區行抗VEGF藥物治療的ROP主要出現在GA小于32周或BW低于2 000g的早產兒中（99.37%），與我國現階段ROP篩查標準相符[12]；僅出現1例患兒不在此篩查范圍內，其GA為35周、BW為2 600g，且出生后有吸氧史、新生兒低血糖、新生兒心肌損害、新生兒感染病史，否認家族史及遺傳病史。
本組ROP患兒首次行抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡為（39.80±3.04）周，與北京地區觀察結果平均矯正胎齡39.7周相當[8]，但依舊高于發達國家以及我國部分其他地區ROP首次治療時的矯正胎齡[10, 11,13-16]。既往研究發現，ROP患兒首次IVR治療時的矯正胎齡為35.8～37.7周，首次IVC治療時的矯正胎齡為35.3～38.5周[7, 13-16]。本研究結果顯示，ROP患兒首次IVR治療時的矯正胎齡為（39.93±3.06）周，首次IVC治療時的矯正胎齡為（39.70±3.03）周；均大于我國其他團隊關于ROP患兒首次抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡。分析其原因為，四川大學華西醫院眼科收治的ROP患兒分為兩類，一是經NICU規律篩查后達到治療標準的早產兒，另外是院外轉診的需治療患兒。而本研究IVC組中轉診組患兒首次抗VEGF藥物治療時的矯正胎齡大于院內組約2周，故我們認為矯正胎齡較大這一現象與轉診耗時或與患兒家屬于門診篩查的時間相對較晚有關。這提示，未來地區ROP防治工作中有必要提高新生兒科醫生和家屬對ROP的認識，積極推進ROP篩查，若需治療，及時轉診到相關醫院眼科。
隨著玻璃體腔注射抗VEGF藥物越來越廣泛地應用于ROP治療，臨床也更加關注抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性。盡管已有研究和本研究均一致表明抗VEGF藥物用于ROP治療是安全有效的[9,13]，但不同研究報道的抗VEGF藥物在ROP中的一次治愈率存在一定差異。既往研究發現，IVR治療ROP的一次治愈率為80.0%～88.6%，IVC組一次治愈率為65.0%～93.4%[7, 13-15, 17-20]。本研究結果顯示，抗VEGF藥物的總體一次治愈率為91.18%，其中IVR組、IVC組一次治愈率分別為88.81%、93.02%。不同研究間一次治愈率的差異可能與地區間患兒基線信息、疾病嚴重程度、治療時機以及療效判定標準等不同有關。
雖然本研究中IVC組一次治愈率略高于IVR組，但兩者之間的差異無統計學意義。由于兩組治療不是在同一時期開展，分組存在非人為偏倚。并且，IVC組GA、BW低于IVR組，兩組患兒ROP分區也存在一定的差異。受到這些差異的影響，不能很好地展示兩種治療方法效果間的差別。我們還發現，在A-ROP治療中，IVC表現出更好的治療效果。然而，由于本研究A-ROP樣本量小，未來仍需增加A-ROP患兒數量進一步展現IVC與IVR治療A-ROP療效的差異。盡管本地區ROP患兒首次接受治療時比其他地區晚2周～1個月，但是治療效果依舊可觀，因此推斷ROP抗VEGF藥物治療時間存在一定時間窗，盡管不在最佳治療時間，但在這一時間窗內進行治療，仍能達到不錯的效果。
對于需要再次治療的患兒，IVR組和IVC組展示出不同的特征。IVR組中A-ROP患兒更多需要再次進行IVR治療，IVC組則未出現需要再次治療的A-ROP且再次治療以激光光凝為主。這再一次表明IVC對A-ROP的疾病控制效果更佳，可減少需再次治療的可能。本研究還發現，IVC組治療中位間隔時間略長于IVR組，但二者差異無統計學意義。這可能是由于需要再次治療的患兒例數較少，存在樣本選擇偏差。因此，未來需要更多研究探討IVC和IVR兩種治療方案的效果差異，以找到更適合ROP患兒的治療方式。
現有關于ROP治療的研究較多，但是地區之間存在一定差異，本研究以四川大學華西醫院為區域醫療中心，以示四川地區抗VEGF藥物治療的ROP患兒臨床特征、療效及安全性。結果發現，與經濟較發達地區相比，患兒基本臨床特征如GA、BW、是否吸氧等基本相似；與發達國家相比，仍存在一定差距。在治療方面，于我院首次行抗VEGF藥物治療患兒的矯正胎齡較大，但是一次治愈率與以往國內外研究相當，故認為適當放寬患兒首次治療時間對ROP治療結局影響不大。雷珠單抗和康柏西普都展示出較好的一次治愈效果和安全性，且未見二者之間的明顯差異，但在A-ROP治療方面，康柏西普的效果更好。部分患兒進行多次治療，再治療時，IVR組病情較重多采取再次抗VEGF藥物治療，IVC組病情較輕以激光光凝治療為主。由于本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在樣本選擇偏倚，未來仍需擴大樣本量更全面展示四川地區的ROP治療情況。
