引用本文： 古秋梅, 陳正舉, 肖林, 楊智博, 劉隴黔. Sorsby眼底營養不良的系統評價. 中華眼底病雜志, 2022, 38(11): 925-930. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220614-00359 復制
Sorsby 眼底營養不良（SFD）是一種常染色體顯性遺傳的視網膜營養不良疾病，發病率較低；本病通常于20歲后開始出現癥狀，平均發病年齡40～50歲，以黃斑區脈絡膜新生血管（CNV）及周邊視網膜脈絡膜萎縮而導致視力嚴重下降為主要臨床特征[1-3]。SFD病理生理機制不明，目前已知由TIMP3基因變異所致[4]。TIMP3是一種基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑，其變異減弱了對MMP的抑制作用，從而刺激血管形成，產生CNV，加重視力損傷[5-6]。截止目前已有27個不同的TIMP3基因變異與SFD有關[3,7-19]。目前國內SFD相關研究較少，為此，我們采用系統評價方法對SFD的臨床表現、治療和相關致病基因進行meta分析，以期為SFD的預防、基礎研究及基因治療提供新的思路。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、荷蘭醫學文摘Embase、萬方、中國知網（CNKI）數據庫。檢索時間為建庫至2022年4月。英文檢索詞包括：Sorsby fundus dystrophy、Sorsby's fundus dystrophy、Sorsby、hereditary retinal dystrophy、choroidal neovascularisation、macular neovascularization、anti-VEGF treatment、TIMP3 gene。中文檢索詞包括：Sorsby眼底營養不良、抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、脈絡膜新生血管、黃斑新生血管、TIMP3基因。同時檢索目標文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，當標題和（或）摘要符合檢索詞時，仔細分析摘要并排除不相關的研究，必要時對全文進行閱讀。限定語種為中、英文。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）病例報告和病例對照研究；（2）明確診斷為SFD；（3）暴露因素為視力下降；（4）行激光光凝、抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A治療；（5）結局指標包括性別和年齡、臨床表現和組織病理學、原發疾病和藥物用量、治療和預后、種族和基因型。排除標準：（1）綜述及重復發表文獻；（2）資料完整性及詳細性差等；（3）無相關數據的文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
檢索所得文獻由2位評價員獨立閱讀并篩選，提取的資料交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容：（1）文題、第一作者、發表期刊及時間等；（2）各組樣本數以及患者年齡、性別和疾病狀況；（3）結局指標和結果測量數據。
1.4 統計分析
采用SPSS26.0軟件進行統計分析，并提供基因檢測患者的TIMP3基因總體陽性率及95%可信區間（CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
4個數據庫共檢索到相關文獻4 248篇，其中PubMed、Embase、CNKI、萬方分別為155、1 893、659、1 541篇；中文、英文文獻分別為2 200、2 048篇。通過閱讀文題和摘要，初篩剔除重復文獻3 450篇；通過閱讀全文復篩，排除重復發表文獻16篇；無主要結局指標125篇；最終納入16篇文獻的35例患者49只眼[4-5,7-9,20-31]進行分析（表1）。
表1
納入研究的一般資料
2.2 分析結果
35例49只眼中，男性17例，女性13例，性別不明5例；左眼、右眼分別為16、19只眼，眼別不明14只眼。有家族史19例，陽性率54.3%（19/35，95%CI 36%～72%）。英國、德國、西班牙、瑞士、中國和混血人種分別為22、4、3、1、4、1例。患者發病年齡（42.33±2.19）（28～59）歲。均以進行性視力下降為首發癥狀。
SFD眼底表現為早期后極部視網膜出現黃白色沉積物，視網膜色素上皮萎縮及CNV，隨后出現黃斑水腫、出血、滲出和由CNV形成的大片萎縮斑[2]；晚期出現外周視網膜脈絡膜萎縮變薄[2,27]。熒光素眼底血管造影（FFA）成像早期可見后極部視網膜顆粒狀，熒光及CNV輪廓狀強熒光；隨著病程進展，脈絡膜血管充盈延遲，黃斑區可見CNV，熒光素滲漏明顯，隨后周邊視網膜脈絡膜萎縮呈透見熒光[2]。光相干斷層掃描（OCT）可見Bruch膜增厚，黃斑區視網膜色素上皮脫離、視網膜下積液[6,25]。患者以中心視力進行性下降為主要表現，可出現視野模糊、扭曲，部分患者視力下降前也可出現黃藍色覺異常、暗適應困難及夜盲；隨著病變進展，視力嚴重減退，常介于0.1與數指之間[8,20]。
SFD的治療方式有光動力療法（PDT）以及抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A[9]等藥物治療，其中抗VEGF藥物為一線治療方案，而聯合治療比單一治療的療效更好。本研究納入的35例患者經積極治療后，下降的視力得到控制。
2.3 基因檢測結果分析
納入文獻基因檢測方法主要采用的是全外顯子測序、Sanger測序、二代測序技術。35例中，TIMP3基因變異31例（88.6%，31/35），未發現變異2例（5.7%，2/35）；納入文獻無相關內容2例（5.7%，2/35）；基因變異總陽性率為93.9%（31/33，95%CI 85%～100%）。存在TIMP3基因變異的31例中，英國、德國、瑞士、中國人種分別為22、4、1、4例，檢出率均為100%（22/22、4/4、1/1、4/4）（表2）。
表2
種族和TIMP3基因分布情況
3 討論
目前，SFD的治療方式多以PDT、抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A等單一或聯合治療為主，聯合治療比單一治療的療效更好[5,20,29]。
本研究結果顯示，35例SFD患者TIMP3基因變異的總陽性率為93.9%，證實TIMP3基因變異導致了SFD。SFD由染色體22q12.3處 TIMP3基因的雜合變異引起[10]，迄今已發現27個不同TIMP3基因變異，其中Ser204Cys最常見[6,32]。TIMP3絕大部分致病變異發生在5號外顯子，且富集于139～204位氨基酸。該區域編碼的蛋白域介導了TIMP3與EFEMP1互相作用，與SFD發病機制相關，但須更多研究證實[33]。此外，SFD相關的27個 TIMP3基因變異中有26個位于蛋白編碼區上，其致病變異中又有22個包含了半胱胺酸相關改變。半胱胺酸參與形成的二硫鍵是維持蛋白結構的重要化學鍵，提示SFD發病機制很可能與TIMP3蛋白結構改變相關。
本病可通過詳細詢問病史、家族史以及眼底彩色照相、FFA、OCT等檢查表現初步確定SFD，再通過基因檢測明確診斷。SFD有顯著的家族遺傳性，臨床收治該類患者時，其一級親屬也應進行基因篩查，早發現、早治療，定期隨訪，可有效延緩病情進展。SFD發病早期即可出現中心視力下降、色覺異常以及夜盲癥等，眼底可見后極部視網膜黃白色沉積物及CNV；隨著病變進展，沉積物逐漸往周邊擴展，CNV向黃斑新生血管轉變[20]，出現黃斑出血、水腫、滲出和彌漫性黃斑萎縮；晚期可見外周視網膜脈絡膜萎縮、盤狀黃斑瘢痕，視力嚴重下降[5,29]。
本研究的不足是納入分析樣本量較少，患者視力信息存在缺損，因此無法對延遲治療和非延遲治療的效果進行對比。另外，僅有4例國人病例，TIMP3基因變異位點均為Ser204Cys，而Ser204Cys是否是國人SFD特有的變異位點尚需要更多病例對照研究結果加以證實。目前治療SFD的主要手段仍是抗VEGF藥物、PDT、糖皮質激素等單一或聯合治療，還需要探索更好的治療方式。目前尚無能模擬人類 SFD 的動物模型或細胞培養模型，以及針對SFD的基因治療，隨著基因技術的快速發展，針對SFD的基因治療可能在不久的將來得到解決。
志謝 感謝四川大學華西醫院罕見病研究院卜楓嘯教授在本文罕見病基因分析工作方面的指導
Sorsby 眼底營養不良（SFD）是一種常染色體顯性遺傳的視網膜營養不良疾病，發病率較低；本病通常于20歲后開始出現癥狀，平均發病年齡40～50歲，以黃斑區脈絡膜新生血管（CNV）及周邊視網膜脈絡膜萎縮而導致視力嚴重下降為主要臨床特征[1-3]。SFD病理生理機制不明，目前已知由TIMP3基因變異所致[4]。TIMP3是一種基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑，其變異減弱了對MMP的抑制作用，從而刺激血管形成，產生CNV，加重視力損傷[5-6]。截止目前已有27個不同的TIMP3基因變異與SFD有關[3,7-19]。目前國內SFD相關研究較少，為此，我們采用系統評價方法對SFD的臨床表現、治療和相關致病基因進行meta分析，以期為SFD的預防、基礎研究及基因治療提供新的思路。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、荷蘭醫學文摘Embase、萬方、中國知網（CNKI）數據庫。檢索時間為建庫至2022年4月。英文檢索詞包括：Sorsby fundus dystrophy、Sorsby's fundus dystrophy、Sorsby、hereditary retinal dystrophy、choroidal neovascularisation、macular neovascularization、anti-VEGF treatment、TIMP3 gene。中文檢索詞包括：Sorsby眼底營養不良、抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、脈絡膜新生血管、黃斑新生血管、TIMP3基因。同時檢索目標文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，當標題和（或）摘要符合檢索詞時，仔細分析摘要并排除不相關的研究，必要時對全文進行閱讀。限定語種為中、英文。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）病例報告和病例對照研究；（2）明確診斷為SFD；（3）暴露因素為視力下降；（4）行激光光凝、抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A治療；（5）結局指標包括性別和年齡、臨床表現和組織病理學、原發疾病和藥物用量、治療和預后、種族和基因型。排除標準：（1）綜述及重復發表文獻；（2）資料完整性及詳細性差等；（3）無相關數據的文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
檢索所得文獻由2位評價員獨立閱讀并篩選，提取的資料交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容：（1）文題、第一作者、發表期刊及時間等；（2）各組樣本數以及患者年齡、性別和疾病狀況；（3）結局指標和結果測量數據。
1.4 統計分析
采用SPSS26.0軟件進行統計分析，并提供基因檢測患者的TIMP3基因總體陽性率及95%可信區間（CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
4個數據庫共檢索到相關文獻4 248篇，其中PubMed、Embase、CNKI、萬方分別為155、1 893、659、1 541篇；中文、英文文獻分別為2 200、2 048篇。通過閱讀文題和摘要，初篩剔除重復文獻3 450篇；通過閱讀全文復篩，排除重復發表文獻16篇；無主要結局指標125篇；最終納入16篇文獻的35例患者49只眼[4-5,7-9,20-31]進行分析（表1）。
表1
納入研究的一般資料
2.2 分析結果
35例49只眼中，男性17例，女性13例，性別不明5例；左眼、右眼分別為16、19只眼，眼別不明14只眼。有家族史19例，陽性率54.3%（19/35，95%CI 36%～72%）。英國、德國、西班牙、瑞士、中國和混血人種分別為22、4、3、1、4、1例。患者發病年齡（42.33±2.19）（28～59）歲。均以進行性視力下降為首發癥狀。
SFD眼底表現為早期后極部視網膜出現黃白色沉積物，視網膜色素上皮萎縮及CNV，隨后出現黃斑水腫、出血、滲出和由CNV形成的大片萎縮斑[2]；晚期出現外周視網膜脈絡膜萎縮變薄[2,27]。熒光素眼底血管造影（FFA）成像早期可見后極部視網膜顆粒狀，熒光及CNV輪廓狀強熒光；隨著病程進展，脈絡膜血管充盈延遲，黃斑區可見CNV，熒光素滲漏明顯，隨后周邊視網膜脈絡膜萎縮呈透見熒光[2]。光相干斷層掃描（OCT）可見Bruch膜增厚，黃斑區視網膜色素上皮脫離、視網膜下積液[6,25]。患者以中心視力進行性下降為主要表現，可出現視野模糊、扭曲，部分患者視力下降前也可出現黃藍色覺異常、暗適應困難及夜盲；隨著病變進展，視力嚴重減退，常介于0.1與數指之間[8,20]。
SFD的治療方式有光動力療法（PDT）以及抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A[9]等藥物治療，其中抗VEGF藥物為一線治療方案，而聯合治療比單一治療的療效更好。本研究納入的35例患者經積極治療后，下降的視力得到控制。
2.3 基因檢測結果分析
納入文獻基因檢測方法主要采用的是全外顯子測序、Sanger測序、二代測序技術。35例中，TIMP3基因變異31例（88.6%，31/35），未發現變異2例（5.7%，2/35）；納入文獻無相關內容2例（5.7%，2/35）；基因變異總陽性率為93.9%（31/33，95%CI 85%～100%）。存在TIMP3基因變異的31例中，英國、德國、瑞士、中國人種分別為22、4、1、4例，檢出率均為100%（22/22、4/4、1/1、4/4）（表2）。
表2
種族和TIMP3基因分布情況
3 討論
目前，SFD的治療方式多以PDT、抗VEGF藥物、糖皮質激素、維生素A等單一或聯合治療為主，聯合治療比單一治療的療效更好[5,20,29]。
本研究結果顯示，35例SFD患者TIMP3基因變異的總陽性率為93.9%，證實TIMP3基因變異導致了SFD。SFD由染色體22q12.3處 TIMP3基因的雜合變異引起[10]，迄今已發現27個不同TIMP3基因變異，其中Ser204Cys最常見[6,32]。TIMP3絕大部分致病變異發生在5號外顯子，且富集于139～204位氨基酸。該區域編碼的蛋白域介導了TIMP3與EFEMP1互相作用，與SFD發病機制相關，但須更多研究證實[33]。此外，SFD相關的27個 TIMP3基因變異中有26個位于蛋白編碼區上，其致病變異中又有22個包含了半胱胺酸相關改變。半胱胺酸參與形成的二硫鍵是維持蛋白結構的重要化學鍵，提示SFD發病機制很可能與TIMP3蛋白結構改變相關。
本病可通過詳細詢問病史、家族史以及眼底彩色照相、FFA、OCT等檢查表現初步確定SFD，再通過基因檢測明確診斷。SFD有顯著的家族遺傳性，臨床收治該類患者時，其一級親屬也應進行基因篩查，早發現、早治療，定期隨訪，可有效延緩病情進展。SFD發病早期即可出現中心視力下降、色覺異常以及夜盲癥等，眼底可見后極部視網膜黃白色沉積物及CNV；隨著病變進展，沉積物逐漸往周邊擴展，CNV向黃斑新生血管轉變[20]，出現黃斑出血、水腫、滲出和彌漫性黃斑萎縮；晚期可見外周視網膜脈絡膜萎縮、盤狀黃斑瘢痕，視力嚴重下降[5,29]。
本研究的不足是納入分析樣本量較少，患者視力信息存在缺損，因此無法對延遲治療和非延遲治療的效果進行對比。另外，僅有4例國人病例，TIMP3基因變異位點均為Ser204Cys，而Ser204Cys是否是國人SFD特有的變異位點尚需要更多病例對照研究結果加以證實。目前治療SFD的主要手段仍是抗VEGF藥物、PDT、糖皮質激素等單一或聯合治療，還需要探索更好的治療方式。目前尚無能模擬人類 SFD 的動物模型或細胞培養模型，以及針對SFD的基因治療，隨著基因技術的快速發展，針對SFD的基因治療可能在不久的將來得到解決。
志謝 感謝四川大學華西醫院罕見病研究院卜楓嘯教授在本文罕見病基因分析工作方面的指導
