引用本文： 斯娜卓嘎, 德吉央宗, 安芳, 央珍, 小達娃, 次仁瓊達, 陳小蓉, 趙明威, 苗恒. 西藏拉薩地區抗血管內皮生長因子藥物治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的初步結果. 中華眼底病雜志, 2023, 39(5): 375-380. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220811-00447 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）是一種以視網膜出血、黃斑水腫（ME）及新生血管為特征的視網膜血管阻塞性疾病[1]。ME是BRVO導致患眼視力下降甚至永久性視覺障礙的主要原因，及時且規范的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及必要的視網膜無灌注區局部播散光凝是該病的有效治療手段[2]。高血壓是BRVO發病的危險因素之一[3]，而高血壓患病率在地處青藏高原的西藏拉薩地區更是高達23%～56%，且其自覺率和控制狀態顯著受當地居民的社會經濟水平影響[4]。拉薩地區平均海拔高度3 650 m，氧分壓103 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（海平面處約159 mm Hg），僅為平原地區的65%。在高原缺氧地區，患者已在缺氧環境中處于適應/耐受狀態，BRVO的自然病程很可能會因此而有別于富氧的平原地區[5-6]。此外，高原地區人群的血流動力學參數也與平原地區人群有顯著差異[7-8]，而抗VEGF藥物治療相關的不良事件（腦梗死、心肌梗死等）也大多與血流動力學改變有關[9]，因此抗VEGF藥物治療在高原地區的安全性問題也應引起眼科決策者的重視。目前抗VEGF藥物治療剛在高原地區開展，所積累的數據和經驗非常有限，其對BRVO繼發ME（BRVO-ME）的有效性和安全性尚無切實的研究數據支持。本研究回顧分析了一組西藏拉薩地區行抗VEGF藥物治療的BRVO-ME患者的臨床資料，初步評價不同種類抗VEGF藥物的有效性和安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審批（批準號：2018PHB196-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情，并在接受治療前簽署書面知情同意書。
2018年9月至2022年1月于西藏自治區人民醫院眼科檢查確診的BRVO-ME患者41例41只眼納入本研究。納入標準：（1）常駐西藏拉薩地區的藏族居民；（2）視網膜存在分支靜脈紆曲擴張和對應區域視網膜深層、淺層出血等BRVO典型眼底改變；（3）病灶區域累及黃斑中心凹；（4）光相干斷層掃描（OCT）可見累及黃斑中心凹的黃斑水腫伴中心凹視網膜厚度（CMT）任意程度增加；（5）患眼接受至少1次玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）或康柏西普（IVC）治療，且治療全程未更換藥物種類；（6）首次抗VEGF藥物治療后隨訪時間≥28 d。排除標準：（1）角膜病變、青光眼和其他黃斑病變等可影響視功能的疾病；（2）既往有內眼手術或外傷史；（3）既往存在心腦血管疾病（心肌梗死、腦梗死、腦出血等）史。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。眼底彩色照相采用日本Topcon公司TRC-50DX成像系統進行；OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis OCT進行，測量CMT。
41例41只眼中，男性21例21只眼（51.2%，21/41），女性20例20只眼（48.8%，20/41）；均為單眼發病；中位年齡53（31，75）歲。合并高血壓者24例（58.8%，24/41）；紅細胞增多癥者（男性紅細胞計數＞6.0×1012個/L或血紅蛋白＞170 g/L；女性紅細胞計數＞5.5×1012個/L或血紅蛋白＞160 g/L）20例（48.8%，20/41），其中男性、女性分別為14（66.7%，14/21）、6（30%，6/20）例。血脂異常者（三酰甘油＞1.7 mmol/L或總膽固醇＞5.2 mmol/L）9例（22.0%，9/41），均為男性（42.9%，9/21）。患眼logMAR BCVA、眼壓、CMT分別為0.852±0.431、（12.5±2.5）mm Hg、（578.1±191.1）μm。
患眼均接受IVR或IVC治療，每一個月1次，平均治療次數為（2.7±1.2）次。依據治療所用抗VEGF藥物種類將患者分為IVR組、IVC組，分別為23例23只眼（56.1%，23/41）、18例18只眼（43.9%，18/41）。兩組患眼間logMAR BCVA、眼壓、CMT、注藥次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR組、IVC組患眼基線資料比較
每次治療后第4周時隨訪，隨訪時間89（35，198）d；IVR組、IVC組隨訪時間分別為85（35，185）、120（43，263）d，差異無統計學意義（Z=－1.289，P＞0.05）。隨訪時采用基線時相同設備和方法行相關檢查。對比觀察基線與末次隨訪時患眼BCVA、眼壓、CMT變化，以及治療及隨訪期間患者新發心腦血管性事件發生情況。
采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。正態分布數據以均數±標準差（
）表示；非正態分布數據以中位數（四分位間距）[M（QL，QU）]表示。正態分布數據比較采用Student t檢驗；非正態分布數據比較采用Mann-Whitney U檢驗。所有檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
患眼治療過程中視網膜出血逐漸減少，BCVA提高，CMT下降（圖1）。
圖1
視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者右眼彩色眼底、光相干斷層掃描（OCT）像 患者男，36歲，既往高血壓病8年；行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療4次；基線、末次隨訪最佳矯正視力分別為0.15、0.6。1A、1B分別示治療前及IVR治療4次后彩色眼底像；1C、1D分別示治療前及4次IVR治療后OCT像。治療前彩色眼底像可見顳上分支靜脈紆曲擴張、出血、滲出，累及黃斑，OCT可見黃斑水腫累及中心凹；4次IVR治療后彩色眼底像可見視網膜出血吸收僅殘留軟性滲出，OCT見黃斑水腫消退，中心凹處橢圓體帶少許不連續
末次隨訪時，患眼logMAR BCVA、眼壓、CMT分別為0.488±0.366、（13.0±2.8）mm Hg、（207.4±108.7）μm。與基線時比較，BCVA顯著提高，CMT顯著下降，差異有統計學意義（t=4.129、－0.713，P＜0.001）；眼壓之間的差異無統計學意義（t=－0.713，P=0.478）。41只眼中，CMT＞250 μm者14只眼（34.1%，14/41），均因患者個人原因失訪或拒絕進一步治療。IVR組、IVC組患眼logMAR BCVA（t=－0.492）、眼壓（t=0.351）、CMT（t=－1.783）比較，差異均無統計學意義（P=0.211、0.197、0.625、0.727、0.091）（表2）。
表2
IVR組、IVC組患眼末次隨訪時logMAR BCVA、眼壓、CMT比較（
）
隨訪期間無患者發生新發高血壓及心腦血管事件。末次隨訪時，未見與治療方式和藥物相關的眼部并發癥發生，如感染性/無菌性眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等。
3 討論
長期生活在高原缺氧環境中，機體為適應低氧刺激會產生一系列動態調整，表現為血液中紅細胞增多黏稠度增大，內皮素-1表達升高，血栓形成風險升高[10-11]，最終致使視網膜靜脈阻塞（RVO）發病率顯著升高[12]。青海省瑪沁縣的一項調查顯示，RVO患病率為0.84%，其高危因素包括高血壓（42.86%）、高原紅細胞增多癥（23.81%）、糖尿病（19.05%）和青光眼（14.29%）[13]。此外，久居高原低氧環境的RVO患者對缺氧已處于適應/耐受狀態，RVO發生后的自然病程和對治療的反應也會因此而有別于富氧的平原地區[14]。一項前瞻性隨機對照研究比較了不同治療方案對高海拔地區RVO患者視力預后的影響，結果顯示，接受抗VEGF藥物治療的患眼視力在第6個月時才與對照組（無任何治療的觀察組）差異存在統計學意義，因此抗VEGF藥物治療僅推薦用于基線時視力嚴重受損的患眼[15]。需要指出的是，該研究中全部患者均為男性（部隊士兵），平均年齡31歲，均為非高原常駐居民，且患眼中BRVO僅占19%，使其結果解讀受到限制。
雖然抗VEGF藥物已被多個國際診療指南/共識推薦為BRVO-ME的一線治療方案[16]，且已在我國內地地區廣泛使用，但限于青藏高原地區特殊的人文和社會經濟條件，該治療方案尚未被廣泛使用。本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療可顯著改善BRVO-ME患眼的BCVA和解剖結構預后，且改善程度與在平原地區開展的臨床研究（BRAVO研究[17]）所報告的數據相當（3個月時BCVA提高15.3個字母，CMT下降336 μm）。這表明抗VEGF藥物治療對發生于高原缺氧環境下的BRVO患眼仍有積極意義，可作為BRVO-ME的優選治療方案。本組患眼末次隨訪時，抗VEGF藥物治療中位次數僅為3次，遠低于真實世界研究中BRVO-ME治療所需的注射次數[18-19]，且仍有34.1%（14/41）的患眼CMT＞250 μm，即約1/3的患眼在病情尚未到達穩定狀態之前即因各種原因失訪或自行中斷治療，表明拉薩地區BRVO患者的診療過程仍有待規范和改善。
一項meta分析結果表明，抗VEGF藥物治療可增加動脈栓塞類疾病的發生風險[9]。高原地區人群的血流動力學參數也與平原地區人群存在顯著差異，而抗VEGF藥物治療相關的不良事件（腦梗死、心肌梗死等）大多與血流動力學改變有關，因而抗VEGF藥物治療在高原地區的安全性問題更應引起眼科醫生重視。與大分子融合蛋白類抗VEGF藥物相比，不含Fc片段的小分子抗VEGF藥物在玻璃體腔注射后，系統暴露量更少，對血漿VEGF濃度影響更小[20]。歐洲藥品管理局的評估報告亦稱，1年時小分子抗VEGF藥物的腦血管事件發生率顯著低于大分子融合蛋白類抗VEGF藥物，特別是對年齡≥85歲的高齡人群更是如此[21]。雖然基線時本組患者中合并高血壓者達58.8%（24/41），但在整個治療和隨訪過程中，并無新發高血壓或心腦血管事件發生，表明短期抗VEGF藥物治療對久居高原且易合并高血壓的BRVO患者仍是安全的，且不含Fc片段的小分子藥物與大分子融合蛋白類藥物的安全性相當。
本研究存在的不足：（1）回顧性研究設計使本研究結果的解讀受到限制，開展前瞻性多中心頭對頭長期隨訪的隨機對照臨床研究有助于提供更為堅實可靠的數據和結論；（2）納入樣本數較少且隨訪時間較短，統計分析可能存在偏倚；（3）BRVO-ME的自然病程存在自限性，而出于倫理因素考慮，本研究未設置空白或激光光凝治療組作為對照，因而無法評價抗VEGF藥物治療對BRVO自然病程的影響。
短期抗VEGF藥物治療可改善西藏拉薩地區的BRVO-ME患眼的視力并減輕ME，不含Fc片段的小分子與融合蛋白類大分子抗VEGF藥物的安全性和有效性相似。西藏拉薩地區BRVO患者的全病程管理過程仍有待規范和完善。
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）是一種以視網膜出血、黃斑水腫（ME）及新生血管為特征的視網膜血管阻塞性疾病[1]。ME是BRVO導致患眼視力下降甚至永久性視覺障礙的主要原因，及時且規范的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療及必要的視網膜無灌注區局部播散光凝是該病的有效治療手段[2]。高血壓是BRVO發病的危險因素之一[3]，而高血壓患病率在地處青藏高原的西藏拉薩地區更是高達23%～56%，且其自覺率和控制狀態顯著受當地居民的社會經濟水平影響[4]。拉薩地區平均海拔高度3 650 m，氧分壓103 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（海平面處約159 mm Hg），僅為平原地區的65%。在高原缺氧地區，患者已在缺氧環境中處于適應/耐受狀態，BRVO的自然病程很可能會因此而有別于富氧的平原地區[5-6]。此外，高原地區人群的血流動力學參數也與平原地區人群有顯著差異[7-8]，而抗VEGF藥物治療相關的不良事件（腦梗死、心肌梗死等）也大多與血流動力學改變有關[9]，因此抗VEGF藥物治療在高原地區的安全性問題也應引起眼科決策者的重視。目前抗VEGF藥物治療剛在高原地區開展，所積累的數據和經驗非常有限，其對BRVO繼發ME（BRVO-ME）的有效性和安全性尚無切實的研究數據支持。本研究回顧分析了一組西藏拉薩地區行抗VEGF藥物治療的BRVO-ME患者的臨床資料，初步評價不同種類抗VEGF藥物的有效性和安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審批（批準號：2018PHB196-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情，并在接受治療前簽署書面知情同意書。
2018年9月至2022年1月于西藏自治區人民醫院眼科檢查確診的BRVO-ME患者41例41只眼納入本研究。納入標準：（1）常駐西藏拉薩地區的藏族居民；（2）視網膜存在分支靜脈紆曲擴張和對應區域視網膜深層、淺層出血等BRVO典型眼底改變；（3）病灶區域累及黃斑中心凹；（4）光相干斷層掃描（OCT）可見累及黃斑中心凹的黃斑水腫伴中心凹視網膜厚度（CMT）任意程度增加；（5）患眼接受至少1次玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）或康柏西普（IVC）治療，且治療全程未更換藥物種類；（6）首次抗VEGF藥物治療后隨訪時間≥28 d。排除標準：（1）角膜病變、青光眼和其他黃斑病變等可影響視功能的疾病；（2）既往有內眼手術或外傷史；（3）既往存在心腦血管疾病（心肌梗死、腦梗死、腦出血等）史。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。眼底彩色照相采用日本Topcon公司TRC-50DX成像系統進行；OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis OCT進行，測量CMT。
41例41只眼中，男性21例21只眼（51.2%，21/41），女性20例20只眼（48.8%，20/41）；均為單眼發病；中位年齡53（31，75）歲。合并高血壓者24例（58.8%，24/41）；紅細胞增多癥者（男性紅細胞計數＞6.0×1012個/L或血紅蛋白＞170 g/L；女性紅細胞計數＞5.5×1012個/L或血紅蛋白＞160 g/L）20例（48.8%，20/41），其中男性、女性分別為14（66.7%，14/21）、6（30%，6/20）例。血脂異常者（三酰甘油＞1.7 mmol/L或總膽固醇＞5.2 mmol/L）9例（22.0%，9/41），均為男性（42.9%，9/21）。患眼logMAR BCVA、眼壓、CMT分別為0.852±0.431、（12.5±2.5）mm Hg、（578.1±191.1）μm。
患眼均接受IVR或IVC治療，每一個月1次，平均治療次數為（2.7±1.2）次。依據治療所用抗VEGF藥物種類將患者分為IVR組、IVC組，分別為23例23只眼（56.1%，23/41）、18例18只眼（43.9%，18/41）。兩組患眼間logMAR BCVA、眼壓、CMT、注藥次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR組、IVC組患眼基線資料比較
每次治療后第4周時隨訪，隨訪時間89（35，198）d；IVR組、IVC組隨訪時間分別為85（35，185）、120（43，263）d，差異無統計學意義（Z=－1.289，P＞0.05）。隨訪時采用基線時相同設備和方法行相關檢查。對比觀察基線與末次隨訪時患眼BCVA、眼壓、CMT變化，以及治療及隨訪期間患者新發心腦血管性事件發生情況。
采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。正態分布數據以均數±標準差（）表示；非正態分布數據以中位數（四分位間距）[M（QL，QU）]表示。正態分布數據比較采用Student t檢驗；非正態分布數據比較采用Mann-Whitney U檢驗。所有檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
患眼治療過程中視網膜出血逐漸減少，BCVA提高，CMT下降（圖1）。
圖1
視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者右眼彩色眼底、光相干斷層掃描（OCT）像 患者男，36歲，既往高血壓病8年；行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療4次；基線、末次隨訪最佳矯正視力分別為0.15、0.6。1A、1B分別示治療前及IVR治療4次后彩色眼底像；1C、1D分別示治療前及4次IVR治療后OCT像。治療前彩色眼底像可見顳上分支靜脈紆曲擴張、出血、滲出，累及黃斑，OCT可見黃斑水腫累及中心凹；4次IVR治療后彩色眼底像可見視網膜出血吸收僅殘留軟性滲出，OCT見黃斑水腫消退，中心凹處橢圓體帶少許不連續
末次隨訪時，患眼logMAR BCVA、眼壓、CMT分別為0.488±0.366、（13.0±2.8）mm Hg、（207.4±108.7）μm。與基線時比較，BCVA顯著提高，CMT顯著下降，差異有統計學意義（t=4.129、－0.713，P＜0.001）；眼壓之間的差異無統計學意義（t=－0.713，P=0.478）。41只眼中，CMT＞250 μm者14只眼（34.1%，14/41），均因患者個人原因失訪或拒絕進一步治療。IVR組、IVC組患眼logMAR BCVA（t=－0.492）、眼壓（t=0.351）、CMT（t=－1.783）比較，差異均無統計學意義（P=0.211、0.197、0.625、0.727、0.091）（表2）。
表2
IVR組、IVC組患眼末次隨訪時logMAR BCVA、眼壓、CMT比較（）
隨訪期間無患者發生新發高血壓及心腦血管事件。末次隨訪時，未見與治療方式和藥物相關的眼部并發癥發生，如感染性/無菌性眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等。
3 討論
長期生活在高原缺氧環境中，機體為適應低氧刺激會產生一系列動態調整，表現為血液中紅細胞增多黏稠度增大，內皮素-1表達升高，血栓形成風險升高[10-11]，最終致使視網膜靜脈阻塞（RVO）發病率顯著升高[12]。青海省瑪沁縣的一項調查顯示，RVO患病率為0.84%，其高危因素包括高血壓（42.86%）、高原紅細胞增多癥（23.81%）、糖尿病（19.05%）和青光眼（14.29%）[13]。此外，久居高原低氧環境的RVO患者對缺氧已處于適應/耐受狀態，RVO發生后的自然病程和對治療的反應也會因此而有別于富氧的平原地區[14]。一項前瞻性隨機對照研究比較了不同治療方案對高海拔地區RVO患者視力預后的影響，結果顯示，接受抗VEGF藥物治療的患眼視力在第6個月時才與對照組（無任何治療的觀察組）差異存在統計學意義，因此抗VEGF藥物治療僅推薦用于基線時視力嚴重受損的患眼[15]。需要指出的是，該研究中全部患者均為男性（部隊士兵），平均年齡31歲，均為非高原常駐居民，且患眼中BRVO僅占19%，使其結果解讀受到限制。
雖然抗VEGF藥物已被多個國際診療指南/共識推薦為BRVO-ME的一線治療方案[16]，且已在我國內地地區廣泛使用，但限于青藏高原地區特殊的人文和社會經濟條件，該治療方案尚未被廣泛使用。本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療可顯著改善BRVO-ME患眼的BCVA和解剖結構預后，且改善程度與在平原地區開展的臨床研究（BRAVO研究[17]）所報告的數據相當（3個月時BCVA提高15.3個字母，CMT下降336 μm）。這表明抗VEGF藥物治療對發生于高原缺氧環境下的BRVO患眼仍有積極意義，可作為BRVO-ME的優選治療方案。本組患眼末次隨訪時，抗VEGF藥物治療中位次數僅為3次，遠低于真實世界研究中BRVO-ME治療所需的注射次數[18-19]，且仍有34.1%（14/41）的患眼CMT＞250 μm，即約1/3的患眼在病情尚未到達穩定狀態之前即因各種原因失訪或自行中斷治療，表明拉薩地區BRVO患者的診療過程仍有待規范和改善。
一項meta分析結果表明，抗VEGF藥物治療可增加動脈栓塞類疾病的發生風險[9]。高原地區人群的血流動力學參數也與平原地區人群存在顯著差異，而抗VEGF藥物治療相關的不良事件（腦梗死、心肌梗死等）大多與血流動力學改變有關，因而抗VEGF藥物治療在高原地區的安全性問題更應引起眼科醫生重視。與大分子融合蛋白類抗VEGF藥物相比，不含Fc片段的小分子抗VEGF藥物在玻璃體腔注射后，系統暴露量更少，對血漿VEGF濃度影響更小[20]。歐洲藥品管理局的評估報告亦稱，1年時小分子抗VEGF藥物的腦血管事件發生率顯著低于大分子融合蛋白類抗VEGF藥物，特別是對年齡≥85歲的高齡人群更是如此[21]。雖然基線時本組患者中合并高血壓者達58.8%（24/41），但在整個治療和隨訪過程中，并無新發高血壓或心腦血管事件發生，表明短期抗VEGF藥物治療對久居高原且易合并高血壓的BRVO患者仍是安全的，且不含Fc片段的小分子藥物與大分子融合蛋白類藥物的安全性相當。
本研究存在的不足：（1）回顧性研究設計使本研究結果的解讀受到限制，開展前瞻性多中心頭對頭長期隨訪的隨機對照臨床研究有助于提供更為堅實可靠的數據和結論；（2）納入樣本數較少且隨訪時間較短，統計分析可能存在偏倚；（3）BRVO-ME的自然病程存在自限性，而出于倫理因素考慮，本研究未設置空白或激光光凝治療組作為對照，因而無法評價抗VEGF藥物治療對BRVO自然病程的影響。
短期抗VEGF藥物治療可改善西藏拉薩地區的BRVO-ME患眼的視力并減輕ME，不含Fc片段的小分子與融合蛋白類大分子抗VEGF藥物的安全性和有效性相似。西藏拉薩地區BRVO患者的全病程管理過程仍有待規范和完善。
