引用本文： 麻婧, 李松峰, 劉敬花, 鄧光達, 李亮, 原銘貞, 周丹, 盧海. 抗血管內皮生長因子藥物治療合并玻璃體積血的X連鎖視網膜劈裂癥療效分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(1): 34-40. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220512-00296 復制
X連鎖視網膜劈裂癥（XLRS）是一種相對罕見的遺傳性視網膜變性類疾病，以黃斑和周邊視網膜層間劈裂為典型臨床表現，玻璃體積血（VH）和視網膜脫離等并發癥可導致患者視力明顯下降[1-3]。既往認為XLRS的VH是由于劈裂層間血管撕裂造成，無需特殊治療，密切隨訪觀察即可[1]。但隨著熒光素眼底血管造影（FFA）技術的應用，臨床發現XLRS可合并視網膜、視盤、脈絡膜新生血管和新生血管性青光眼、新生血管繼發VH，以及血管滲漏和無灌注區[4-7]。有研究認為，視網膜劈裂可以造成內層視網膜缺血缺氧，從而導致血管內皮生長因子（VEGF）濃度增高，新生血管形成[7-9]。抗VEGF藥物治療在早產兒視網膜病變（ROP）和Coats病等兒童血管性眼病治療中的安全性和有效性已經得到證實[10]，目前關于抗VEGF藥物治療XLRS 合并VH的研究尚少。Hu等[11]報道4例合并VH或滲出性視網膜脫離的XLRS患者應用雷珠單抗或貝伐單抗治療后積血迅速吸收、無嚴重并發癥發生，但隨訪時間較短，且部分病例同時合并其他眼部疾病。我們對一組XLRS合并VH患者行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療，觀察治療后VH吸收時間、視力變化以及并發癥發生情況等。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審核（批準號：TREC2022-KY060）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年3月1日至2022年4月1日于首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科檢查確診的XLRS并發VH患者18例19只眼納入本研究。納入標準：（1）符合XLRS臨床診斷標準[1]；（2）男性；（3）患眼或對側眼眼底檢查和光相干斷層掃描（OCT）檢查顯示存在黃斑劈裂，伴或不伴周邊視網膜劈裂；（4）具有陽性家族史；（5）行基因檢測者發現異常RS1基因；（6）患眼存在VH。排除伴其他眼部疾病、外傷或全身疾病者。VH分級標準：0級，無VH，黃斑區細節可見；1級，僅黃斑區細節不可見，三級視網膜小動脈可見；2級，僅一、二級視網膜動脈可見；3級，僅視盤可見；4級，僅紅光反射可見。IVR治療適應證：VH濃厚且遮蓋后極部視網膜影響視力；或反復VH，次數≥2次。
患眼均行驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、廣角眼底彩色照相、OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查6只眼。行基因檢測6例。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。廣角眼底彩色照相采用英國Optos公司Optomap 2000廣角視網膜照相機和（或）美國Clarity公司第三代廣域數字化小兒視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）進行。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA+OCT儀和（或）美國Optvue公司 RTVue XR OCT儀測量患眼黃斑中心凹厚度（CMT）。CMT為黃斑中心凹1 mm范圍視網膜內界膜內表面至視網膜色素上皮（RPE）層外表面的平均垂直距離。
患者均為男性；年齡（7.05±3.85）（3～16）歲。BCVA光感～0.16。行基因檢測的6例，異常RS1基因均為錯義突變。依據是否接受IVR治療，將患者分為注藥組、觀察組，分別為10例11只眼、8例8只眼。注藥組11只眼中，VH濃厚且遮蓋后極部視網膜9只眼，其中伴明顯牽拉擬行玻璃體切割手術（PPV），手術前預防性給予抗VEGF藥物治療1只眼；VH次數≥2次者2只眼。均于全身麻醉下行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml（含雷珠單抗0.25 mg）治療。觀察組患者均為監護人拒絕接受IVR治療或等待手術過程中VH部分吸收。兩組患者年齡、BCVA、屈光度、AL、VH分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1，2）。
表1
注藥組、觀察組患者基線資料比較（
）
表2
注藥組、觀察組患眼玻璃體積血分級比較
治療后1周及1、3、6、12個月定期隨訪。因患者治療后恢復情況和居住地不同，具體隨訪時間間隔有所差異。注藥組患者治療后隨訪時間（24.82±20.77）（1～72）個月。隨訪時采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。注藥組11只眼中，單純IVR治療前后有眼底照相對比資料9只眼；后期行PPV 2只眼，無單純IVR治療前后眼底照相對比資料。觀察組8只眼中，隨訪期間有眼底照相資料7只眼；后期行PPV 1只眼，無單純觀察眼底照相資料。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示；計數資料以頻數表示。VH前后、IVR治療前后BCVA比較采用配對樣本t檢驗。注藥組與觀察組之間VH吸收時間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多因素線性回歸分析是否進行IVR治療、VH分級、VH后BCVA對VH吸收時間的影響。注藥組與觀察組之間VH分級比較采用Fisher精確概率法χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
VH前后患眼logMAR BCVA分別為0.73±0.32、1.80±0.77；VH后BCVA顯著降低，差異有統計學意義（t=－3.620，P=0.006）。
所有患眼黃斑區均有不同程度劈裂，且合并周邊視網膜劈裂（均未累及黃斑）。其中，劈裂區存在內層孔16只眼（84.2%，16/19）；存在血管改變（圖1A，1B）13只眼（72.2%，13/19），包括“橋樣”血管、血管白鞘、血管扭曲、“霜樣樹枝樣”改變等。行FFA檢查的6只眼，均可見明顯毛細血管滲漏，其中大片明顯無灌注區4只眼，團狀強熒光2只眼（圖1C）。注藥組患眼中有IVR治療前后眼底照相資料的9只眼，治療后異常血管消退1只眼（圖1D），隨訪2年未再出現；周邊劈裂范圍均無明顯改變（圖2A～2C）。FFA檢查顯示，治療后9只眼劈裂區域內廣泛毛細血管擴張滲漏（圖2D）。
圖1
X連鎖視網膜劈裂癥患眼彩色眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）像。1A示彩色眼底像，劈裂區域異常血管（白色線框內）；1B示彩色眼底像，顳下血管弓旁異常血管（白色線框內）；1C示圖1A同眼FFA像，異常血管相應位置熒光素團狀滲漏（白色線框內），劈裂區域內廣泛無灌注區及毛細血管明顯滲漏；1D示圖1B同眼玻璃體腔注射雷珠單抗治療后2年彩色眼底像，異常血管消退（白色線框內）
圖2
X連鎖視網膜劈裂癥患眼玻璃體積血（VH）前后、玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療前后彩色眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）像。2A～2C分別示VH前、VH后、IVR治療后15個月彩色眼底像，可見陳舊和新鮮VH并存，IVR治療后周邊劈裂無改變；2D示圖2A同眼IVR治療后FFA像，下方大片無灌注區，劈裂區域內廣泛毛細血管擴張滲漏
行OCT檢查的2只眼中，1只眼IVR治療前后CMT分別為519、651 μm；與治療前比較，治療后CMT增加25.4%。1只眼IVR 治療前后CMT分別為203、201 μm，劈裂腔位于神經節細胞層及內核層；治療后劈裂腔及CMT未見明顯改變。
注藥組患眼VH后、IVR治療后logMAR BCVA分別為1.87±0.55、0.62±0.29；IVR治療后BCVA顯著提高，差異有統計學意義（t=6.684，P＜0.001）。IVR治療前后均有BCVA記錄5只眼，治療后BCVA提高、無變化分別為1、4只眼。VH后、IVR治療后logMAR BCVA分別為0.58±0.31、0.48±0.20，差異無統計學意義（t=1.000，P=0.374）。觀察組8只眼中，VH前、VH吸收后均有BCVA記錄5只眼。VH吸收后，BCVA無變化4只眼；降低1只眼，為反復發生VH者。VH前、VH吸收后患眼logMAR BCVA分別為0.88±0.28、0.90±0.26，差異無統計學意義（t=－1.000，P=0.374）。末次隨訪時，注藥組、觀察組患眼logMAR BCVA分別為0.59±0.17、0.94±0.25。
注藥組、觀察組患眼VH吸收時間分別為（1.80±1.06）、（7.25±5.04）個月；注藥組患眼VH吸收時間較觀察組顯著縮短，差異有統計學意義（t=－3.005，P=0.018）。納入VH分級、VH后BCVA及是否IVR治療構建多因素線性回歸方程，結果顯示，是否IVR治療與VH吸收時間顯著相關（P＜0.05）。VH分級、VH后BCVA與VH吸收時間無相關性（P＞0.05）（表3）。
表3
影響VH吸收時間的多因素回歸分析
注藥組患眼中，IVR治療后發生再積血者1只眼，出血量較少、吸收迅速、未影響視力。IVR治療前反復積血3次者1只眼，治療后隨訪1年以上未觀察到再積血。手術前預防性給予IVR治療的1只眼，治療后1周行PPV。因VH濃厚，IVR治療后未完全吸收且伴增生牽拉行PPV 1只眼；手術后隨訪17個月未觀察到再積血，視力維持穩定。觀察組8只眼中，發生再積血2只眼。其中，反復再積血3次者1只眼；因觀察1年積血未吸收完全1只眼，行PPV治療。RetCam行眼底檢查后出現輕微點狀角膜上皮損傷1只眼，給予抗生素滴眼液治療后恢復。注藥組、觀察組患眼再積血眼數、行PPV眼數比較，差異無統計學意義（P=0.576、1.000）。
注藥組患眼中，少量結膜下出血2只眼；輕微角膜上皮點狀損傷1只眼。均在短期內自行恢復。所有患者未出現感染性眼內炎、黃斑裂孔、視網膜脫離、并發性白內障、繼發性青光眼等嚴重并發癥，且無全身相關并發癥。
3 討論
XLRS是一種伴X連鎖隱性遺傳眼病，多在學齡前因發現視力差就診，初期視力一般比較穩定或緩慢下降，如果發生VH或視網膜脫離等并發癥則會突然視力下降。文獻報道約4%～40%的患者會出現VH，且多見于兒童或青少年期[2,12]。兒童期為視力發育的關鍵時期，少量VH可以自行吸收不影響視力，但反復VH、積血吸收不完全導致的屈光間質混濁可以嚴重影響視力發育[13-14]。本研究結果顯示，與觀察組比較，注藥組患眼因IVR治療加快了積血吸收進程，縮短了患兒因屈光間質混濁而影響視覺發育的時間，患兒視力預后更好。
根據文獻報道，XLRS患者VH的可能原因除傳統認為的血管受牽拉破裂之外，還有可能與新生血管形成有關[2,7,15]。長期視網膜劈裂造成的視網膜慢性缺血、缺氧可能會導致VEGF含量上調和血管通透性改變[7-8]，導致內皮細胞增生、細胞遷移、血管滲漏、缺氧部位的血管新生[16]。多篇文獻報道過XLRS劈裂區域內外的異常新生血管形成以及繼發VH的病例[4-7]；另有文獻報道老年性視網膜劈裂和高度近視視網膜劈裂患者中也有類似新生血管相關病例[8-9]。本研究中，注藥組1只眼VH前眼底可見異常血管，IVR治療后消退且未再出現；1只眼FFA可見團狀強熒光素滲漏的異常血管，位于劈裂區域邊緣，其旁有廣泛毛細血管滲漏及大片無灌注區域，與文獻報道類似[15,17]。本研究中部分患眼存在陳舊和新鮮積血并存的情況，可能與位于劈裂邊緣附近的異常血管反復受牽拉出血有關，抗VEGF藥物治療可能通過抑制和穩定異常血管，減少再積血，從而使VH更快吸收。有研究報道，抗VEGF藥物治療可以加速增生型糖尿病視網膜病變患者VH的吸收，可能與抑制新生血管、減少再積血和血管滲漏有關[18-20]。Hu等[11]報道，玻璃體腔多次注射抗VEGF藥物治療XLRS合并VH（3只眼）、滲出性視網膜脫離（1只眼）（4例雷珠單抗，其中1例聯合貝伐單抗），VH吸收迅速，未發現嚴重并發癥。
相較于成年人，兒童玻璃體視網膜手術難度更大、并發癥更多、手術后更難配合體位要求[21]。XLRS患者手術指征包括濃厚、反復VH、孔源性視網膜脫離及部分牽拉性視網膜脫離[22]。本研究中注藥組患眼均為VH濃厚或反復VH者， 1只眼曾出現多次VH，IVR治療后隨訪1年以上未觀察到再積血；1只眼IVR治療后出現再積血，且第2次積血迅速吸收，未影響視力。觀察組患眼中再積血比例更高，但差異無統計學意義，其中1只眼觀察過程中反復VH4次，FFA檢查顯示異常團狀強熒光素滲漏及大片無灌注區，考慮反復VH可能與異常血管受牽拉有關，但由于監護人拒絕接受抗VEGF藥物或手術治療，目前仍處于觀察過程中。注藥組患眼中僅1只眼因IVR治療后積血未完全吸收且合并明確牽拉而接受PPV；觀察組患眼中1只眼1年后積血仍未吸收且伴有機化而行PPV。注藥組患眼再積血比例更小，因VH再次接受PPV的比例更小，可能與抗VEGF藥物治療抑制和穩定異常血管有關，但差異無統計學意義。其原因可能與總體病例數較少、觀察組中VH分級較低的病例數較多等因素有關，需要更大樣本量的前瞻性研究來探究抗VEGF藥物治療是否能讓更多患者免除PPV相關風險。
安全性方面，有研究報道玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能會導致早產兒視網膜病變（ROP）患眼玻璃體增生、機化，進而導致牽拉性視網膜脫離[23]。機械性牽拉是XLRS患者劈裂發生與發展的因素之一[2]。本研究經長期隨訪觀察，未見周邊視網膜劈裂進展或玻璃體機化增生導致牽拉視網膜脫離的發生和發展。行OCT檢查的2只眼中，1只眼黃斑區劈裂未見明顯改變，BCVA無改變；1只眼IVR治療后CMT較之前增加25.4%，但BCVA無改變。有文獻報道，由于XLRS患者CMT在自然病程中本身即存在波動，顯著增厚的標準應為增加22.4%～28.0%以上[24-25]。目前尚無有關XLRS患者抗VEGF藥物治療后劈裂及增生改變的研究。但有研究發現，高度近視合并脈絡膜新生血管患者接受康柏西普治療后，黃斑區劈裂變化與抗VEGF藥物治療次數無關[26]。抗VEGF藥物治療與XLRS患者黃斑區和周邊視網膜劈裂的關系需要進一步前瞻性、大樣本研究明確。本研究中僅2只眼出現少量結膜下出血且自行吸收，注藥組和觀察組中各1只眼點狀角膜上皮損傷，可能和RetCam眼底照相的接觸性檢查有關。注藥組所有患眼均未發生感染性眼內炎、視網膜脫離、繼發性青光眼、并發性白內障、黃斑裂孔等眼部嚴重并發癥。雷珠單抗因不含Fc片段，無法與內皮細胞Fc受體結合，在血漿內更容易被清除，半衰期更短[27]。有前瞻性研究表明，IVR治療后系統性VEGF含量幾乎不受影響，本研究隨訪過程中亦未見患者出現全身系統相關并發癥[28]。
本研究存在的不足為小樣本量、回顧性研究，尚需擴大病例數、進行前瞻性臨床研究，并對比抗VEGF藥物治療前后FFA表現，以及黃斑區OCT結構改變。
X連鎖視網膜劈裂癥（XLRS）是一種相對罕見的遺傳性視網膜變性類疾病，以黃斑和周邊視網膜層間劈裂為典型臨床表現，玻璃體積血（VH）和視網膜脫離等并發癥可導致患者視力明顯下降[1-3]。既往認為XLRS的VH是由于劈裂層間血管撕裂造成，無需特殊治療，密切隨訪觀察即可[1]。但隨著熒光素眼底血管造影（FFA）技術的應用，臨床發現XLRS可合并視網膜、視盤、脈絡膜新生血管和新生血管性青光眼、新生血管繼發VH，以及血管滲漏和無灌注區[4-7]。有研究認為，視網膜劈裂可以造成內層視網膜缺血缺氧，從而導致血管內皮生長因子（VEGF）濃度增高，新生血管形成[7-9]。抗VEGF藥物治療在早產兒視網膜病變（ROP）和Coats病等兒童血管性眼病治療中的安全性和有效性已經得到證實[10]，目前關于抗VEGF藥物治療XLRS 合并VH的研究尚少。Hu等[11]報道4例合并VH或滲出性視網膜脫離的XLRS患者應用雷珠單抗或貝伐單抗治療后積血迅速吸收、無嚴重并發癥發生，但隨訪時間較短，且部分病例同時合并其他眼部疾病。我們對一組XLRS合并VH患者行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療，觀察治療后VH吸收時間、視力變化以及并發癥發生情況等。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審核（批準號：TREC2022-KY060）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年3月1日至2022年4月1日于首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科檢查確診的XLRS并發VH患者18例19只眼納入本研究。納入標準：（1）符合XLRS臨床診斷標準[1]；（2）男性；（3）患眼或對側眼眼底檢查和光相干斷層掃描（OCT）檢查顯示存在黃斑劈裂，伴或不伴周邊視網膜劈裂；（4）具有陽性家族史；（5）行基因檢測者發現異常RS1基因；（6）患眼存在VH。排除伴其他眼部疾病、外傷或全身疾病者。VH分級標準：0級，無VH，黃斑區細節可見；1級，僅黃斑區細節不可見，三級視網膜小動脈可見；2級，僅一、二級視網膜動脈可見；3級，僅視盤可見；4級，僅紅光反射可見。IVR治療適應證：VH濃厚且遮蓋后極部視網膜影響視力；或反復VH，次數≥2次。
患眼均行驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、廣角眼底彩色照相、OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查6只眼。行基因檢測6例。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。廣角眼底彩色照相采用英國Optos公司Optomap 2000廣角視網膜照相機和（或）美國Clarity公司第三代廣域數字化小兒視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）進行。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA+OCT儀和（或）美國Optvue公司 RTVue XR OCT儀測量患眼黃斑中心凹厚度（CMT）。CMT為黃斑中心凹1 mm范圍視網膜內界膜內表面至視網膜色素上皮（RPE）層外表面的平均垂直距離。
患者均為男性；年齡（7.05±3.85）（3～16）歲。BCVA光感～0.16。行基因檢測的6例，異常RS1基因均為錯義突變。依據是否接受IVR治療，將患者分為注藥組、觀察組，分別為10例11只眼、8例8只眼。注藥組11只眼中，VH濃厚且遮蓋后極部視網膜9只眼，其中伴明顯牽拉擬行玻璃體切割手術（PPV），手術前預防性給予抗VEGF藥物治療1只眼；VH次數≥2次者2只眼。均于全身麻醉下行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml（含雷珠單抗0.25 mg）治療。觀察組患者均為監護人拒絕接受IVR治療或等待手術過程中VH部分吸收。兩組患者年齡、BCVA、屈光度、AL、VH分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1，2）。
表1
注藥組、觀察組患者基線資料比較（）
表2
注藥組、觀察組患眼玻璃體積血分級比較
治療后1周及1、3、6、12個月定期隨訪。因患者治療后恢復情況和居住地不同，具體隨訪時間間隔有所差異。注藥組患者治療后隨訪時間（24.82±20.77）（1～72）個月。隨訪時采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。注藥組11只眼中，單純IVR治療前后有眼底照相對比資料9只眼；后期行PPV 2只眼，無單純IVR治療前后眼底照相對比資料。觀察組8只眼中，隨訪期間有眼底照相資料7只眼；后期行PPV 1只眼，無單純觀察眼底照相資料。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示；計數資料以頻數表示。VH前后、IVR治療前后BCVA比較采用配對樣本t檢驗。注藥組與觀察組之間VH吸收時間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多因素線性回歸分析是否進行IVR治療、VH分級、VH后BCVA對VH吸收時間的影響。注藥組與觀察組之間VH分級比較采用Fisher精確概率法χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
VH前后患眼logMAR BCVA分別為0.73±0.32、1.80±0.77；VH后BCVA顯著降低，差異有統計學意義（t=－3.620，P=0.006）。
所有患眼黃斑區均有不同程度劈裂，且合并周邊視網膜劈裂（均未累及黃斑）。其中，劈裂區存在內層孔16只眼（84.2%，16/19）；存在血管改變（圖1A，1B）13只眼（72.2%，13/19），包括“橋樣”血管、血管白鞘、血管扭曲、“霜樣樹枝樣”改變等。行FFA檢查的6只眼，均可見明顯毛細血管滲漏，其中大片明顯無灌注區4只眼，團狀強熒光2只眼（圖1C）。注藥組患眼中有IVR治療前后眼底照相資料的9只眼，治療后異常血管消退1只眼（圖1D），隨訪2年未再出現；周邊劈裂范圍均無明顯改變（圖2A～2C）。FFA檢查顯示，治療后9只眼劈裂區域內廣泛毛細血管擴張滲漏（圖2D）。
圖1
X連鎖視網膜劈裂癥患眼彩色眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）像。1A示彩色眼底像，劈裂區域異常血管（白色線框內）；1B示彩色眼底像，顳下血管弓旁異常血管（白色線框內）；1C示圖1A同眼FFA像，異常血管相應位置熒光素團狀滲漏（白色線框內），劈裂區域內廣泛無灌注區及毛細血管明顯滲漏；1D示圖1B同眼玻璃體腔注射雷珠單抗治療后2年彩色眼底像，異常血管消退（白色線框內）
圖2
X連鎖視網膜劈裂癥患眼玻璃體積血（VH）前后、玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療前后彩色眼底、熒光素眼底血管造影（FFA）像。2A～2C分別示VH前、VH后、IVR治療后15個月彩色眼底像，可見陳舊和新鮮VH并存，IVR治療后周邊劈裂無改變；2D示圖2A同眼IVR治療后FFA像，下方大片無灌注區，劈裂區域內廣泛毛細血管擴張滲漏
行OCT檢查的2只眼中，1只眼IVR治療前后CMT分別為519、651 μm；與治療前比較，治療后CMT增加25.4%。1只眼IVR 治療前后CMT分別為203、201 μm，劈裂腔位于神經節細胞層及內核層；治療后劈裂腔及CMT未見明顯改變。
注藥組患眼VH后、IVR治療后logMAR BCVA分別為1.87±0.55、0.62±0.29；IVR治療后BCVA顯著提高，差異有統計學意義（t=6.684，P＜0.001）。IVR治療前后均有BCVA記錄5只眼，治療后BCVA提高、無變化分別為1、4只眼。VH后、IVR治療后logMAR BCVA分別為0.58±0.31、0.48±0.20，差異無統計學意義（t=1.000，P=0.374）。觀察組8只眼中，VH前、VH吸收后均有BCVA記錄5只眼。VH吸收后，BCVA無變化4只眼；降低1只眼，為反復發生VH者。VH前、VH吸收后患眼logMAR BCVA分別為0.88±0.28、0.90±0.26，差異無統計學意義（t=－1.000，P=0.374）。末次隨訪時，注藥組、觀察組患眼logMAR BCVA分別為0.59±0.17、0.94±0.25。
注藥組、觀察組患眼VH吸收時間分別為（1.80±1.06）、（7.25±5.04）個月；注藥組患眼VH吸收時間較觀察組顯著縮短，差異有統計學意義（t=－3.005，P=0.018）。納入VH分級、VH后BCVA及是否IVR治療構建多因素線性回歸方程，結果顯示，是否IVR治療與VH吸收時間顯著相關（P＜0.05）。VH分級、VH后BCVA與VH吸收時間無相關性（P＞0.05）（表3）。
表3
影響VH吸收時間的多因素回歸分析
注藥組患眼中，IVR治療后發生再積血者1只眼，出血量較少、吸收迅速、未影響視力。IVR治療前反復積血3次者1只眼，治療后隨訪1年以上未觀察到再積血。手術前預防性給予IVR治療的1只眼，治療后1周行PPV。因VH濃厚，IVR治療后未完全吸收且伴增生牽拉行PPV 1只眼；手術后隨訪17個月未觀察到再積血，視力維持穩定。觀察組8只眼中，發生再積血2只眼。其中，反復再積血3次者1只眼；因觀察1年積血未吸收完全1只眼，行PPV治療。RetCam行眼底檢查后出現輕微點狀角膜上皮損傷1只眼，給予抗生素滴眼液治療后恢復。注藥組、觀察組患眼再積血眼數、行PPV眼數比較，差異無統計學意義（P=0.576、1.000）。
注藥組患眼中，少量結膜下出血2只眼；輕微角膜上皮點狀損傷1只眼。均在短期內自行恢復。所有患者未出現感染性眼內炎、黃斑裂孔、視網膜脫離、并發性白內障、繼發性青光眼等嚴重并發癥，且無全身相關并發癥。
3 討論
XLRS是一種伴X連鎖隱性遺傳眼病，多在學齡前因發現視力差就診，初期視力一般比較穩定或緩慢下降，如果發生VH或視網膜脫離等并發癥則會突然視力下降。文獻報道約4%～40%的患者會出現VH，且多見于兒童或青少年期[2,12]。兒童期為視力發育的關鍵時期，少量VH可以自行吸收不影響視力，但反復VH、積血吸收不完全導致的屈光間質混濁可以嚴重影響視力發育[13-14]。本研究結果顯示，與觀察組比較，注藥組患眼因IVR治療加快了積血吸收進程，縮短了患兒因屈光間質混濁而影響視覺發育的時間，患兒視力預后更好。
根據文獻報道，XLRS患者VH的可能原因除傳統認為的血管受牽拉破裂之外，還有可能與新生血管形成有關[2,7,15]。長期視網膜劈裂造成的視網膜慢性缺血、缺氧可能會導致VEGF含量上調和血管通透性改變[7-8]，導致內皮細胞增生、細胞遷移、血管滲漏、缺氧部位的血管新生[16]。多篇文獻報道過XLRS劈裂區域內外的異常新生血管形成以及繼發VH的病例[4-7]；另有文獻報道老年性視網膜劈裂和高度近視視網膜劈裂患者中也有類似新生血管相關病例[8-9]。本研究中，注藥組1只眼VH前眼底可見異常血管，IVR治療后消退且未再出現；1只眼FFA可見團狀強熒光素滲漏的異常血管，位于劈裂區域邊緣，其旁有廣泛毛細血管滲漏及大片無灌注區域，與文獻報道類似[15,17]。本研究中部分患眼存在陳舊和新鮮積血并存的情況，可能與位于劈裂邊緣附近的異常血管反復受牽拉出血有關，抗VEGF藥物治療可能通過抑制和穩定異常血管，減少再積血，從而使VH更快吸收。有研究報道，抗VEGF藥物治療可以加速增生型糖尿病視網膜病變患者VH的吸收，可能與抑制新生血管、減少再積血和血管滲漏有關[18-20]。Hu等[11]報道，玻璃體腔多次注射抗VEGF藥物治療XLRS合并VH（3只眼）、滲出性視網膜脫離（1只眼）（4例雷珠單抗，其中1例聯合貝伐單抗），VH吸收迅速，未發現嚴重并發癥。
相較于成年人，兒童玻璃體視網膜手術難度更大、并發癥更多、手術后更難配合體位要求[21]。XLRS患者手術指征包括濃厚、反復VH、孔源性視網膜脫離及部分牽拉性視網膜脫離[22]。本研究中注藥組患眼均為VH濃厚或反復VH者， 1只眼曾出現多次VH，IVR治療后隨訪1年以上未觀察到再積血；1只眼IVR治療后出現再積血，且第2次積血迅速吸收，未影響視力。觀察組患眼中再積血比例更高，但差異無統計學意義，其中1只眼觀察過程中反復VH4次，FFA檢查顯示異常團狀強熒光素滲漏及大片無灌注區，考慮反復VH可能與異常血管受牽拉有關，但由于監護人拒絕接受抗VEGF藥物或手術治療，目前仍處于觀察過程中。注藥組患眼中僅1只眼因IVR治療后積血未完全吸收且合并明確牽拉而接受PPV；觀察組患眼中1只眼1年后積血仍未吸收且伴有機化而行PPV。注藥組患眼再積血比例更小，因VH再次接受PPV的比例更小，可能與抗VEGF藥物治療抑制和穩定異常血管有關，但差異無統計學意義。其原因可能與總體病例數較少、觀察組中VH分級較低的病例數較多等因素有關，需要更大樣本量的前瞻性研究來探究抗VEGF藥物治療是否能讓更多患者免除PPV相關風險。
安全性方面，有研究報道玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能會導致早產兒視網膜病變（ROP）患眼玻璃體增生、機化，進而導致牽拉性視網膜脫離[23]。機械性牽拉是XLRS患者劈裂發生與發展的因素之一[2]。本研究經長期隨訪觀察，未見周邊視網膜劈裂進展或玻璃體機化增生導致牽拉視網膜脫離的發生和發展。行OCT檢查的2只眼中，1只眼黃斑區劈裂未見明顯改變，BCVA無改變；1只眼IVR治療后CMT較之前增加25.4%，但BCVA無改變。有文獻報道，由于XLRS患者CMT在自然病程中本身即存在波動，顯著增厚的標準應為增加22.4%～28.0%以上[24-25]。目前尚無有關XLRS患者抗VEGF藥物治療后劈裂及增生改變的研究。但有研究發現，高度近視合并脈絡膜新生血管患者接受康柏西普治療后，黃斑區劈裂變化與抗VEGF藥物治療次數無關[26]。抗VEGF藥物治療與XLRS患者黃斑區和周邊視網膜劈裂的關系需要進一步前瞻性、大樣本研究明確。本研究中僅2只眼出現少量結膜下出血且自行吸收，注藥組和觀察組中各1只眼點狀角膜上皮損傷，可能和RetCam眼底照相的接觸性檢查有關。注藥組所有患眼均未發生感染性眼內炎、視網膜脫離、繼發性青光眼、并發性白內障、黃斑裂孔等眼部嚴重并發癥。雷珠單抗因不含Fc片段，無法與內皮細胞Fc受體結合，在血漿內更容易被清除，半衰期更短[27]。有前瞻性研究表明，IVR治療后系統性VEGF含量幾乎不受影響，本研究隨訪過程中亦未見患者出現全身系統相關并發癥[28]。
本研究存在的不足為小樣本量、回顧性研究，尚需擴大病例數、進行前瞻性臨床研究，并對比抗VEGF藥物治療前后FFA表現，以及黃斑區OCT結構改變。
