引用本文： 朱雪梅, 斯娜卓嘎, 周永康, 央珍, 苗恒, 余盈盈, 程湧, 趙明威, 梁建宏. 西藏拉薩早產兒視網膜病變篩查的初步結果. 中華眼底病雜志, 2023, 39(1): 59-61. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220524-00320 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生在早產兒和低出生體重兒的增生性視網膜血管病變，是導致兒童可避免盲的首位病因[1]。近二十年來，ROP的防治工作在國內得到了廣泛普及和推廣，但仍然存在明顯的區域差異，目前為止尚無西藏地區早產兒眼底病變篩查的相關報道[2]。隨著西藏自治區新生兒醫學的發展，早產兒存活率明顯提高，由于當地特殊地理及醫療條件影響，早產兒用氧時間長，而高原缺氧環境對早產兒視網膜的影響尚不清楚，對ROP發生率的影響也鮮有研究。我們報道一組拉薩地區單中心早產兒的ROP篩查初步結果，初步探索西藏地區早產兒發生ROP的特點。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經西藏自治區人民醫院倫理委員會審核（批文號：TBHP- 21-KJ-004）。
2020年8月至2021年8月于西藏自治區人民醫院眼科接受眼底篩查的合并嚴重全身疾病的早產兒17例34只眼納入本研究。其中，男性9例，女性8例；均為藏族。出生胎齡（31.0±2.11）（26～33）周；首次篩查時矯正胎齡35+6～46周，其中首次篩查時間超過出生后6周且矯正胎齡＞32周者7例。出生體重（1 368±370）（680～2 000）g。雙胎2例（例序5、6）；單胎15例。居住地海拔＞3 500 m。均接受機械通氣治療，時間4 d～2個月。合并新生兒呼吸窘迫癥、新生兒肺炎、高膽紅素血癥、貧血分別為13、15、11、4例。血紅蛋白（169.6±27.9）（119～211）g/L。
篩查前雙眼復方托吡卡胺滴眼液點眼，間隔10 min，連續6次。瞳孔散大后兒童開瞼器開瞼，奧布卡因眼液表面麻醉，采用雙目間接檢眼鏡、鞏膜壓迫器及+20 D前置鏡進行眼底篩查。檢查結果按照ROP國際分類法[3]記錄；復查間隔時間遵循《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[4]。檢查于新生兒重癥監護室或新生兒病房中進行，由同一名具有多年臨床經驗的眼科醫師完成。
17例中，失訪6例（35.3%，6/17）；接受隨訪11例，隨訪時間中位數6周。
2 結果
17例34只眼中，檢出不同程度ROP者9例18只眼（52.9%，9/17）。其中，1期8只眼，其中Ⅱ、Ⅲ區分別為6、2只眼；Ⅱ區2期8只眼；Ⅱ區3期（閾值期病變）2只眼（5.9%，2/34）（表1）。未檢出4、5期者。
表1
17例早產兒的臨床資料及眼底篩查結果
閾值期病變的2只眼，因患兒全身情況差未能轉院行玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療。隨訪期間病情未進展，49周時病變減輕；54周時（末次隨訪），顳側視網膜殘留周邊無血管區。
接受隨訪的11例早產兒中，末次隨訪時病變退行8例；血管化3例。
3 討論
本研究篩查了一組合并嚴重全身疾病且經過較長時間機械通氣的藏族早產兒眼底，盡管ROP檢出率達到52.9%（9/17），但閾值ROP的檢出率為5.9%（2/34），所有隨訪病例均未經治療自行退行，無1例發展為晚期ROP。
低出生體重、低出生胎齡、吸氧是ROP發生的主要危險因素[5]，但其發病機制目前尚未完全明確，高原缺氧環境對ROP的影響更是不清楚。目前僅有2篇青海省高海拔地區ROP的篩查報告。巨曉芳等[6]篩查了青海地區261例早產兒，其ROP發生率為23.3%，明顯高于內地地區。該研究中受檢者平均居住海拔高度2 602 m，33例患兒居住海拔＞3 500 m；篩查對象包括38例藏族早產兒，檢出1例ROP，發生率為2.6%，明顯低于漢族早產兒的ROP發生率，但該研究未展示不同海拔地區不同民族ROP發生率的具體數據。馬學仁等[7]篩查了310例青海地區早產兒，其ROP檢出率為5.5%，僅2例接受手術治療。其中1例為急進型ROP，轉外院接受雙眼玻璃體腔注射雷珠單抗治療，其后1只眼病變繼續發展接受手術治療，后隨訪穩定；另1例為閾值前病變轉外院接受激光光凝治療后穩定。但是該研究未報道受檢者居住地海拔、民族等信息，不同海拔、不同民族ROP發病率情況不明；治療的2例患者的民族、居住海拔等信息也未報道。該研究僅提出ROP檢出率低可能與特殊自然環境如高海拔、高寒、低氧等有關。本組受檢者均為居住海拔高于3 500 m的藏族早產兒，ROP檢出率較高，考慮與人群選擇偏移有關，因受檢者均是合并嚴重全身疾病且經過較長時間機械通氣的藏族早產兒。
由于西藏高海拔缺氧的特殊環境，孕婦妊高癥發病率增加，胎兒宮內生長發育受限比較普遍，早產兒低出生孕周、低出生體重、生后長吸氧時間發生率更高[8-9]，理論上西藏地區ROP的發病率應偏高。但依據本研究三位作者在藏區工作3年的臨床實踐，并未觀察到西藏地區嚴重ROP發生率高的現象。我們推測可能與世居藏族已建立了一套獨特的遺傳-生理適應機制適應高海拔缺氧環境有關[10]。藏族較漢族在EPAS1、EGLN1和PPARA三個基因上發生突變，通過調控低氧誘導轉錄因子（HIF）的生成與降解，調控促紅細胞生成素（EPO）、VEGF等基因轉錄，緩解缺氧環境對機體的損害[11]。研究顯示，同樣海拔、缺氧程度下藏族HIF、EPO等含量低于漢族[12-13]。目前已有多個動物模型研究報道，干預HIF水平可抑制視網膜新生血管[14-16]。因此推測藏族早產兒在視網膜發育過程中也因為基因突變優勢更能耐受缺氧，刺激產生的HIF水平更低，引起下游促血管生成因子VEGF、EPO等的增加幅度亦低，所以延緩或阻斷視網膜向增生性病變發展的過程。此外，藏族適應高海拔缺氧的另一生理特征是抗氧化能力的提高[17-19]，減輕氧化應激損傷，可能也是減輕ROP發生或嚴重程度的一個原因[20-21]。
目前西藏地區ROP防治面臨以下問題。首先，西藏地區眼科醫療資源非常有限，兒童眼底病專業人才缺乏，難以做到對符合我國指南篩查標準的早產兒應檢盡檢；其次，西藏地區部分醫務人員及民眾對ROP認識不足，缺乏ROP防治體系，導致篩查率低、失訪率高；第三，種族、高海拔缺氧環境對ROP發生的影響尚不明確，在資源有限的情況下如何篩查，才能最大程度地覆蓋西藏地區ROP風險高的早產兒尚不清楚。這有待進一步開展更大范圍的流行病學研究，以建立符合西藏地區實際情況的臨床診療意見。
本研究為單中心回顧性分析，檢查結果依賴于檢查者經驗，所得結果有一定的局限性，有待進一步大樣本、多中心研究加以驗證。
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生在早產兒和低出生體重兒的增生性視網膜血管病變，是導致兒童可避免盲的首位病因[1]。近二十年來，ROP的防治工作在國內得到了廣泛普及和推廣，但仍然存在明顯的區域差異，目前為止尚無西藏地區早產兒眼底病變篩查的相關報道[2]。隨著西藏自治區新生兒醫學的發展，早產兒存活率明顯提高，由于當地特殊地理及醫療條件影響，早產兒用氧時間長，而高原缺氧環境對早產兒視網膜的影響尚不清楚，對ROP發生率的影響也鮮有研究。我們報道一組拉薩地區單中心早產兒的ROP篩查初步結果，初步探索西藏地區早產兒發生ROP的特點。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經西藏自治區人民醫院倫理委員會審核（批文號：TBHP- 21-KJ-004）。
2020年8月至2021年8月于西藏自治區人民醫院眼科接受眼底篩查的合并嚴重全身疾病的早產兒17例34只眼納入本研究。其中，男性9例，女性8例；均為藏族。出生胎齡（31.0±2.11）（26～33）周；首次篩查時矯正胎齡35+6～46周，其中首次篩查時間超過出生后6周且矯正胎齡＞32周者7例。出生體重（1 368±370）（680～2 000）g。雙胎2例（例序5、6）；單胎15例。居住地海拔＞3 500 m。均接受機械通氣治療，時間4 d～2個月。合并新生兒呼吸窘迫癥、新生兒肺炎、高膽紅素血癥、貧血分別為13、15、11、4例。血紅蛋白（169.6±27.9）（119～211）g/L。
篩查前雙眼復方托吡卡胺滴眼液點眼，間隔10 min，連續6次。瞳孔散大后兒童開瞼器開瞼，奧布卡因眼液表面麻醉，采用雙目間接檢眼鏡、鞏膜壓迫器及+20 D前置鏡進行眼底篩查。檢查結果按照ROP國際分類法[3]記錄；復查間隔時間遵循《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[4]。檢查于新生兒重癥監護室或新生兒病房中進行，由同一名具有多年臨床經驗的眼科醫師完成。
17例中，失訪6例（35.3%，6/17）；接受隨訪11例，隨訪時間中位數6周。
2 結果
17例34只眼中，檢出不同程度ROP者9例18只眼（52.9%，9/17）。其中，1期8只眼，其中Ⅱ、Ⅲ區分別為6、2只眼；Ⅱ區2期8只眼；Ⅱ區3期（閾值期病變）2只眼（5.9%，2/34）（表1）。未檢出4、5期者。
表1
17例早產兒的臨床資料及眼底篩查結果
閾值期病變的2只眼，因患兒全身情況差未能轉院行玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療。隨訪期間病情未進展，49周時病變減輕；54周時（末次隨訪），顳側視網膜殘留周邊無血管區。
接受隨訪的11例早產兒中，末次隨訪時病變退行8例；血管化3例。
3 討論
本研究篩查了一組合并嚴重全身疾病且經過較長時間機械通氣的藏族早產兒眼底，盡管ROP檢出率達到52.9%（9/17），但閾值ROP的檢出率為5.9%（2/34），所有隨訪病例均未經治療自行退行，無1例發展為晚期ROP。
低出生體重、低出生胎齡、吸氧是ROP發生的主要危險因素[5]，但其發病機制目前尚未完全明確，高原缺氧環境對ROP的影響更是不清楚。目前僅有2篇青海省高海拔地區ROP的篩查報告。巨曉芳等[6]篩查了青海地區261例早產兒，其ROP發生率為23.3%，明顯高于內地地區。該研究中受檢者平均居住海拔高度2 602 m，33例患兒居住海拔＞3 500 m；篩查對象包括38例藏族早產兒，檢出1例ROP，發生率為2.6%，明顯低于漢族早產兒的ROP發生率，但該研究未展示不同海拔地區不同民族ROP發生率的具體數據。馬學仁等[7]篩查了310例青海地區早產兒，其ROP檢出率為5.5%，僅2例接受手術治療。其中1例為急進型ROP，轉外院接受雙眼玻璃體腔注射雷珠單抗治療，其后1只眼病變繼續發展接受手術治療，后隨訪穩定；另1例為閾值前病變轉外院接受激光光凝治療后穩定。但是該研究未報道受檢者居住地海拔、民族等信息，不同海拔、不同民族ROP發病率情況不明；治療的2例患者的民族、居住海拔等信息也未報道。該研究僅提出ROP檢出率低可能與特殊自然環境如高海拔、高寒、低氧等有關。本組受檢者均為居住海拔高于3 500 m的藏族早產兒，ROP檢出率較高，考慮與人群選擇偏移有關，因受檢者均是合并嚴重全身疾病且經過較長時間機械通氣的藏族早產兒。
由于西藏高海拔缺氧的特殊環境，孕婦妊高癥發病率增加，胎兒宮內生長發育受限比較普遍，早產兒低出生孕周、低出生體重、生后長吸氧時間發生率更高[8-9]，理論上西藏地區ROP的發病率應偏高。但依據本研究三位作者在藏區工作3年的臨床實踐，并未觀察到西藏地區嚴重ROP發生率高的現象。我們推測可能與世居藏族已建立了一套獨特的遺傳-生理適應機制適應高海拔缺氧環境有關[10]。藏族較漢族在EPAS1、EGLN1和PPARA三個基因上發生突變，通過調控低氧誘導轉錄因子（HIF）的生成與降解，調控促紅細胞生成素（EPO）、VEGF等基因轉錄，緩解缺氧環境對機體的損害[11]。研究顯示，同樣海拔、缺氧程度下藏族HIF、EPO等含量低于漢族[12-13]。目前已有多個動物模型研究報道，干預HIF水平可抑制視網膜新生血管[14-16]。因此推測藏族早產兒在視網膜發育過程中也因為基因突變優勢更能耐受缺氧，刺激產生的HIF水平更低，引起下游促血管生成因子VEGF、EPO等的增加幅度亦低，所以延緩或阻斷視網膜向增生性病變發展的過程。此外，藏族適應高海拔缺氧的另一生理特征是抗氧化能力的提高[17-19]，減輕氧化應激損傷，可能也是減輕ROP發生或嚴重程度的一個原因[20-21]。
目前西藏地區ROP防治面臨以下問題。首先，西藏地區眼科醫療資源非常有限，兒童眼底病專業人才缺乏，難以做到對符合我國指南篩查標準的早產兒應檢盡檢；其次，西藏地區部分醫務人員及民眾對ROP認識不足，缺乏ROP防治體系，導致篩查率低、失訪率高；第三，種族、高海拔缺氧環境對ROP發生的影響尚不明確，在資源有限的情況下如何篩查，才能最大程度地覆蓋西藏地區ROP風險高的早產兒尚不清楚。這有待進一步開展更大范圍的流行病學研究，以建立符合西藏地區實際情況的臨床診療意見。
本研究為單中心回顧性分析，檢查結果依賴于檢查者經驗，所得結果有一定的局限性，有待進一步大樣本、多中心研究加以驗證。
