患者男，53歲。因雙眼視力下降3周于2021年10月9日到同濟大學附屬楊浦醫院眼科就診。1.5年前患者因右肺下葉腺癌（rT4N0M1a，Ⅳa期）在外院行白蛋白結合型紫杉醇（Paclitaxel 400 mg，靜脈滴注1 d）聯合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈滴注1 d）化學藥物治療，每21天1個療程，共計15個療程。患者既往無視力下降史、眼病史及眼部手術史，無前列腺素類滴眼液及煙酸類藥物使用史。既往糖尿病病史，否認藥物過敏史。否認家族遺傳性眼部疾病史。眼部檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.2、0.3。右眼、左眼眼壓分別為13、14 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼晶狀體皮質輕度混濁。廣角眼底照相檢查，雙眼黃斑水腫（圖1A，1B）。眼底自身熒光檢查，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強自身熒光（圖1C，1D）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，晚期雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光（圖1E，1F）。吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查，雙眼早期黃斑區“花瓣樣”稍強熒光（圖1G，1H），晚期無熒光素滲漏。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區神經上皮層間多發囊腔，多位于外核層及內核層（外核層更明顯），以中心凹處最顯著，右眼、左眼中心凹視網膜厚度分別為745、701 μm（圖1I，1J）。OCT血管成像（OCTA）檢查，雙眼黃斑無血管區形態正常，視網膜淺層、深層及脈絡膜層均未見異常血流信號。診斷：雙眼紫杉烷類藥物誘導的黃斑水腫（TDICMO）。
圖1
白蛋白結合型紫杉醇致雙眼黃斑水腫患者眼部檢查像
1A、1B分別示右眼、左眼廣角彩色眼底像，視盤形態正常，黃斑水腫；1C、1D分別示右眼、左眼眼底自身熒光像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強自身熒光；1E、1F分別示右眼、左眼熒光素眼底血管造影晚期像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光；1G、1H分別示右眼、左眼吲哚青綠血管造影早期像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光；1I、1J分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像，雙眼黃斑區神經上皮層間多發囊腔
囑患者與其主治醫師溝通后，改用其他藥物聯合帕博利珠單抗治療。患者于2021年11月9日開始在外院隨訪。2021年11月18日OCT檢查，雙眼黃斑水腫減輕（圖2A，2B）；右眼、左眼BCVA分別為0.5、0.3。2021年12月2日OCT檢查，右眼黃斑水腫基本消失（圖2C），左眼黃斑水腫減輕（圖2D）；右眼、左眼BCVA分別為0.6、0.4。2022年1月13日OCT檢查，雙眼黃斑水腫消失（圖2E，2F）；右眼、左眼BCVA分別為0.6、0.8。
圖2
白蛋白結合型紫杉醇致雙眼黃斑水腫患者外院隨訪光相干斷層掃描像
2A、2B分別示右眼、左眼2021年11月18日，雙眼黃斑水腫較前減輕；2C、2D分別示右眼、左眼2021年12月2日，右眼黃斑水腫基本消失，左眼黃斑水腫減輕；2E、2F分別示右眼、左眼2022年1月13日，雙眼黃斑水腫消失
討論 白蛋白結合型紫杉醇是屬于紫衫烷類的新型抗癌藥物，主要用于乳腺癌、卵巢癌及非小細胞性肺癌的治療[1]。紫杉烷類藥物最常見的不良反應是骨髓毒性及周圍神經病變，而TDICMO屬于其少見的不良反應[2-3]。TDICMO以女性、雙眼發病為多見[4]；從首次開始用藥到出現癥狀的時間間隔不等，平均4.25個月（1個月～2.5年）[4-6]。TDICMO的典型特點是FFA無明顯熒光素滲漏，或僅見后期少量微弱熒光，與先天性視網膜劈裂、Goldman Favre綜合征及煙酸中毒等導致的水腫形態相似。
TDICMO病理機制不明確，主要有以下3種假設。（1）與視網膜色素上皮（RPE）功能障礙導致視網膜層間液體積存相關。早期研究發現，TDICMO患者眼電圖Arden比值減小，提示RPE功能障礙[7]。另有研究顯示，在使用紫杉烷期間，視力正常及OCT未提示黃斑水腫的患者，其旁中心凹視網膜厚度較基線水平增加，提示在此類患者中存在亞臨床RPE功能障礙，程度加重則可能誘導黃斑水腫[8]。（2）該類藥物可能破壞RPE和外層視網膜細胞骨架的微管，從而破壞依賴微管的運輸功能，誘導蛋白質滲出及液體積聚[9-10]。（3）該類藥物對Müller細胞有毒性作用，導致視網膜內的滲透梯度紊亂。既往有研究觀察了TDICMO患者的OCTA表現，未發現黃斑無血管區形態異常[11]，側面證明黃斑區的血流未受影響。本例患者OCTA檢查也未發現異常的血流信號。由于不損害RPE緊密連接或影響視網膜血流，因此，TDICMO患者的FFA沒有明顯的熒光素滲漏[12]。本例患者雙眼發病，OCT顯示視網膜外層大量積液，FFA無明顯陽性表現，停藥后黃斑水腫減輕至消退，以上特征均符合TDICMO的臨床特點。除此以外，本例患者眼底自身熒光及ICGA均可見雙眼黃斑區稍強熒光，推測原因為神經上皮層水腫導致其自身色素的相對分布密度降低，從而減弱了對RPE及脈絡膜熒光的遮蔽[5]。
目前針對TDICMO，明確最有效的治療方法是停藥。既往文獻報道，患者停藥后7周～10個月水腫完全消退，但也有部分患者水腫仍然持續存在[4]。本例患者在停藥3個月余后水腫基本消失。多數報道口服或局部使用碳酸酐酶抑制劑能減輕水腫，停藥后能縮短病程[13-15]。局部注射糖皮質激素或抗血管內皮生長因子藥物也有一定療效[16-18]。對于無法停藥的患者，考慮到給藥方式的副作用及藥物經濟成本，碳酸酐酶抑制劑可能是更好的選擇。
患者男，53歲。因雙眼視力下降3周于2021年10月9日到同濟大學附屬楊浦醫院眼科就診。1.5年前患者因右肺下葉腺癌（rT4N0M1a，Ⅳa期）在外院行白蛋白結合型紫杉醇（Paclitaxel 400 mg，靜脈滴注1 d）聯合帕博利珠單抗（200 mg，靜脈滴注1 d）化學藥物治療，每21天1個療程，共計15個療程。患者既往無視力下降史、眼病史及眼部手術史，無前列腺素類滴眼液及煙酸類藥物使用史。既往糖尿病病史，否認藥物過敏史。否認家族遺傳性眼部疾病史。眼部檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為0.2、0.3。右眼、左眼眼壓分別為13、14 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼晶狀體皮質輕度混濁。廣角眼底照相檢查，雙眼黃斑水腫（圖1A，1B）。眼底自身熒光檢查，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強自身熒光（圖1C，1D）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，晚期雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光（圖1E，1F）。吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查，雙眼早期黃斑區“花瓣樣”稍強熒光（圖1G，1H），晚期無熒光素滲漏。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區神經上皮層間多發囊腔，多位于外核層及內核層（外核層更明顯），以中心凹處最顯著，右眼、左眼中心凹視網膜厚度分別為745、701 μm（圖1I，1J）。OCT血管成像（OCTA）檢查，雙眼黃斑無血管區形態正常，視網膜淺層、深層及脈絡膜層均未見異常血流信號。診斷：雙眼紫杉烷類藥物誘導的黃斑水腫（TDICMO）。
圖1
白蛋白結合型紫杉醇致雙眼黃斑水腫患者眼部檢查像
1A、1B分別示右眼、左眼廣角彩色眼底像，視盤形態正常，黃斑水腫；1C、1D分別示右眼、左眼眼底自身熒光像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強自身熒光；1E、1F分別示右眼、左眼熒光素眼底血管造影晚期像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光；1G、1H分別示右眼、左眼吲哚青綠血管造影早期像，雙眼黃斑區“花瓣樣”稍強熒光；1I、1J分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像，雙眼黃斑區神經上皮層間多發囊腔
囑患者與其主治醫師溝通后，改用其他藥物聯合帕博利珠單抗治療。患者于2021年11月9日開始在外院隨訪。2021年11月18日OCT檢查，雙眼黃斑水腫減輕（圖2A，2B）；右眼、左眼BCVA分別為0.5、0.3。2021年12月2日OCT檢查，右眼黃斑水腫基本消失（圖2C），左眼黃斑水腫減輕（圖2D）；右眼、左眼BCVA分別為0.6、0.4。2022年1月13日OCT檢查，雙眼黃斑水腫消失（圖2E，2F）；右眼、左眼BCVA分別為0.6、0.8。
圖2
白蛋白結合型紫杉醇致雙眼黃斑水腫患者外院隨訪光相干斷層掃描像
2A、2B分別示右眼、左眼2021年11月18日，雙眼黃斑水腫較前減輕；2C、2D分別示右眼、左眼2021年12月2日，右眼黃斑水腫基本消失，左眼黃斑水腫減輕；2E、2F分別示右眼、左眼2022年1月13日，雙眼黃斑水腫消失
討論 白蛋白結合型紫杉醇是屬于紫衫烷類的新型抗癌藥物，主要用于乳腺癌、卵巢癌及非小細胞性肺癌的治療[1]。紫杉烷類藥物最常見的不良反應是骨髓毒性及周圍神經病變，而TDICMO屬于其少見的不良反應[2-3]。TDICMO以女性、雙眼發病為多見[4]；從首次開始用藥到出現癥狀的時間間隔不等，平均4.25個月（1個月～2.5年）[4-6]。TDICMO的典型特點是FFA無明顯熒光素滲漏，或僅見后期少量微弱熒光，與先天性視網膜劈裂、Goldman Favre綜合征及煙酸中毒等導致的水腫形態相似。
TDICMO病理機制不明確，主要有以下3種假設。（1）與視網膜色素上皮（RPE）功能障礙導致視網膜層間液體積存相關。早期研究發現，TDICMO患者眼電圖Arden比值減小，提示RPE功能障礙[7]。另有研究顯示，在使用紫杉烷期間，視力正常及OCT未提示黃斑水腫的患者，其旁中心凹視網膜厚度較基線水平增加，提示在此類患者中存在亞臨床RPE功能障礙，程度加重則可能誘導黃斑水腫[8]。（2）該類藥物可能破壞RPE和外層視網膜細胞骨架的微管，從而破壞依賴微管的運輸功能，誘導蛋白質滲出及液體積聚[9-10]。（3）該類藥物對Müller細胞有毒性作用，導致視網膜內的滲透梯度紊亂。既往有研究觀察了TDICMO患者的OCTA表現，未發現黃斑無血管區形態異常[11]，側面證明黃斑區的血流未受影響。本例患者OCTA檢查也未發現異常的血流信號。由于不損害RPE緊密連接或影響視網膜血流，因此，TDICMO患者的FFA沒有明顯的熒光素滲漏[12]。本例患者雙眼發病，OCT顯示視網膜外層大量積液，FFA無明顯陽性表現，停藥后黃斑水腫減輕至消退，以上特征均符合TDICMO的臨床特點。除此以外，本例患者眼底自身熒光及ICGA均可見雙眼黃斑區稍強熒光，推測原因為神經上皮層水腫導致其自身色素的相對分布密度降低，從而減弱了對RPE及脈絡膜熒光的遮蔽[5]。
目前針對TDICMO，明確最有效的治療方法是停藥。既往文獻報道，患者停藥后7周～10個月水腫完全消退，但也有部分患者水腫仍然持續存在[4]。本例患者在停藥3個月余后水腫基本消失。多數報道口服或局部使用碳酸酐酶抑制劑能減輕水腫，停藥后能縮短病程[13-15]。局部注射糖皮質激素或抗血管內皮生長因子藥物也有一定療效[16-18]。對于無法停藥的患者，考慮到給藥方式的副作用及藥物經濟成本，碳酸酐酶抑制劑可能是更好的選擇。
