遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTRv）是系統性和眼部淀粉樣變性最常見的形式之一，具有常染色體顯性遺傳、不完全外顯率和表現多樣的特點。ATTRv沉積導致視力損害，甚至不可逆轉的視力喪失，對患者的生活質量產生負面影響。目前我國部分眼科醫師仍缺乏此病的基本知識，ATTRv患者病理學檢查、基因檢測診斷率低，全身系統性淀粉樣病變表現發現率低。我們需提高對該病的重視度，更為深入的了解此病的全身表現及相應檢查手段；對先證者家系進行基因檢測，研究不同基因突變與眼部表現的關系。今后能展開多學科會診共同診治，對ATTRv眼部受累患者的早期臨床特征、治療方案、療效、可能出現的并發癥及早期預防進行大樣本量和長期隨訪研究，以提高臨床診斷率、減少誤診率，改善患者預后。
淀粉樣變性是一組由蛋白質構象異常導致細胞外沉積和不溶性纖維狀聚集體積累而引起的罕見疾病，為獲得性或遺傳性疾病[1]。目前已鑒定出36種淀粉樣前體蛋白，如轉甲狀腺素蛋白（TTR）、凝溶膠蛋白、角質上皮素和乳鐵蛋白，每一種都導致特定的疾病，形成涉及眼睛的淀粉樣沉積物，眼部受累可能病變僅存在于眼部或全身性疾病的眼部表現[1-2]。遺傳性TTR（ATTR）淀粉樣變性（ATTRv）是系統性和眼部淀粉樣變性最常見的形式之一，由編碼TTR的TTR基因變異導致ATTR的細胞外沉積，具有常染色體顯性遺傳、不完全外顯率和臨床表現多樣的特點[3]。眼睛尤其是玻璃體ATTR沉積導致視力損害，甚至不可逆轉的視力喪失，對患者的生活質量產生負面影響，但其臨床表現、嚴重程度和預后可能因TTR基因變異和地理區域而出現顯著差異[4]。現就中國ATTRv患者眼部受累特征研究與進展作一綜述，以期減少臨床對此病的誤診，為中國患者的治療和管理提供參考。
1 ATTRv眼部受累特征與中國患者特點
ATTRv的臨床特征包括外周感覺運動神經病變和自主神經病變，以及非神經病變損害，包括心肌病、腎病、玻璃體混濁和中樞神經系統淀粉樣變性，病情進展緩慢，從出現癥狀開始，患者平均生存時間為6～12年[5]。全世界的患病人數為5 000～10 000人，不同國家差異巨大，葡萄牙、巴西、瑞典、日本為ATTRv的高發國家[6]；近年來，我國對該病也有較多報道[7]。據估計，我國約10%～35%的ATTRv患者出現眼部損害，結膜、角膜、虹膜、前房、視網膜和玻璃體皆可能受到影響[8-9]。TTR約90%在肝臟中產生，其為甲狀腺素激素和維生素A的轉運體[10]。與內臟ATTR沉積不同，眼內的ATTR來源于視網膜色素上皮（RPE）細胞局部合成的TTR。研究證實，攜帶相同突變的患者之間的ATTR蛋白結構及原纖維形態可能會有所不同，這意味著ATTR相關眼病的表現可以多種多樣[10]。在國內外已發表的研究中，ATTR眼部受累表現及出現概率存在顯著差異，這與TTR基因變異、地理區域不同相關[4, 8-9]。
目前中國尚無ATTR眼部受累的大規模流行病學調查數據，患病率不詳。通過檢索Pubmed數據庫（關鍵詞為“transthyretin”、“amyloidosis”、“Chinese”和“vitreous amyloidosis”）和萬方數據庫（“淀粉樣變性”、“家族性”和“玻璃體”）。本文研究1998年至今報道的45篇文獻，排除同一家系的多次報道，總結了35篇文獻，共137例患者（219只患眼），其中31個中國ATTR相關眼病確認家系，32例為散發病例。男性76例（124只患眼），女性61例（95只患眼）；平均發病年齡（43.2±6.4）歲。該疾病發病地域分布不規律，文獻報道了我國東北地區、西南地區、中部地區的家系或病例，其中漢族及水族、黎族等少數民族人群皆有受累。絕大多數患者因玻璃體混濁導致的視力下降首診于眼科，患者皆有不同程度玻璃體混濁表現，共205患眼行玻璃體切割手術（PPV）治療，手術前診斷多為陳舊性玻璃體混濁或積血，我國眼科教科書中未對此病引發的玻璃體混濁作鑒別診斷，部分醫師缺乏此病的基本知識，故存在術前誤診現象。基因檢測診斷率不高，本研究中明確TTR基因突變患者共107例，發現16種TTR基因突變：Gly103Arg（Gly83Arg）（74/107）、Ala36Pro（5/107）、Arg54Gly（4/107）、Lys35Thr（4/107）、Tyr114Cys（3/107）、Ile107Met（3/107）、Leu55Arg（4/107）、Val30Ala（2/107）、Lys55Asn（1/107）、Lys35Asn（1/107）、Ser72Pro（1/107）、Tyr134Cys（1/107）、Tyr69His（1/107）、Tyr89His（1/107）、Phe33Val（1/107）、Val30Met（1/107）。中國ATTRv眼部受累患者熱點突變為Gly103Arg（Gly83Arg）。全身其他系統淀粉樣變表現發病率低，部分患者發現合并不同程度周圍神經或心臟病變，僅12%ATTR Gly103Arg（Gly83Arg）患者出現其他系統性淀粉樣變性，這提示眼部受累發生較早，可能是該病的首發征兆，或因其他系統淀粉樣變的評估不全面、不徹底。因此，對于這類患者均應進行更全面徹底的系統評估以排除相關的亞臨床累及全身其他系統的淀粉樣變[11-42]。
2 中國ATTR眼部受累表現
2.1 玻璃體混濁
中國患者眼部受累表現以玻璃體混濁最為常見。玻璃體混濁是眼部受累的主要表現之一，對視力造成漸進性損害，發生率從5.4%～35%，且隨著病程延長而增多，單眼或雙眼發病。臨床中應與星狀玻璃體變性、陳舊性玻璃體混濁、陳舊性葡萄膜炎、陳舊性玻璃體積血、玻璃體炎和眼內淋巴瘤等疾病相鑒別。ATTRv患者具有家族史，部分患者合并其他系統的淀粉樣病變。玻璃體呈現棉絮狀、“蜘蛛網”樣或“薄膜”樣等灰白色致密、濃稠的混濁改變，附著于晶狀體后囊表現為“足盤”樣混濁是此病特征性改變。部分視網膜血管周圍可見白色片狀、羽毛狀混濁。B型超聲檢查可見明顯團塊狀回聲，其間可夾雜無回聲腔隙[32]。剛果紅染色陽性、偏振光下蘋果綠雙折光等病理學檢測有助于明確診斷，基因檢測是診斷ATTRv眼部受累的金標準。
2.2 開角型青光眼
本研究中合并開角型青光眼發生率為9%，12例（15只患眼）ATTRv合并青光眼的患者平均病程為（7.56±3.17）年，與國外研究[43]結果的（7.01±3.25）年平均病程基本一致。青光眼發生率隨病程的延長而增多，因此，對攜帶TTR基因突變且病程在4年以上的患者需密切隨訪眼壓和眼底變化。淀粉樣變性繼發的開角型青光眼，藥物控制眼壓效果不佳，最好的治療方法是濾過性手術[24, 43]。本研究中15只ATTRv患者中有7只患眼需行睫狀體光凝手術或小梁切除手術等，才能有效地控制眼壓。
2.3 視網膜病變
與全身血管系統一樣，視網膜與脈絡膜血管也存在淀粉樣蛋白的沉積，直接損傷內皮細胞，組織病理學檢查可以觀察到毛細血管閉塞和內皮屏障完整性的破壞[44-45]。脈絡膜視網膜血管變化包括視網膜淀粉樣血管病（RAA）和脈絡膜淀粉樣血管病（CAA），主要通過熒光素眼底血管造影（FFA）和吲哚菁綠血管造影（ICGA）檢查分別觀察視網膜和脈絡膜血管受累情況[46]。本研究發現，我國患者眼科就診時玻璃體混濁程度重，大多無法窺清眼底，少數眼底可見白色片狀、羽毛狀混濁與視網膜血管相連；PPV可觀察到視網膜血管（尤其是動脈）陡直變細、周圍血管白色物沉積，視網膜點、片狀出血或變性灶，可合并視網膜靜脈阻塞或視網膜新生血管。部分患者玻璃體和血清中血管內皮生長因子（VEGF）水平升高[36]。手術后光相干斷層掃描檢查中可見RPE層內不規則隆起，或RPE與神經上皮層間積液，FFA檢查常見的特征是眼底周邊視網膜毛細血管擴張、通透性增加及不同程度的熒光素滲漏，點狀高熒光或小片熒光遮擋，或存在無灌注區與視網膜新生血管。我國文獻報道中大部分為FFA檢查，極少做ICGA檢查，也提示我們在今后的臨床診治中可行FFA和ICGA聯合檢查，觀察患者有無RAA與CAA病變及病變的程度。
2.4 其他眼部表現
不同于其他地區眼部受累表現，中國患者眼前段如虹膜淀粉樣蛋白沉積[47]、瞳孔異常[47]、結膜淋巴管擴張[48]等表現少見。本研究發現，角膜感覺異常（1只患眼），結膜干燥（25只患眼）、角膜潰瘍（1只患眼），可能是由于眼部自主神經病變及淀粉樣蛋白在淚腺、角膜中沉積，可通過淚液分泌或角膜共聚焦顯微鏡等手段發現癥狀前期改變[8, 49]。瞳孔大小不等（2只患眼），瞳孔邊緣淀粉樣蛋白沉積（1只患眼），這類表現在國外更為多見，尤其特殊的瞳孔壓痕被國外認為是眼部淀粉樣變性的特征性體征[50]。這提示在診治ATTR眼部受累患者時，需仔細觀察瞳孔是否有異常改變，尤其是眼部尚未受累或處于眼病亞臨床狀態的ATTR患者，以提高早期診斷率。本文發現1例ATTRv患者眼眶CT檢查顯示雙眼眼外肌肥厚增粗，未行病理檢查[13]，研究發現淀粉樣物質可在眼瞼、眼外肌等眼附屬器中沉積造成上瞼下垂等臨床表現[51]。同時發現1例ATTRv患者結膜筋膜組織剛果紅染色陽性，但未見結膜異常改變[14]，國外文獻報道，隨著ATTRv病情進展，患者可出現結膜血管異常，且與玻璃體混濁相反，結膜血管異常不是由眼內TTR導致，而是源于血液循環中突變的TTR[52]。
3 治療方式及術后并發癥
目前對系統性ATTRv淀粉樣變性的治療，主要包括肝移植和TTR穩定劑、基因沉默的藥物治療。肝移植旨在用野生型蛋白替代突變蛋白，以減少變異型TTR的合成，延長患者生存期，但對非第30位纈氨酸變為甲硫氨酸的基因突變（Val30Met）和遲發型（＞50歲）患者效果不佳[53]。TTR穩定劑包括氯苯唑酸和二氟尼柳，基因沉默藥物包括帕替司蘭和Inotersen，能夠穩定或抑制肝臟TTR的產生，減緩神經病變的進展，甚至延長預期壽命，改善生活質量[7]。口服氯苯唑酸藥物患者的玻璃體中檢測到活性成份氯苯唑酸，表明括氯苯唑酸可以穿透血眼屏障[54]；1名6年病程的眼部尚未受累的ATTRv第30位纈氨酸變為甲硫氨酸的基因突變患者進行括氯苯唑酸、Inotersen先后聯合口服治療后出現進行性加重的高眼壓、玻璃體混濁[55]，這說明治療藥物難以穿透血眼屏障，或穿透的少量藥物無法達到阻止REP合成TTR的濃度。
由于沒有能夠阻止眼內TTR產生的藥物，目前針對ATTRv眼部受累者的治療主要是對癥治療，如玻璃體混濁患者行PPV治療等。PPV是治療此類玻璃體混濁的安全有效手段，可迅速改善患者視力，但淀粉樣變性的玻璃體與周邊視網膜、網膜大血管粘連緊密，不易完全形成后脫離，且晶狀體后囊下方區域以及玻璃體基底部同樣有淀粉樣物質不斷沉積。因此，PPV治療中可能發生醫源性裂孔，術后出現玻璃體混濁復發、繼發性青光眼、視網膜血管病變等并發癥。盡管如此，目前大部分學者認為ATTRv患者應早期、完整的進行PPV治療，有助于提高視力、降低復發率及減少并發癥[56-57]。
本研究中205只患眼接受PPV治療，手術后視力顯著提高，手術后出現各種并發癥，如視網膜裂孔、醫源性視網膜裂孔、視網膜脫離，繼發白內障、繼發青光眼、玻璃體淀粉樣變性復發、繼發玻璃體積血、繼發視網膜脫離、繼發新生血管[11-42]。
3.1 玻璃體混濁復發
研究表明血漿TTR無法穿透血視網膜屏障，眼部受累表現主要由眼內局部合成TTR導致，尤其是RPE，因此可以觀察到肝移植術后眼部受累進展或PPV術后出現玻璃體混濁的復發[56-58]。目前對于玻璃體混濁復發尚無統一的定義。李紅等[30]將B型超聲檢查玻璃體混濁或間接檢眼鏡檢查發現玻璃體腔灰白色絮狀物質再次沉積增多定義為復發。Beir?o等[57]將由于玻璃體再混濁導致視力受損定義為復發月。結合我們的臨床經驗及文獻學習[19, 32]，發現大部分ATTRv患者經PPV治療后周邊視網膜血管旁可見多發混濁，但后極部視網膜未累及，最佳矯正視力未受影響，因此我們更傾向于將后者對玻璃體混濁復發的定義。本研究總結發現手術后玻璃體淀粉樣變性復發的平均復發時間為（39.3±29.9）個月，復發率為20%，與國外研究報道（20.6±11.3）個月的平均復發時間，22.0%復發率相似。本研究復發患眼均行二次手術治療（PPV或抗青光眼治療），大部分患者最終視力預后差。分析復發原因可能是部分患者PPV后殘留玻璃體尤其在血管周圍有灰白色沉積物，晶狀體后囊下方區域以及基底部玻璃體無法徹底清除，加之眼內RPE不斷合成TTR，為新的淀粉樣物質的持續沉積起到支架作用，最終導致玻璃體混濁復發。首次PPV治療時，徹底、完整的切除玻璃體；或剝除內界膜（ILM）、清除沉積于ILM的淀粉樣物質；或術中聯合視網膜激光光凝手術，通過破壞RPE抑制ATTR產生，或首次治療時，聯合白內障手術，以徹底切除基底部、晶體后囊下方區域，從而降低將玻璃體混濁的復發率，避免二次手術影響視力預后[32, 56-57, 59]。
3.2 術后繼發性白內障
ATTR可在晶狀體前囊膜中不斷沉積，使晶狀體逐漸失去彈性和自主神經發生病變，導致早期白內障或白內障進展[60]。中國患者發病年齡早，大部分患眼晶狀體尚透明或輕度混濁，因此本文中僅9患眼在首次PPV時聯合白內障手術。經歷PPV治療后，患眼白內障進展不可避免加快，但導致此類患者PPV后白內障發生影響視力的最主要因素是晶狀體后囊下方與基底部區域淀粉樣物質的不斷積累，形成膜樣物，類似于“后囊下白內障”，影響視軸導致視力下降，而非晶狀體本身混濁明顯加重。因此，對于此類PPV治療后繼發白內障患眼，需行白內障聯合前段玻璃體切割術，清除附著于后囊下方區域再次形成的混濁玻璃體，才能顯著提高患眼術后視力。同時我們再次強調首次PPV治療中聯合白內障手術的必要性。
3.3 術后繼發性青光眼
術后繼發性青光眼是ATTR眼部受累患眼術后視力喪失的重要原因之一。目前認為導致繼發性青光眼可能原因有：（1）術中切除了玻璃體前界膜，破壞其屏障作用，淀粉樣物質沉積于房角小梁網和施累姆氏管，導致機械阻塞，或促進了小梁網的氧化應激，增加青光眼發生風險，；（2）鞏膜外組織血管周圍淀粉樣蛋白沉積，導致鞏膜外靜脈壓力升高；（3）合并患有自主神經系統功能障礙患者，視神經乳頭循環的自我調節較差，導致手術后繼發青光眼；（4）血液轉運到RPE細胞維生素A數量減少，負反饋調節使RPE細胞分泌TTR蛋白量增加有關[8, 30, 55]。本研究總結發現手術后繼發青光眼，去除眼內填充全氟化碳填充氣體導致4只患眼眼壓升高，發生率為20%，平均發生時間為26月，42只患眼房角皆開放，除15只患眼最終行抗青光眼手術外，其余患眼皆通過降眼壓藥物控制眼壓。目前對于首次PPV中完全與不完全切除玻璃體切仍然存在爭議。研究發現ATTRv眼光眼部受累患眼經PPV后可增加青光眼的發生率，ATTRv Val30Met基因突變患者經PPV治療后繼發青發生率高達58.5%，且完全、徹底的PPV者繼發青光眼的時間較不完全切除者明顯提前[61]。但筆者認為首次PPV術中仍需完全、徹底切除玻璃體，因通過密切隨訪及早期積極治療，大部分患眼眼壓多可得到控制，小部分可能因就診不及時導致視野、視神經已不可逆損傷，最終需聯合抗青光眼手術。若玻璃體切除不完全，反而會加速繼發性青光眼發生、甚至繼發視網膜脫離、新生血管等嚴重危害視力的并發癥。
3.4 術后視網膜血管病變
PPV和視網膜血管病之間也存在關聯性。本文發現4只患眼行PPV后1年視網膜出現新的病灶，即使PPV聯合視網膜激光光凝手術后周邊視網膜仍會出現新的病灶[15]。國外研究也報道ATTRv患者手術后視網膜血管病變快速進展[1]。者可能與周圍視網膜血管末端的淀粉樣蛋白從玻璃體浸潤入血管腔，導致血管壁進行性損傷有關，其病理生理學改變類似于腦淀粉樣血管病，其在肝移植治療后也繼續進展，兩者似乎都依賴于玻璃體和腦脊液突變的TTR而不是血液循環中突變的TTR[1]。同時發現3只患眼同時繼發玻璃體積血及新生血管性青光眼，這是RAA相關的最嚴重的眼部并發癥，與國外研究[1]稍有出入，我國患眼通常首先發生在眼后節，很少首發于眼前節。因此對PPV術后病程較長的患者，應定期復查FFA與ICGA以監測周邊視網膜，以便及時發現缺血區域并給予及時治療如視網膜激光光凝手術、抗VEGF藥物治療，保護患者手術后視力。
3.5 繼發性視網膜脫離
本研究分析發現共有6只患眼于行PPV后繼發視網膜脫離，除1只患眼于手術后10 d繼發網膜脫離外，其余5只患眼平均發生時間為（4.16±3.29）年，其中2只患眼手術后視力預后差。目前其發病機制尚不明確。可能是由于淀粉樣物質持續沉積、視網膜病變或變性，視網膜薄；變性的玻璃體僵硬機化牽拉。手術中視網膜局部撕裂或形成微小醫源性裂孔，未給予及時處理，病情發展形成繼發性視網膜脫離[32]。早期國外文獻對此有所報道[62]。因此，首次PPV術中要盡量切凈混濁玻璃體，減少復發機率，且手術中要仔細檢查有無視網膜局部損傷、裂孔并作相應的處理。
4 基因突變與眼部表現
不同氨基酸替代的ATTRv患者眼部受累時可以表現不同的臨床特征。我國Gly103Arg（Gly83Arg）突變患者玻璃體混濁程度更嚴重，可患有雙側開角型青光眼、結膜干澀、瞳孔反應異常、視網膜裂孔及脫離，絕大多數患者接受PPV治療，術后玻璃體混濁易復發，同時可繼發白內障、視網膜脫離、玻璃體積血、視網膜新生血管及新生血管性青光眼。Leu55Arg突變患者發病年齡早，平均發病年齡（28.8±2.3）歲，常合并系統性病變；Tyr114Cys（3/107）、Lys35Thr、Ala36Pro、Ile107Met基因突變患者常合并系統性病變；Lys35Thr基因突變患者常見瞳孔淀粉樣蛋白沉積及角膜感覺異常；Ala36Pro基因突變患者常合并開角型青光眼；Arg54Gly基因突變患者PPV后常繼發開角型青光眼；Ile107Met基因突變患者PPV后玻璃體混濁易復發。
5 小結與展望
中國ATTRv眼部受累患者熱點突變為Gly103Arg（Gly83Arg），絕大多數ATTRv患者因玻璃體混濁導致的視力下降首診于眼科，也可合并開角型青光眼、視網膜血管病變等眼部表現，對于這類患者均應進行更全面徹底的系統評估以排除相關的亞臨床累及全身其他系統的淀粉樣變。PPV是治療此類玻璃體混濁的安全有效手段，可有效提高患眼視力，手術后可發生玻璃體淀粉樣變性復發、繼發白內障、繼發青光眼、繼發新生血管等并發癥。
本文存在一些局限性。只有視力受損的ATTRv患者接受了眼科治療；部分患者的臨床特征以及對治療反應的數據不可檢索；部分患者后期失訪，隨訪時間短，未見視神經病變等臨床表現。此外，由于我國為ATTRv的非流行國家，許多患者缺乏重要的家族史。ATTRv病情進展緩慢，但病變危害度大，從出現臨床癥狀開始，患者平均生存時間僅為6～12年，目前我國部分眼科醫師仍缺乏此病的基本知識，ATTRv患者病理學檢查、基因檢測診斷率低，全身系統性淀粉樣病變臨床表現發現率低。我們需提高對該病的重視度，更為深入的了解此病的全身表現及相應檢查手段；對先證者家系進行基因檢測，研究不同基因突變與眼部表現的關系，同時堅持系列追蹤，早發現，早預防，進一步分析基因突變發生時間點及突變的可能原因，如與地理環境或工作生活習性是否有關聯；手術后密切隨訪，及時發現并發癥，對癥治療。此外，我國缺少對ATTRv患者早期眼部改變的研究，如在患者未發生視網膜血管病變和（或）玻璃體淀粉樣變性混濁時的亞臨床狀態下，觀察患者眼前段、視網膜血管變化等研究，可能與患者家庭經濟水平不佳、地區醫療水平差異大、ATTRv早期就診于神經內科等有關。為此，希冀今后能展開多學科會診共同診治，對ATTRv眼部受累患者的早期臨床特征、治療方案、療效、可能出現的并發癥及早期預防進行大樣本量和長期隨訪研究，以提高臨床診斷率、減少誤診率，改善患者預后。
淀粉樣變性是一組由蛋白質構象異常導致細胞外沉積和不溶性纖維狀聚集體積累而引起的罕見疾病，為獲得性或遺傳性疾病[1]。目前已鑒定出36種淀粉樣前體蛋白，如轉甲狀腺素蛋白（TTR）、凝溶膠蛋白、角質上皮素和乳鐵蛋白，每一種都導致特定的疾病，形成涉及眼睛的淀粉樣沉積物，眼部受累可能病變僅存在于眼部或全身性疾病的眼部表現[1-2]。遺傳性TTR（ATTR）淀粉樣變性（ATTRv）是系統性和眼部淀粉樣變性最常見的形式之一，由編碼TTR的TTR基因變異導致ATTR的細胞外沉積，具有常染色體顯性遺傳、不完全外顯率和臨床表現多樣的特點[3]。眼睛尤其是玻璃體ATTR沉積導致視力損害，甚至不可逆轉的視力喪失，對患者的生活質量產生負面影響，但其臨床表現、嚴重程度和預后可能因TTR基因變異和地理區域而出現顯著差異[4]。現就中國ATTRv患者眼部受累特征研究與進展作一綜述，以期減少臨床對此病的誤診，為中國患者的治療和管理提供參考。
1 ATTRv眼部受累特征與中國患者特點
ATTRv的臨床特征包括外周感覺運動神經病變和自主神經病變，以及非神經病變損害，包括心肌病、腎病、玻璃體混濁和中樞神經系統淀粉樣變性，病情進展緩慢，從出現癥狀開始，患者平均生存時間為6～12年[5]。全世界的患病人數為5 000～10 000人，不同國家差異巨大，葡萄牙、巴西、瑞典、日本為ATTRv的高發國家[6]；近年來，我國對該病也有較多報道[7]。據估計，我國約10%～35%的ATTRv患者出現眼部損害，結膜、角膜、虹膜、前房、視網膜和玻璃體皆可能受到影響[8-9]。TTR約90%在肝臟中產生，其為甲狀腺素激素和維生素A的轉運體[10]。與內臟ATTR沉積不同，眼內的ATTR來源于視網膜色素上皮（RPE）細胞局部合成的TTR。研究證實，攜帶相同突變的患者之間的ATTR蛋白結構及原纖維形態可能會有所不同，這意味著ATTR相關眼病的表現可以多種多樣[10]。在國內外已發表的研究中，ATTR眼部受累表現及出現概率存在顯著差異，這與TTR基因變異、地理區域不同相關[4, 8-9]。
目前中國尚無ATTR眼部受累的大規模流行病學調查數據，患病率不詳。通過檢索Pubmed數據庫（關鍵詞為“transthyretin”、“amyloidosis”、“Chinese”和“vitreous amyloidosis”）和萬方數據庫（“淀粉樣變性”、“家族性”和“玻璃體”）。本文研究1998年至今報道的45篇文獻，排除同一家系的多次報道，總結了35篇文獻，共137例患者（219只患眼），其中31個中國ATTR相關眼病確認家系，32例為散發病例。男性76例（124只患眼），女性61例（95只患眼）；平均發病年齡（43.2±6.4）歲。該疾病發病地域分布不規律，文獻報道了我國東北地區、西南地區、中部地區的家系或病例，其中漢族及水族、黎族等少數民族人群皆有受累。絕大多數患者因玻璃體混濁導致的視力下降首診于眼科，患者皆有不同程度玻璃體混濁表現，共205患眼行玻璃體切割手術（PPV）治療，手術前診斷多為陳舊性玻璃體混濁或積血，我國眼科教科書中未對此病引發的玻璃體混濁作鑒別診斷，部分醫師缺乏此病的基本知識，故存在術前誤診現象。基因檢測診斷率不高，本研究中明確TTR基因突變患者共107例，發現16種TTR基因突變：Gly103Arg（Gly83Arg）（74/107）、Ala36Pro（5/107）、Arg54Gly（4/107）、Lys35Thr（4/107）、Tyr114Cys（3/107）、Ile107Met（3/107）、Leu55Arg（4/107）、Val30Ala（2/107）、Lys55Asn（1/107）、Lys35Asn（1/107）、Ser72Pro（1/107）、Tyr134Cys（1/107）、Tyr69His（1/107）、Tyr89His（1/107）、Phe33Val（1/107）、Val30Met（1/107）。中國ATTRv眼部受累患者熱點突變為Gly103Arg（Gly83Arg）。全身其他系統淀粉樣變表現發病率低，部分患者發現合并不同程度周圍神經或心臟病變，僅12%ATTR Gly103Arg（Gly83Arg）患者出現其他系統性淀粉樣變性，這提示眼部受累發生較早，可能是該病的首發征兆，或因其他系統淀粉樣變的評估不全面、不徹底。因此，對于這類患者均應進行更全面徹底的系統評估以排除相關的亞臨床累及全身其他系統的淀粉樣變[11-42]。
2 中國ATTR眼部受累表現
2.1 玻璃體混濁
中國患者眼部受累表現以玻璃體混濁最為常見。玻璃體混濁是眼部受累的主要表現之一，對視力造成漸進性損害，發生率從5.4%～35%，且隨著病程延長而增多，單眼或雙眼發病。臨床中應與星狀玻璃體變性、陳舊性玻璃體混濁、陳舊性葡萄膜炎、陳舊性玻璃體積血、玻璃體炎和眼內淋巴瘤等疾病相鑒別。ATTRv患者具有家族史，部分患者合并其他系統的淀粉樣病變。玻璃體呈現棉絮狀、“蜘蛛網”樣或“薄膜”樣等灰白色致密、濃稠的混濁改變，附著于晶狀體后囊表現為“足盤”樣混濁是此病特征性改變。部分視網膜血管周圍可見白色片狀、羽毛狀混濁。B型超聲檢查可見明顯團塊狀回聲，其間可夾雜無回聲腔隙[32]。剛果紅染色陽性、偏振光下蘋果綠雙折光等病理學檢測有助于明確診斷，基因檢測是診斷ATTRv眼部受累的金標準。
2.2 開角型青光眼
本研究中合并開角型青光眼發生率為9%，12例（15只患眼）ATTRv合并青光眼的患者平均病程為（7.56±3.17）年，與國外研究[43]結果的（7.01±3.25）年平均病程基本一致。青光眼發生率隨病程的延長而增多，因此，對攜帶TTR基因突變且病程在4年以上的患者需密切隨訪眼壓和眼底變化。淀粉樣變性繼發的開角型青光眼，藥物控制眼壓效果不佳，最好的治療方法是濾過性手術[24, 43]。本研究中15只ATTRv患者中有7只患眼需行睫狀體光凝手術或小梁切除手術等，才能有效地控制眼壓。
2.3 視網膜病變
與全身血管系統一樣，視網膜與脈絡膜血管也存在淀粉樣蛋白的沉積，直接損傷內皮細胞，組織病理學檢查可以觀察到毛細血管閉塞和內皮屏障完整性的破壞[44-45]。脈絡膜視網膜血管變化包括視網膜淀粉樣血管病（RAA）和脈絡膜淀粉樣血管病（CAA），主要通過熒光素眼底血管造影（FFA）和吲哚菁綠血管造影（ICGA）檢查分別觀察視網膜和脈絡膜血管受累情況[46]。本研究發現，我國患者眼科就診時玻璃體混濁程度重，大多無法窺清眼底，少數眼底可見白色片狀、羽毛狀混濁與視網膜血管相連；PPV可觀察到視網膜血管（尤其是動脈）陡直變細、周圍血管白色物沉積，視網膜點、片狀出血或變性灶，可合并視網膜靜脈阻塞或視網膜新生血管。部分患者玻璃體和血清中血管內皮生長因子（VEGF）水平升高[36]。手術后光相干斷層掃描檢查中可見RPE層內不規則隆起，或RPE與神經上皮層間積液，FFA檢查常見的特征是眼底周邊視網膜毛細血管擴張、通透性增加及不同程度的熒光素滲漏，點狀高熒光或小片熒光遮擋，或存在無灌注區與視網膜新生血管。我國文獻報道中大部分為FFA檢查，極少做ICGA檢查，也提示我們在今后的臨床診治中可行FFA和ICGA聯合檢查，觀察患者有無RAA與CAA病變及病變的程度。
2.4 其他眼部表現
不同于其他地區眼部受累表現，中國患者眼前段如虹膜淀粉樣蛋白沉積[47]、瞳孔異常[47]、結膜淋巴管擴張[48]等表現少見。本研究發現，角膜感覺異常（1只患眼），結膜干燥（25只患眼）、角膜潰瘍（1只患眼），可能是由于眼部自主神經病變及淀粉樣蛋白在淚腺、角膜中沉積，可通過淚液分泌或角膜共聚焦顯微鏡等手段發現癥狀前期改變[8, 49]。瞳孔大小不等（2只患眼），瞳孔邊緣淀粉樣蛋白沉積（1只患眼），這類表現在國外更為多見，尤其特殊的瞳孔壓痕被國外認為是眼部淀粉樣變性的特征性體征[50]。這提示在診治ATTR眼部受累患者時，需仔細觀察瞳孔是否有異常改變，尤其是眼部尚未受累或處于眼病亞臨床狀態的ATTR患者，以提高早期診斷率。本文發現1例ATTRv患者眼眶CT檢查顯示雙眼眼外肌肥厚增粗，未行病理檢查[13]，研究發現淀粉樣物質可在眼瞼、眼外肌等眼附屬器中沉積造成上瞼下垂等臨床表現[51]。同時發現1例ATTRv患者結膜筋膜組織剛果紅染色陽性，但未見結膜異常改變[14]，國外文獻報道，隨著ATTRv病情進展，患者可出現結膜血管異常，且與玻璃體混濁相反，結膜血管異常不是由眼內TTR導致，而是源于血液循環中突變的TTR[52]。
3 治療方式及術后并發癥
目前對系統性ATTRv淀粉樣變性的治療，主要包括肝移植和TTR穩定劑、基因沉默的藥物治療。肝移植旨在用野生型蛋白替代突變蛋白，以減少變異型TTR的合成，延長患者生存期，但對非第30位纈氨酸變為甲硫氨酸的基因突變（Val30Met）和遲發型（＞50歲）患者效果不佳[53]。TTR穩定劑包括氯苯唑酸和二氟尼柳，基因沉默藥物包括帕替司蘭和Inotersen，能夠穩定或抑制肝臟TTR的產生，減緩神經病變的進展，甚至延長預期壽命，改善生活質量[7]。口服氯苯唑酸藥物患者的玻璃體中檢測到活性成份氯苯唑酸，表明括氯苯唑酸可以穿透血眼屏障[54]；1名6年病程的眼部尚未受累的ATTRv第30位纈氨酸變為甲硫氨酸的基因突變患者進行括氯苯唑酸、Inotersen先后聯合口服治療后出現進行性加重的高眼壓、玻璃體混濁[55]，這說明治療藥物難以穿透血眼屏障，或穿透的少量藥物無法達到阻止REP合成TTR的濃度。
由于沒有能夠阻止眼內TTR產生的藥物，目前針對ATTRv眼部受累者的治療主要是對癥治療，如玻璃體混濁患者行PPV治療等。PPV是治療此類玻璃體混濁的安全有效手段，可迅速改善患者視力，但淀粉樣變性的玻璃體與周邊視網膜、網膜大血管粘連緊密，不易完全形成后脫離，且晶狀體后囊下方區域以及玻璃體基底部同樣有淀粉樣物質不斷沉積。因此，PPV治療中可能發生醫源性裂孔，術后出現玻璃體混濁復發、繼發性青光眼、視網膜血管病變等并發癥。盡管如此，目前大部分學者認為ATTRv患者應早期、完整的進行PPV治療，有助于提高視力、降低復發率及減少并發癥[56-57]。
本研究中205只患眼接受PPV治療，手術后視力顯著提高，手術后出現各種并發癥，如視網膜裂孔、醫源性視網膜裂孔、視網膜脫離，繼發白內障、繼發青光眼、玻璃體淀粉樣變性復發、繼發玻璃體積血、繼發視網膜脫離、繼發新生血管[11-42]。
3.1 玻璃體混濁復發
研究表明血漿TTR無法穿透血視網膜屏障，眼部受累表現主要由眼內局部合成TTR導致，尤其是RPE，因此可以觀察到肝移植術后眼部受累進展或PPV術后出現玻璃體混濁的復發[56-58]。目前對于玻璃體混濁復發尚無統一的定義。李紅等[30]將B型超聲檢查玻璃體混濁或間接檢眼鏡檢查發現玻璃體腔灰白色絮狀物質再次沉積增多定義為復發。Beir?o等[57]將由于玻璃體再混濁導致視力受損定義為復發月。結合我們的臨床經驗及文獻學習[19, 32]，發現大部分ATTRv患者經PPV治療后周邊視網膜血管旁可見多發混濁，但后極部視網膜未累及，最佳矯正視力未受影響，因此我們更傾向于將后者對玻璃體混濁復發的定義。本研究總結發現手術后玻璃體淀粉樣變性復發的平均復發時間為（39.3±29.9）個月，復發率為20%，與國外研究報道（20.6±11.3）個月的平均復發時間，22.0%復發率相似。本研究復發患眼均行二次手術治療（PPV或抗青光眼治療），大部分患者最終視力預后差。分析復發原因可能是部分患者PPV后殘留玻璃體尤其在血管周圍有灰白色沉積物，晶狀體后囊下方區域以及基底部玻璃體無法徹底清除，加之眼內RPE不斷合成TTR，為新的淀粉樣物質的持續沉積起到支架作用，最終導致玻璃體混濁復發。首次PPV治療時，徹底、完整的切除玻璃體；或剝除內界膜（ILM）、清除沉積于ILM的淀粉樣物質；或術中聯合視網膜激光光凝手術，通過破壞RPE抑制ATTR產生，或首次治療時，聯合白內障手術，以徹底切除基底部、晶體后囊下方區域，從而降低將玻璃體混濁的復發率，避免二次手術影響視力預后[32, 56-57, 59]。
3.2 術后繼發性白內障
ATTR可在晶狀體前囊膜中不斷沉積，使晶狀體逐漸失去彈性和自主神經發生病變，導致早期白內障或白內障進展[60]。中國患者發病年齡早，大部分患眼晶狀體尚透明或輕度混濁，因此本文中僅9患眼在首次PPV時聯合白內障手術。經歷PPV治療后，患眼白內障進展不可避免加快，但導致此類患者PPV后白內障發生影響視力的最主要因素是晶狀體后囊下方與基底部區域淀粉樣物質的不斷積累，形成膜樣物，類似于“后囊下白內障”，影響視軸導致視力下降，而非晶狀體本身混濁明顯加重。因此，對于此類PPV治療后繼發白內障患眼，需行白內障聯合前段玻璃體切割術，清除附著于后囊下方區域再次形成的混濁玻璃體，才能顯著提高患眼術后視力。同時我們再次強調首次PPV治療中聯合白內障手術的必要性。
3.3 術后繼發性青光眼
術后繼發性青光眼是ATTR眼部受累患眼術后視力喪失的重要原因之一。目前認為導致繼發性青光眼可能原因有：（1）術中切除了玻璃體前界膜，破壞其屏障作用，淀粉樣物質沉積于房角小梁網和施累姆氏管，導致機械阻塞，或促進了小梁網的氧化應激，增加青光眼發生風險，；（2）鞏膜外組織血管周圍淀粉樣蛋白沉積，導致鞏膜外靜脈壓力升高；（3）合并患有自主神經系統功能障礙患者，視神經乳頭循環的自我調節較差，導致手術后繼發青光眼；（4）血液轉運到RPE細胞維生素A數量減少，負反饋調節使RPE細胞分泌TTR蛋白量增加有關[8, 30, 55]。本研究總結發現手術后繼發青光眼，去除眼內填充全氟化碳填充氣體導致4只患眼眼壓升高，發生率為20%，平均發生時間為26月，42只患眼房角皆開放，除15只患眼最終行抗青光眼手術外，其余患眼皆通過降眼壓藥物控制眼壓。目前對于首次PPV中完全與不完全切除玻璃體切仍然存在爭議。研究發現ATTRv眼光眼部受累患眼經PPV后可增加青光眼的發生率，ATTRv Val30Met基因突變患者經PPV治療后繼發青發生率高達58.5%，且完全、徹底的PPV者繼發青光眼的時間較不完全切除者明顯提前[61]。但筆者認為首次PPV術中仍需完全、徹底切除玻璃體，因通過密切隨訪及早期積極治療，大部分患眼眼壓多可得到控制，小部分可能因就診不及時導致視野、視神經已不可逆損傷，最終需聯合抗青光眼手術。若玻璃體切除不完全，反而會加速繼發性青光眼發生、甚至繼發視網膜脫離、新生血管等嚴重危害視力的并發癥。
3.4 術后視網膜血管病變
PPV和視網膜血管病之間也存在關聯性。本文發現4只患眼行PPV后1年視網膜出現新的病灶，即使PPV聯合視網膜激光光凝手術后周邊視網膜仍會出現新的病灶[15]。國外研究也報道ATTRv患者手術后視網膜血管病變快速進展[1]。者可能與周圍視網膜血管末端的淀粉樣蛋白從玻璃體浸潤入血管腔，導致血管壁進行性損傷有關，其病理生理學改變類似于腦淀粉樣血管病，其在肝移植治療后也繼續進展，兩者似乎都依賴于玻璃體和腦脊液突變的TTR而不是血液循環中突變的TTR[1]。同時發現3只患眼同時繼發玻璃體積血及新生血管性青光眼，這是RAA相關的最嚴重的眼部并發癥，與國外研究[1]稍有出入，我國患眼通常首先發生在眼后節，很少首發于眼前節。因此對PPV術后病程較長的患者，應定期復查FFA與ICGA以監測周邊視網膜，以便及時發現缺血區域并給予及時治療如視網膜激光光凝手術、抗VEGF藥物治療，保護患者手術后視力。
3.5 繼發性視網膜脫離
本研究分析發現共有6只患眼于行PPV后繼發視網膜脫離，除1只患眼于手術后10 d繼發網膜脫離外，其余5只患眼平均發生時間為（4.16±3.29）年，其中2只患眼手術后視力預后差。目前其發病機制尚不明確。可能是由于淀粉樣物質持續沉積、視網膜病變或變性，視網膜薄；變性的玻璃體僵硬機化牽拉。手術中視網膜局部撕裂或形成微小醫源性裂孔，未給予及時處理，病情發展形成繼發性視網膜脫離[32]。早期國外文獻對此有所報道[62]。因此，首次PPV術中要盡量切凈混濁玻璃體，減少復發機率，且手術中要仔細檢查有無視網膜局部損傷、裂孔并作相應的處理。
4 基因突變與眼部表現
不同氨基酸替代的ATTRv患者眼部受累時可以表現不同的臨床特征。我國Gly103Arg（Gly83Arg）突變患者玻璃體混濁程度更嚴重，可患有雙側開角型青光眼、結膜干澀、瞳孔反應異常、視網膜裂孔及脫離，絕大多數患者接受PPV治療，術后玻璃體混濁易復發，同時可繼發白內障、視網膜脫離、玻璃體積血、視網膜新生血管及新生血管性青光眼。Leu55Arg突變患者發病年齡早，平均發病年齡（28.8±2.3）歲，常合并系統性病變；Tyr114Cys（3/107）、Lys35Thr、Ala36Pro、Ile107Met基因突變患者常合并系統性病變；Lys35Thr基因突變患者常見瞳孔淀粉樣蛋白沉積及角膜感覺異常；Ala36Pro基因突變患者常合并開角型青光眼；Arg54Gly基因突變患者PPV后常繼發開角型青光眼；Ile107Met基因突變患者PPV后玻璃體混濁易復發。
5 小結與展望
中國ATTRv眼部受累患者熱點突變為Gly103Arg（Gly83Arg），絕大多數ATTRv患者因玻璃體混濁導致的視力下降首診于眼科，也可合并開角型青光眼、視網膜血管病變等眼部表現，對于這類患者均應進行更全面徹底的系統評估以排除相關的亞臨床累及全身其他系統的淀粉樣變。PPV是治療此類玻璃體混濁的安全有效手段，可有效提高患眼視力，手術后可發生玻璃體淀粉樣變性復發、繼發白內障、繼發青光眼、繼發新生血管等并發癥。
本文存在一些局限性。只有視力受損的ATTRv患者接受了眼科治療；部分患者的臨床特征以及對治療反應的數據不可檢索；部分患者后期失訪，隨訪時間短，未見視神經病變等臨床表現。此外，由于我國為ATTRv的非流行國家，許多患者缺乏重要的家族史。ATTRv病情進展緩慢，但病變危害度大，從出現臨床癥狀開始，患者平均生存時間僅為6～12年，目前我國部分眼科醫師仍缺乏此病的基本知識，ATTRv患者病理學檢查、基因檢測診斷率低，全身系統性淀粉樣病變臨床表現發現率低。我們需提高對該病的重視度，更為深入的了解此病的全身表現及相應檢查手段；對先證者家系進行基因檢測，研究不同基因突變與眼部表現的關系，同時堅持系列追蹤，早發現，早預防，進一步分析基因突變發生時間點及突變的可能原因，如與地理環境或工作生活習性是否有關聯；手術后密切隨訪，及時發現并發癥，對癥治療。此外，我國缺少對ATTRv患者早期眼部改變的研究，如在患者未發生視網膜血管病變和（或）玻璃體淀粉樣變性混濁時的亞臨床狀態下，觀察患者眼前段、視網膜血管變化等研究，可能與患者家庭經濟水平不佳、地區醫療水平差異大、ATTRv早期就診于神經內科等有關。為此，希冀今后能展開多學科會診共同診治，對ATTRv眼部受累患者的早期臨床特征、治療方案、療效、可能出現的并發癥及早期預防進行大樣本量和長期隨訪研究，以提高臨床診斷率、減少誤診率，改善患者預后。